DE68904491T2 - Verwendung von adenosinderivaten zur herstellung von arzneimitteln mit immunstimulierender wirkung. - Google Patents
Verwendung von adenosinderivaten zur herstellung von arzneimitteln mit immunstimulierender wirkung.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von Adenosinderivaten für die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen für die Immuntherapie von angeborener und erworbener Immundefizienz und von Tumoren.
- Die therapeutischen Anwendungen der die Produkte nach der vorliegenden Erfindung enthaltenden Produktklasse als Antivirusmittel, zytostatische Mittel und Inhibitoren der onkogenen Gewebeumwandlung sind bereits bekannt und in der Literatur umfangreich beschrieben, beispielsweise in dem GB-Patent 1 555 991, in dem die Antitumor-Wirksamkeit dieser Verbindung offenbart ist, aber es ist nur auf die Verhütung und Behandlung einer begrenzten Anzahl von Tumoren, d.h. von virusinduzierten Tumoren, gerichtet.
- Die therapeutischen Anwendungen dieser Produktklasse, die durch den vorliegenden Anmelder in den US-Patenten 4 454 122 und 4 373 097 beansprucht wird, als entzündungshemmende Mittel, fiebersenkende Mittel, Blutplättchen-Antiaggregationsmittel und Schlafmittel sind ebenfalls bekannt.
- J. Supramolecular Structure and cellular Biochemistry, Bd. 17, Seiten 11-17, 1981, offenbart eine generelle Untersuchung und Hypothese über die mögliche Rolle der Mittel, wie von Sulphydrilverbindungen, Disulfiden, Makrophagen und Methylthioadenosin, bei der Proliferation von sowohl normalen als auch malignen Zellen. Die Information über Methylthioadenosin, das die einzige in dieser Druckschrift benannte Verbindung ist und mit den Adenosinderivaten verwandt ist, ist nur eine generelle Information über seine hypothetische Rolle als Methylthiogruppen-Donor bei gewissen Zelltypen.
- In dieser Druckschrift findet sich auch kein Hinweis auf irgendeine therapeutische Anwendung.
- Für Einzelheiten der Herstellung des Produktes nach der vorliegenden Erfindung sollte auf die vorstehend genannten Patente Bezug genommen werden. Die Immunstimulantien bilden eine heterogene Kategorie von Medikamenten, die für die Potenzierung von unzureichenden oder verminderten Immunreaktionen verwendet werden.
- Obwohl sie unterschiedlicher Natur und Herkunft sind, besitzen sie sämtlich die Fähigkeit, sowohl spezifische wie auch natürliche Immun-Zellenfunktionen zu aktivieren, entweder direkt oder über die Aktivierung von endogenen Mediatoren. Bei der großen Mehrheit von Fällen erkennen sie mehr als einen Verbindungspunkt zu dem Immunsystem und sind deshalb in der Lage, verschiedene Funktionen zu stimulieren.
- Für viele von ihnen ist der tatsächliche Wirkungsmechanismus weitgehend unbekannt, und dies setzt eine Grenze für das bessere Verständnis ihres pharmakologischen Potentials und der Interpretation von häufigen Nebenwirkungen, die oftmals von erheblicher Bedeutung sind.
- Immunstimulantien werden entsprechend ihrer Herkunft klassifiziert, namentlich danach, ob sie endogene Stoffe, wie Thymushormone, Monokine, Lymphokine, Interferone, oder natürliche exogene Stoffe (die im allgemeinen aus Mikroorganismen erhalten werden), wie BCG, Corynebacterium Parvum, Muramyldipeptid, Bestatin und Lentinan, oder auch synthetische exogene Stoffe, wie Levamisol, Isoprenosin und Tuftsin, sind.
- Wie die stetig zunehmenden Verbrauchszahlen beweisen, ist das Interesse an diesen Medikamenten beträchtlich, aber bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt liegt es mehr auf einem hypothetischen Verwendungsniveau als auf einem Niveau von reproduzierbaren Ergebnissen und realer Anwendung.
