JPH0278621A - 免疫促進活性を有する製薬組成物の調製に於けるアデノシン誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の産業上の利用分野） 本発明は免疫促進活性を有する製薬組成物に関する。

（従来の技術とその課題） 抗ウィルス薬、細胞増殖抑制剤及び腫瘍組織悪性転換抑
制剤としての本発明の製品を含む裏品類の治療的な使用
は既知であり文献、例えば英国特許第１，５５５，９９
１号に広く記載されている。

また、米国特許第４，４５４，１２２号及び同第４．３
７３，０９７号に於いて本件出願人により特許請求され
ているようにこの製品類の抗炎症剤、解熱剤、血小板抗
凝集剤及び儲眠剤としての治療的な使用が知られている
。

本発明の製品の調製上の詳細に関して、上記の特許が参
考とされるべきである。

免疫促進薬は、不充分な、または低下された免疫応答を
強化するのに使用される薬剤の異質カテゴリーを形成す
る。種々の性質及び源の中で、それらは全て特異的免疫
細胞作用及び自然免疫細胞作用の両方を直接に、または
内在性媒介物質の活性化により活性化するという能力を
有している。

殆どの場合、それらは免疫系への一つ以上の結合点を認
識し、それ数種々の作用を刺激し得る。

それらの多くに関し、実際の作用機構は実質的に知られ
ておらず、これがそれらの薬理学的効能の良き理解及び
しばしばかなシ重要である頻繁なＡｌ１作用の解釈に対
して制限をもたらす。

免疫促進薬はそれらの源、即ち胸腺ホルモン、モノキン
、リンホカイン及びインターフェロンの如き内在性源、
ＢＣＧ　、コリネバクテリウム／４’ルプム、ムラミル
ソペプチド、ペスタチン（Ｂｅａｔａｔｉｎ）及びレン
チナンの如き自然外生源（一般に微生物から得らルる）
、またはレパミゾール、インプレノシン及びタフトシン
の如き合成外生源に従って分類きれる。

絶えず増大する消費量が証明するように、これらの薬剤
の関心は相当なものであるが、現在までに一致する結果
及び実際の使用の索よりもむしろ仮説的な使用量に多く
の関心があった。

免疫促進薬の主な適用分野は、先天性免疫不全及び後天
性免疫不全の免疫治療及び頼瘍免疫治療である。

免疫不全分野に於いて、現在胸腺ホルモンが広く使用さ
れており、これは感染剤に対する正常な抵抗性を回復す
るが、未だ解決きれていない選択性、生物学的利用能及
び毒性作用の重大な問題をひき起す。

腸瘍治療に関し、成極の実験腫瘍の免疫抗原性及び宿主
の免疫作用に作用することによるそれらの緩解を誘導す
る能力が数年前に実証されたので、数々の試みが人の腫
瘍の免疫治療を確立することに向けられた。その結果は
落胆させられるものであったが、実際にこれらは早まっ
た試みであり、それらの失敗は経験診療法、腫瘍生物学
の不充分な知識及び腫瘍と宿主との間の相互作用の不充
分な知識並びに免疫促進薬の無差別で不適な使用が原因
であった。

極めて徹底的な基本的な研究は、如何に腫瘍が形成され
発展されるかについての理解、それらがイムニタリイ・
スーツｌ−ビジ叢ン（Ｉｎｖｎｕｎｌｔａｒｙａｕｐ＠
ｒｖｉｍｌｏｎ　）を避ける機構、それらの不充分な免
疫抗原性の理由及び腫瘍に対する保護に於ける特異的で
自然な免疫性の重要性に関して現在進行して向けられて
いる。

これは未知のことが多い主題であるが、ＬＡＫ（リンホ
カイン−活性化キラー、細胞）、インターロイキン−２
及びインターフェロンの使用を含んだ免疫治療処方箋に
より焼入かの患者に得られた疑いのない成功は免疫治療
が有効であり得ることを示した（ローゼンパーグ（Ｒｊ
＋ｓ＊ｍｂｅｒｇ　）　Ｓ、Ａ、ら著、′リンホカイン
活性化キラー細胞及びインターロイキン−２または高投
薬量のインターロイキン−２単独を用いて進行癌の１５
７人の患者の治療に関する経過報告’　Ｎ、　Ｅｎｇｌ
　、　Ｊ、　Ｍａｄ、　３１６巻、８８９頁、１９８７
年；ゴールドスティン（Ｇｏｌｄ−ｓｔｓｉｎ　）　Ｄ
、、ラスズロ（Ｌａ５ｚｌｏ　）　Ｊ、　”癌のインタ
ーフェロン治療：イマジノン（Ｉｍｍｇ１ｎｏｎ　）か
ラインターフｚｏンヘ″Ｃａｎｅ＠ｒ　Ｒａｍ、　４６
巻、４３１５頁、１９８６年を参照のこと）。