- Die Hauptanwendungsgebiete von Immunstimulantien sind die Immuntherapie von angeborener und erworbener Immundefizienz und die Tumor-Immuntherapie.
- Auf dem Gebiet der Immundefizienz findet eine allgemein weitverbreitete Anwendung von Thymushormonen statt, die die normale Widerstandsfähigkeit gegenüber Infektionserregern wiederherstellen, aber erhebliche Probleme hinsichtlich der Selektivität, der biologischen Wirksamkeit und der toxischen Wirkungen zeitigen, die bis jetzt nicht überwunden werden konnten.
- Da die Immunisierung von gewissen Versuchstumoren und die Fähigkeit, ihre Remission durch Einwirken auf die Immunfunktionen des Wirts zu induzieren, vor mehreren Jahren demonstriert wurden, wurden hinsichtlich der Immuntherapie zahlreiche Untersuchungen auf die Etablierung einer Immuntherapie bei menschlichen Tumoren gerichtet. Diese Ergebnisse waren entmutigend, jedoch waren dies in Wirklichkeit Vorversuche, deren Versagen durch Empirismus, durch geringe Kenntnis der Tumorbiologie und der Wechselwirkungen zwischen Tumor und Wirt und durch die ungeordnete und ungenaue Anwendung der Immunstimulantien verursacht wurde.
- Die gegenwärtig betriebene sehr intensive Grundlagenforschung ist auf das Verständnis, wie Tumoren gebildet werden und sich entwickeln, auf den Mechanismus, durch welchen sie der Immunitätsüberwachung entgehen, auf die Gründe für ihre geringe Immunisierung und auf die Bedeutung der spezifischen und natürlichen Immunität für den Schutz gegen Tumore gerichtet.
- Dieser Gegenstand steckt voller Unbekannter, jedoch haben unzweifelhafte Erfolge, die bei einigen Patienten durch Immuntherapie-Formeln erhalten wurden, die die Verwendung von LAK (Lymphokin-aktivierte Killerzellen), Interleukin-2 und Interferon umfassen, gezeigt, daß die Immuntherapie wirksam sein kann (S.A. Rosemberg et al., A progress report on the treatment of 157 patients with advanced cancer using lymphokine-activated killer cells and interleukine-2 or high-dose interleukine-2 alone, N. Engl. J. Med. 316, 889, 1987; D. Goldstein, J. Laszlo, Interferon therapy in cancer: from imaginon zu interferon, Cancer Res. 46, 4315, 1986).
- Beim gegenwärtigen Stand der Dinge kann gesagt werden, daß Immuntherapie, wenn sie rationell angewendet und einer kritischen methodologischen Auswahl unterzogen wird, außerordentlich bedeutsame Perspektiven eröffnet, mit beträchtlicher Erwartung an die Einführung von Immunstimulantien mit bekannten Wirkungsmechanismen, getesteter Wirksamkeit und niedriger Toxizität.
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von Adenosinderivaten als Wirkstoff bei der Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, die eine Immunstimulans-Wirksamkeit besitzen, für die Immuntherapie von angeborener und erworbener Immundefizienz und von Tumoren, enthaltend einen pharmakologisch geeigneten Träger und eine wirksame Menge an mindestens einem dieser Adenosinderivate der allgemeinen Formel:
- worin:
- R = ein geradekettiger oder verzweigter C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkylrest oder ein Phenylalkylenrest ist, dessen Alkylenkette 1-6 C-Atome aufweist;
- R&sub1; = H, ein C&sub1;-C&sub6;-aliphatischer Acylrest oder ein C&sub7;-aromatischer Acylrest ist;
- R&sub2; = H, ein C&sub1;-C&sub6;-aliphatischer Acylrest oder ein C&sub7;-aromatischer Acylrest ist oder die zwei Reste R&sub2; gemeinsam eine Isopropylidenkette bilden.
- Wenn außerdem R&sub1; = H ist, bezieht sich die Erfindung auch auf pharmakologisch geeignete Säure-Additionssalze von Verbindungen der Formel (I).