現状に於いて、免疫治療が合理的に使用され重要な方法
論的選択を受ける場合には、既知の作用機構、試験され
た有効性及び低毒性の免疫促進薬の導入の相当な期待を
もって免疫治療が極めて重要な見通しのあるものと言い
得る。

（課題を解決するための手段） 本発明は、薬理学的に許容し得る担体及び有効量の一般
式 （式中、Ｒ＝　Ｃ１〜Ｃ１８直鎖もしくは分岐鎖アルキ
ル基またはアルキレン鎖が１〜６個の炭素原子を有ｆる
フェニルアルキレン基、 Ｒ１＝Ｈ，Ｃ，〜Ｃ６脂肪族アシル基またはＣ７芳香族
アシル基、 Ｒ２＝Ｈ，Ｃ，〜６脂肋族アシル基、またはＣ７芳香族
アシル基、あるいは２個のＲ２ＪＩＳが一緒になってイ
ソプロビリデン鎖を形成する）のアデノシン誘導体の少
なくとも一つを含む、免疫促進活性を有する製薬組成物
の調製に於けるアデノシン誘導体の使用に関する。

更に、Ｒ１が水素である場合には、また本発明は式（Ｉ
）の化合物の薬湯学的Ｖこ許容し得る酸付加塩に関する
。

Ｒの好ましい例は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、３・Ｃ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、へグチル、オクチル、デシル、ヘキサデ
シル、オクタデシル、ベンノルである。

Ｒ１の好ましい例は、水素、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、スクシニル、グルタリル、ベンゾイル、トシ
ルである。

Ｒ２の好ましい例は６、水素、アセチル、プロピオニル
、７”チＩＪル、スクシニル、グルタリル、ベンゾイル
、トシルである。

式（Ｉ１の化合物の好ましい酸付加塩は、塩化物、硫酸
塩、硫酸水素塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩である。

（発明の詳細な説明） 本発明に従って、本願発明者らは式ＣＩ＋のアデノシン
誘導体がそれらの既知の薬理学的活性の他に相当な免疫
促進活性を有することを発見した。

免疫促進活性が四つの試験を使用することにより一般式
（Ｉ１の或様の化合物に関して最初に実証された。その
結果が表Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤに示される。

以下の試瓢が使用された。

１、　プラーク形成牌細胞（ＰＦＣと称される）の数と
して評価される胸腺依存性抗原に対する一次性抗体応答
。

マウスＢ６Ｄ２Ｆ１　、抗原５ＲＢＣ（赤色ヒツジ血球
）ノｚ−ｙ　（Ｊｅｒｎｅ　）　Ｎ、Ｋ及びノーｙ”イ
ン（Ｎｏｒｄｌｎ　）ＡＡ著６単一抗体生産性細胞によ
る寒天中のプラーク形成’　５ｃｉｅｎｃｅ　、１４０
巻、４０５頁、１９６３年を参照のこと。

表Ａ ２、細胞抗原（ＤＴＨ）に対する遅延型過敏症。

マウスＢ６Ｄ２Ｆ１　、抗原５ＲＢＣ（赤色ヒツジ血球
）ラグレンジ（Ｌａｇｒａｎｇ＠）　Ｐ、Ｈ，マッカネ
ス（Ｍａｃｋａｎｓｓｓ）Ｇ、Ｂ、及びミラー（Ｍｉｌ
ｌｅｒ　）　Ｔ、Ｅ、著、”シクロホスファミドによる
抗体形成の選択的抑制によるＴ細胞媒介免疫の強化’　
Ｊ、Ｅｘｐ、　Ｍａｄ、　１３９巻、１５２９頁、１９
７４年を参照のこと。

衣Ｂ ３　コリネパフテリラムノ９ルプムにより誘導された標
的腫瘍に対するマクロフγ−ノ細胞心性活性。

マウスＣ５７ＢＬ／６　、　　Ｃｒで前ａ脆化された腫
瘍ｔ、１２１０　；攻＠　（ａｔｔａｋ　）　：標的の
比８０：１；標識化合物の放出として評化され特異的細
胞毒性の比率（優）として表わされる殺腫瘍（ｔｎｍｏ
ｕｒｌ−ａｌｄｅ　）活性。