- Bevorzugte Bedeutungen von R sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Hexadecyl, Octadecyl, Benzyl.
- Bevorzugte Bedeutungen von R&sub1; sind: Wasserstoff, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Succinyl, Glutaryl, Benzoyl, Tosyl.
- Bevorzugte Bedeutungen von R&sub2; sind: Wasserstoff, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Succinyl, Glutaryl, Benzoyl, Tosyl.
- Die bevorzugten Säure-Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind: Chlorid, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, Formiat, Acetat, Citrat, Tartrat, Lactat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, daß die Adenosinderivate der Formel (I) neben ihren bereits bekannten pharmakologischen Wirkungen eine erhebliche Wirkung als Immunstimulantien besitzen.
- Die Immunstimulans-Wirksamkeit wurde ursprünglich für gewisse, durch die allgemeine Formel (I) ausgedrückte Verbindungen durch Anwendung von vier Versuchstests demonstriert, deren Ergebnisse in den Tabellen A, B, C und D angegeben sind.
- Es wurden die folgenden Versuchstests angewendet:
- 1. Die primäre Antikörper-Reaktion gegen Thymus-abhängiges Antigen, bewertet als die Anzahl der plaquebildenden Milzzellen (PFC)
- Mäuse B6 D2 F1, Antigen SRBC (rote Blutkörperchen vom Schaf) N.K. Jerne und A.A. Nordin, Plaque formation in ager by single antibody-producing cells, Science, 140, 405, 1963.
- Tabelle A.
- 2. Verzögerte Hypersensibilität gegenüber Zell-Antigen (DHT)
- Mäuse B6 D2 Fl, Antigen SRBC (rote Blutkörperchen vom Schaf) P.H. Lagrange, G.B. Mackaness und T.E. Miller, potentiation of T-cell-mediated immunity by selective suppression of antibody formation with cyclophosphamide. J. Exp. Med. 139, 1529, 1974.
- Tabelle B.
- 3. Zytotoxische Makrophagen-Wirksamkeit gegenüber durch Corynebacterium Parvum induzierten Target-Tumor
- Mäuse C57 BL/6; mit &sup5;¹Cr vormarkierter L1210-Tumor; Angriff: Target-Verhältnis 80:1; tumorizide Wirksamkeit bewertet als Freisetzung der Marker-Verbindung und ausgedrückt als % der spezifischen Zytotoxizität.
- H.B. Herscowitr et al., Eds., Manual of macrophage methodology, M. Dekker 1981.
- Tabelle C.
- 4. Mit Polynucleotid (Poly I:C) potenzierte Milz-NK-Wirksamkeit (natürliche zytotoxische Zellen)
- Mäuse C57 BL/6; Tumor YAC-1; Berechnung wie in Test 3.
- R.B.Ed. Herbeman, "Natural cell-mediated immunity against tumors". Academic Press, 1980.
- Tabelle D. TABELLE A Wirkung der Verbindungen auf die Antikörper-Reaktion (PFC) Verbindung der Formel (I) Peroral verabreichte Dosis (mg/kg) % Zunahme an PFC/Milz gegenüber Vergleich R=Isobutyl, R&sub1;=R&sub2;=H R=Isopropyl, R&sub1;=R&sub2;=H R=sec.-Butyl, R&sub1;=R&sub2;=H R=Benzyl, R&sub1;=R&sub2;=H R=CH&sub3;, R&sub1;=H, R&sub2;=Acetyl R=CH&sub3;, R&sub1;=H, R&sub2;=Butyryl R=CH&sub3;, R&sub1;=H, R&sub2;-Succinyl R=CH&sub3;, R&sub1;=H, R&sub2;=Benzoyl R=CH&sub3;, R&sub1;=H, R&sub2;=Tosyl R=CH&sub2;-CH&sub3;, R&sub1;=H, R&sub2;=Acetyl R=Isobutyl, R&sub1;=H, R&sub2;=Acetyl R=Isobutyl, R&sub1;=H, R&sub2;=Butyryl R=CH&sub3;, R&sub1;=H, R&sub2;-R&sub2;=Isopropyliden Tuftsin 25 gamma i.p. 6 Tage vor Immunisierung
- Alle untersuchten Produkte sind in der Lage, die primäre Antikörper-Reaktion gegenüber Thymus-abhängigem Antigen zu potenzieren, wie durch die prozentuale Zunahme der in Tabelle A angegebenen Milz-PFC-Zahl gezeigt wird. Die effektivste Verbindung der Reihe ist offensichtlich MTA, das bei Dosen von 20 und 40 mg/kg die Anzahl der plaquebildenden Zellen verdoppelt.