ヘルスコヴイトル（Ｈｅｒｓｃｏｗｉ　ｔｒ　）ら−Ａ
集、。マクロファーノ方法論のマニユアル”、Ｍ、デツ
カ−（Ｄ＠ｋｋａｒ）１９８１年を参照のこと。

表Ｃ ４、ポリヌクレオチド（ポリ（ｐｏｌｙ）　Ｉ：Ｃ）で
強化された牌ＮＫ　（自然細胞雌性細胞）。

マウスＣ５７ＢＬ／６；腫瘍ＹＡＣ−１；試験３のよ）
　うにして評価。

ヘーぺ？　７　（Ｈｅｒｂｓｍａｎ　）　Ｒ，Ｂ、　ｍ
″膝瘍対する自然細胞媒介免疫”アカデミツク・プレス
（Ａｃａｄｓｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　）　、１９８０年を
参照のこと。

表り 表　　　　Ａ Ｒ＝ＣＨ，、Ｒ，＝　Ｒ２＝Ｈ（ＭＴＡ）　　　　　　
５　　　　８０Ｒ＝Ｃ）Ｉ３．Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ（ＭＴＡ
）　　　　　２０　　　　１０５Ｒ＝＝ＣＨ５，Ｒ１＝
Ｒ２＝Ｈ（ＭＴＡ）　　　　　４０　　　　１１５Ｒ＝
ＣＨ，、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ（ＭＴＡ）　　　　１００　　
　　４０Ｒ：ＣＨ２−ＣＨ３，Ｒ，＝Ｒ２＝Ｈ５７０Ｒ
＝ＣＨ２−ＣＨ３，Ｒ，＝Ｒ２＝１（２０１００Ｒ＝Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３，Ｒ１＝Ｒ２＝＝リ　　　　　４０　　　
　１１０Ｒ＝ＣＨ２−ＣＨ３，Ｒ，＝Ｒ２＝Ｈ１００５
０Ｒ＝インブチル、Ｒ，＝Ｒ２＝Ｈ５７５Ｒ士イソブチ
ル、　Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ２０９５Ｒ＝イソブチル、Ｒ，＝
Ｒ２＝Ｈ４０１０５Ｒ＝イソブチル、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ１
００４５Ｒ＝（ＣＨ２）２−ＣＨ３，Ｒ４＝Ｒ２＝Ｈ２
０９５Ｒ＝（ＣＨ２）２−Ｃｌ、、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ４０
１００Ｒ＝（ＣＨ２）４−ＣＨ，、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ２０
９０表Ａ　（続き） Ｒｓ＝（０Ｍ２）４−ＣＨ３，Ｒ１羽Ｒ２−Ｈ４０９５
Ｒ虐インプロピル、Ｒ１亀Ｒ２虐）１　　　　　　４０
　　　　　　９０Ｒｗ（ＣＨ２）　ｓ　−ｃＨｓ　ｌ　
Ｒ１−Ｒ，＝Ｊ（４０’　００Ｒ＋ｍｓ＠ｃ−ブチＡ／
、　Ｒ１−Ｒ２ｘＨ４０９５１１Ｔｈ（ＣＨ２）５−Ｃ
Ｈ，、Ｒ，繻Ｒ２＝Ｈ４０９０Ｒ譚（ＣＨ２）６−ＣＨ
，ＩＲ，＝８２−Ｈ４０９０Ｒ−（ＣＨ２）、−Ｃ１５
１Ｒ，５＝Ｒ２＝Ｈ４０８５Ｒｓ＝（ＣＨ２）、−ＣＨ
，、Ｒ，鳳Ｒ２−Ｈ４０８５Ｒ鯵（ＣＨ２）１１−ＣＨ
３＋Ｒ１冨Ｒ２−Ｈ４０８０Ｒ専（ＣＨ２）、、−ＣＨ
，、Ｒ，−Ｒ２−Ｈ４０７０ＲＭｍ（ＣＨ２）、、−Ｃ
）Ｉ、、Ｒ，−Ｒ２−Ｈ４０６０Ｒ＝ペンシル、Ｒ１麿
Ｒ２電）１　　　　　　　　４０　　　　　　９０Ｒｍ
ＣＨ５１Ｒ１駆ＨＩ　Ｒ２！７セチ＃　　　　　　４０
　　　　　９５ＲｍＣＨ，、Ｒ，ａ＝ｌ（、Ｒ２＝ブチ
リル　　　　４０　　　　　９０Ｒ”ＣＨ５、Ｒ１−Ｈ
Ｌ　Ｒ２−スクシニル　　　４０　　　　　８５ＲｗＣ
Ｈ５＋　Ｒ１＝”　Ｒ２−ベンゾイル　　　４０　　　
　　７５Ｒ１ＣＨ，＃Ｒ，＝Ｈ，Ｒ２ｍ　）シル　　　
　　４０６０Ｒ１Ｃ）Ｉ２−ＣＩ、、Ｒ，ｊ）１．Ｒ２
−アセチル　　４０　　　　　９０ＲＰＣＨ２−ＣＨ，
、Ｒ，ｘＨ＋Ｒ２ｌ１ｗ＋ベンゾイル　４０　　　　　
６０Ｒ−ソツリリレ、　Ｒ１！Ｉ（、Ｒ２諺アセチル　
　４０　　　　　９５表　Ａ　（続き） Ｒ＃イソブチル、Ｒ１絽Ｈ，Ｒ２＝ブチリル　　　４０
　　　　　　９０Ｒ＜Ｒ３，、Ｒ，＝＋−Ｒ２−アセチ
ル　　　　　４０７０Ｒ？ＣＨ３，Ｒ１ｌ１ｌｌＲ２寓
ベンゾイル　　　　　４０　　　　　４０ＲｆｉＣＨ２
−ＣＨ，、Ｒ，；Ｒ２＝アセチル　　　　　　　　　　
７０Ｒ鷹イソブチル、Ｒ４−Ｒ２＝アセチル　　　４０
．７５ＲにＨ，、Ｒ，−）１．Ｒ２−Ｒ２−イノプロピ
１片シ４０　　　　　　９５タフトシン２５ガンマｉ、
９．６日　　　　　　　　　　　　６５免疫処置前 試験された製品の全ては、表Ａ中に示される牌ＰＦＣ数
に於ける増加（憾）により示されるように。