- Die Behandlung wurde während des induktiven Stadiums der Reaktion durchgeführt.
- Die Wirkung eines bekannten Immunstimulans, Tuftsin, ist am Ende der Tabelle A gezeigt.
- Eine ähnliche Potenzierung wird bei einem Zellimmunitätsmodell beobachtet, bei dem die tägliche Behandlung während der Sensibilisierungsperiode zu einer verstärkten DTH-Reaktion führt, wie in Tabelle B gezeigt ist. TABELLE B Wirkung der Verbindungen auf verzögerte Hypersensibilisierung (DTH) Verbindung der Formel (I) Peroral verabreichte Dosis (mg/kg) % Zunahme der Pfotenverdickung gegenüber Vergleich R=Isobutyl, R&sub1;=R&sub2;=H R=Isopropyl, R&sub1;=R&sub2;=H R=sec.-Butyl, R&sub1;=R&sub2;=H R=Benzyl, R&sub1;=R&sub2;=H R=CH&sub3;, R&sub1;=H, R&sub2;=Acetyl R=CH&sub3;, R&sub1;=H, R&sub2;=Butyryl R=CH&sub3;, R&sub1;=H, R&sub2;=Succinyl R=CH&sub3;, R&sub1;=H, R&sub2;=Benzoyl R=CH&sub3;, R&sub1;=H, R&sub2;=Tosyl R=CH&sub2;-CH&sub3;, R&sub1;=H, R&sub2;=Acetyl R=CH&sub2;-CH&sub3;, R&sub1;=H, R&sub2;=Benzoyl R=Isobutyl, R&sub1;=H, R&sub2;=Acetyl R=Isobutyl, R&sub1;=H, R&sub2;=Butyryl R=CH&sub3;, R&sub1;=H, R&sub2;-R&sub2;=Isopropyliden Muramyldipeptid 1 gamma i.p. am Tag der Immunisierung
- In diesem Fall ist MTA wiederum als die wirksamste Verbindung der untersuchten Reihe zu sehen, wobei die maximale Wirksamkeit für eine Dosis 10 mg/kg beträgt.
- Die Wirksamkeit eines weiterem bekannten Immunstimulans, Muramyldipeptid, ist am Ende der Tabelle gezeigt.
- Für bestimmte untersuchte Produkte wurde die Immunstimulans- Fähigkeit auch anhand eines Modells der zytotoxischen Makrophagen-Wirksamkeit gegenüber einem durch Corynebacterium Parvum induzierten Target-Tumor ermittelt.
- Tabelle C zeigt, daß sämtliche getesteten Verbindungen in der Lage sind, den Induzierungseffekt von Corynebacterium Parvum zu potenzieren.
- Durch Kombination von Adenosinderivaten der allgemeinen Formel (I) mit einer sub-optimalen Dosis von Corynebacterium ist die erhaltene Makrophagen-Aktivierung gleich der, die durch eine optimale Dosis von Corynebacterium erhalten wird, oder sehr oft größer als diese.