胸腺依存性抗原に対する一次性抗体応答を強化し得る。

一連の化合物の中で最も有効な化合物は、２０ｍｇ／ｋ
ＩＦ及び４０＃／に＃の投薬量でプラーク形成細胞の数
を２倍にするＭＴＡであるようである。

処置は応答の誘導段階中に行なわれた。

既知の免疫促進薬であるタフトシンの効果が表Ａの最後
に示される。

同様の強化が細胞免疫モデル中で観察され、それに関し
感作期間中の毎日の処置は表Ｂに示されるように増幅さ
れたＤＴＨ応答をもたらす。

表　　　　Ｂ Ｒ−ＣＨ３，Ｒ１＝Ｒ２−Ｈ（ＭＴＡ）　　　　　　１
０　　　　　１０５Ｒ−ＣＨ，、１（、＝Ｒ２＝Ｈ（Ｍ
ＴＡ）　　　　　　５０　　　　　６５Ｒ−ＣＨ３，Ｒ
１−Ｒ２−Ｈ（ＭＴＡ）　　　　　３００　　　　　６
０Ｒ＝Ｃ）１２−ＣＨ，、Ｒ，＝Ｒ２−Ｈ１０１００Ｒ
＝ＣＨ２−ＣＨ３，Ｒ１＝Ｒ２−Ｈ５０６５Ｒ−ＣＨ２
−ＣＨ３，Ｒ，＝Ｒ２−Ｈ３００５０Ｒ＝イソブチル、
Ｒ，ヰＲ２＝Ｈ１０９５Ｒ＝インブチル、Ｒ４＝Ｒ２＝
Ｈ５０６０Ｒ＝イソブチ／Ｌ’ｌ　Ｒ，＝Ｒ２＝ａＨ３
００５０Ｒ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３，Ｒ４＝Ｒ２＝Ｈ１
０９０Ｒ−（ＣＨ２）４−ＣＨ３，Ｒ，−Ｒ，＝Ｈ１０
８５トイソプロビル、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ１０９５Ｒ−（Ｃ
Ｈ２）、−ＣＨ３，Ｒ４−Ｒ２麿Ｈ１０９０Ｒｗｓｅｃ
−ブチル、Ｒ，＝Ｒ２＝Ｈ１０８５Ｒ”（ＣＨ２）ｓ　
−ＣＨｓ　＋　Ｒ＋　−Ｒ２−Ｈ１０８０表　Ｂ（続き
） Ｒ−（ＣＨ２）　６−　ＣＨ３，Ｒ１日Ｒ２＝Ｈ１０８
０Ｒ，、（ＣＨ２）、−ＣＨ，、Ｒ，−Ｒ２−Ｈ１０７
０Ｒツ（ＣＨ２）、−ＣＨ３，Ｒ，−Ｒ２−Ｈ１０６５
Ｒ＝（ＣＨ２）、、−ＣＨ３，Ｒ１−Ｒ２−Ｈ１０５５
Ｒ＝（ＣＨ２）、５−Ｃ）ｉ、ＩＲ，−Ｒ２−Ｈ１０４
０Ｒ−（ＣＨ２）、　、−ＣＨ，、Ｒ４＝Ｒ２＝Ｈ１０
３０Ｒ−ベンジル、Ｒ，−Ｒ２セＨ１０４５Ｒ−ＣＨ３
，Ｒ，冨Ｈ，Ｒ２−アセチル　　　　　１０　　　　　
９５Ｒ−ＣＨ，、Ｒ，−Ｈ，Ｒ２＝ブチリル　　　　　
１０　　　　　９０Ｒ＝　ＣＲ５＋　Ｒ１−Ｈ＊　Ｒ２