- In Abwesenheit eines Aktivierungsmittels verabreichte Verbindungen sind unfähig, die zytotoxische Makrophagenfunktion zu stimulieren. TABELLE C Wirkung der Verbindungen auf die zytotoxische Wirksamkeit von durch Corynebacterium Parvum aktivierte Makrophagen Verbindung der Formel (I) Peroral verabreichte Dosis (mg/kg) % Spezifische Zytotoxität spontan Maus R=Isobutyl, R&sub1;=R&sub2;=H R=Isopropyl, R&sub1;=R&sub2;=H R=sec.-Butyl, R&sub1;=R&sub2;=H R=Benzyl, R&sub1;=R&sub2;=H R=CH&sub3;, R&sub1;=H, R&sub2;=Acetyl R=CH&sub3;, R&sub1;=H, R&sub2;=Butyryl R=Isobutyl, R&sub1;=H, R&sub2;=Acetyl R=Isobutyl, R&sub1;=H, R&sub2;=Butyryl R=Isobutyl, R&sub1;=R&sub2;=Acetyl R=CH&sub3;, R&sub1;-H R&sub2;-R&sub2;=Isopropyliden
- Von allen hergestellten Produkten, die sich aus Sicht der vorliegenden Erfindung als besonders interessant erwiesen, hat sich 5'-Desoxy-5'-methylthioadenosin (MTA) der Formel (II):
- das eine physiologische Verbindung ist, die bereits in lebenden Organismen vorkommt, bei jedem durchgeführten Test als die wirksamste erwiesen.
- Eine weitere Berechnung der Stimulans-Fähigkeit von MTA wurde anhand eines NK-Aktivitäts-Modells durchgeführt.
- Tabelle D zeigt, daß, wenn das Produkt allein an das Lebewesen verabreicht wird, es die spontane NK-Aktivität nicht modifiziert. Wenn es jedoch von Poly I:C begleitet ist, wird seine Wirkung durch Vermindern der Polynucleotid-Dosis, die zur Erhaltung der maximalen Aktivierung erforderlich ist, potenziert. TABELLE D Wirkung von MTA auf die durch Poly I:C potenzierte Milz-NK- Aktivität Peroral verabreichte Dosis (mg/kg) % Spezifische Zytotoxizität spontan Poly I:C 25/Maus
- Im allgemeinen beeinflussen die getesteten Produkte die spezifische Immunität durch Verstärkung sowohl der humoralen als auch der durch Zellen vermittelten Immunreaktion. Sie beeinflussen offenbar nicht direkt die natürliche Immunität, sondern wenn sie von herkömmlichen Makrophagen und NK-Funktions-Induktoren begleitet sind, potenzieren sie erheblich deren Wirkung, wodurch die Aktivierungsmittel-Dosis für die optimale Reaktion stark herabgesetzt wird.
- Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind praktisch frei von akuter Toxizität, wenn sie peroral verabreicht werden. Sie sind auch praktisch frei von Toxizität in therapeutischen Dosen für jede beliebige Verabreichungsmethode.
- Die folgenden Werte treffen für MTA zu:
- LD&sub5;&sub0; an der Maus bei peroraler Gabe 2000 mg/kg
- LD&sub5;&sub0; an der Maus bei i.v.-Gabe 360 mg/kg
- Die Adenosinderivate der Formel (I) können peroral, parenteral, intravenös oder rektal in jeder therapeutisch anwendbaren Form entweder allein oder verdünnt mit geeigneten pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen verabreicht werden. Sie können auch in Produkten für die äußerliche topische Anwendung und in anderen Formen eingesetzt werden, wie sie auf dem pharmazeutischen Gebiet üblich sind.
- Der Wirkstoffgehalt in den Arzneimittelzubereitungen nach der vorliegenden Erfindung entspricht einer therapeutischen Gabe von zwischen 5 und 200 mg/kg Körpergewicht.
- Einige Beispiele für typische, MTA enthaltende Arzneimittelzubereitungen sind nachstehend zur Verdeutlichung angegeben: 100 mg-Kapseln Mannitol Magnesiumstearat 50 mg-Kapseln Mannitol Magnesiumstearat 100 mg-Tabletten Stärke Magnesiumstearat Lactulose 50 mg-Tabletten Stärke Magnesiumstearat Lactulose 100 mg-Suppositorien Suppositorienmasse 50 mg-Suppositorien Suppositorienmasse
- MTA HCl 56,15 mg, äquivalent zu MTA 50 mg
- Lidocain HCl 25 mg
- Wasser bis zu einer Menge von 3 ml
- MTA HCl 56,15 mg, äquivalent zu MTA 25 mg
- Lidocain HCl 20 mg
- Wasser bis zu einer Menge von 2 ml
- MTA HCl 112,3 mg, äquivalent zu MTA 100 mg
- Zitronen-Geschmacksstoff 0,025 mg
- Zucker 1 g
- Antiferment 50 mg
- Wasser bis zu einer Menge von 5 ml
- MTA HCl 56,15 mg, äquivalent zu MTA 50 mg
- Zitronen-Geschmacksstoff 0,015 mg
- Zucker 0,5 g
- Antiferment 30 mg
- Wasser bis zu einer Menge von 5 ml
Claims (11)
1. Verwendung von Adenosinderivaten der allgemeinen Formel
worin:
R = ein geradekettiger oder verzweigter C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkylrest oder
ein Phenylalkylenrest, dessen Alkylenkette 1-6 C-Atome
aufweist;
R&sub1; = H, ein C&sub1;-C&sub6;-aliphatischer Acylrest oder ein
C&sub7;-aromatischer Acylrest;
R&sub2; = H, ein C&sub1;-C&sub6;-aliphatischer Acylrest oder ein
C&sub7;-aromatischer Acylrest oder die zwei Reste R&sub2; bilden gemeinsam eine
Isopropylidenkette;
als Wirkstoff zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen für
die Immuntherapie von angeborener und erworbener Immundefizienz
und von Tumoren.
2. Verwendung von Adenosinderivaten gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß R eine unter Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl,
Octyl, Decyl, Hexadecyl, Octadecyl, Benzyl ausgewählte Gruppe,
R&sub1; eine unter Wasserstoff, Acetyl, Propionyl, Butyryl,
Succinyl, Glutaryl, Benzoyl, Tosyl ausgewählte Gruppe und R&sub2; eine
unter Wasserstoff, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Succinyl,
Glutaryl, Benzoyl, Tosyl ausgewählte Gruppe bedeuten.
3. Verwendung von Adenosinderivaten gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; = R&sub2; = H, R = CH&sub3;.
4. Verwendung von Adenosinderivaten gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verwendung eines pharmakologisch
geeigneten Säure-Additionssalzes eingeschlossen ist, wenn
R&sub1; = H.
5. Verwendung von Adenosinderivaten gemäß Anspruch 4,
dadurch gekennzeichnet, daß das Säure-Additionssalz unter
Chlorid, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, Formiat, Acetat,
Citrat, Tartrat, Lactat, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat
ausgewählt ist.
6. Verwendung von Adenosinderivaten gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen geeignet sind für
die Verabreichung auf oralem, parenteralem, intravenösem,
rektalem oder äußerlich topischem Weg.
7. Verwendung von Adenosinderivaten gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen in Form von Kapseln
ausgebildet sind, die 50 bis 100 mg des Derivats der Formel (I)
enthalten, worin R&sub1; = R&sub2; = H, R = CH&sub3;.
8. Verwendung von Adenosinderivaten gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen in Form von
Tabletten ausgebildet sind, die 50 bis 100 mg des Derivats der Formel
(I) enthalten, worin R&sub1; = R&sub2; = H, R = CH&sub3;.
9. Verwendung von Adenosinderivaten gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen in Form von
Suppositorien ausgebildet sind, die 50 bis 100 mg des Derivats der
Formel (I) enthalten, worin R&sub1; = R&sub2; = H, R = CH&sub3;.
10. Verwendung von Adenosinderivaten gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen in Form von
Fläschchen mit Injektionsflüssigkeit ausgebildet sind, die 25 bis 50
mg des Derivats der Formel (I) enthalten, worin R&sub1; = R&sub2; = H,
R = CH&sub3;.
11. Verwendung von Adenosinderivaten gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen in Form von
Fläschchen mit der Zusammensetzung für orale Verabreichung
ausgebildet sind, die 50 bis 100 mg des Derivats der Formel (I)
enthalten, worin R&sub1; = R&sub2; = H, R = CH&sub3;.
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