−スクシニル　　　１０　　　　７０Ｒ＝Ｃ）Ｉ３１　
Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ベンゾイル　　　１０　　　　　５０
Ｒ”ＣＨ３＊　Ｒ１＝Ｈ＋Ｒ２−１’シル　　　　　　
１０　　　　　４０Ｒ＝ＣＨ２−ＣＨ３，Ｒ，−Ｈ，Ｒ
２＝アセチル　　　１０　　　　　　８０しＣ１２−Ｃ
Ｈ３，Ｒ，−Ｈ，Ｒ２＝ベンゾイル　１０　　　　　４
５Ｒ１５ｏｂｕ　ｔｙ　ｌ　＋　Ｒ１＝Ｈ＋　Ｒ２−ア
セチル　　１０　　　　　　９０Ｒ−１ａｏｂｕｔｙｌ
、　　Ｒ１−Ｈ＋Ｒ２−ブチリル　　　１０　　　　　
　　　８０ＲｐＣＨ３，Ｒ４−Ｒ２社アセチル　　　　
　　１０　　　　７５ＲＣＨ５＊Ｒ１＝Ｒ２田ベンゾイ
ル　　　　　１０　　　　　４０Ｒ−ＣＨ２−ＣＲ５，
Ｒ１＝Ｒ２−アセチル　　　１０　　　　　７０Ｒ−ツ
ブチル、Ｒ１−Ｒ２＝アセチル　　　１０　　　　　７
０ＲｅＣＨ３，Ｒ１”Ｈ，Ｒ２−Ｒ２ｍイー７ｆｏｂノ
テン１０　　　　　　８０免疫処置の日に於けるムラミ
ル　　　　　　　　、０ノペプテド１ガンマｔ、ｐ。

この場合に於いて、ＭＴＡは再度試験下の一連のものの
中で１０ＩＩ９／ｋｐの投薬量で最大の有効性をもつ最
も活性な化合物であることがわかる。

別の既知の免疫促進薬であるムラミルジペプチド（ＭＤ
Ｐ　）の効果が表の最後に示される。

また、試験下の製品の成るものに関して、免疫促進能力
がコリネパフテリラムノぐルプムにより誘導された標的
腫瘍に対するマクロファージ細胞毒性活性のモデルにつ
いてまた評価された。

表Ｃは、試験化合物の全てがコリネパクテリウムパルプ
ムの誘導効果を強化し得ることを示す。

一般式＋ｐのアデノシン誘導体を準最適投与量（ａｎｂ
−ｏｐｔｉｍｕｍ　ｄｏｍｅ　）のコリネバクテリウム
と結びつけることによシ、得られるミクロファージ活性
化はコリネバクテリウムの最適投与量により得られるも
のに等しいか、またはしばしばそれより大きい。

活性化剤の不在下に投与された化合物は、ミクロファー
ジ細胞４性作用を刺激し得ない。

表　　　Ｃ 経口投与さ　特異的細胞毒性 −−−−−−−−２５１５，４３４，３Ｒ，ＣＨ３，Ｒ
１−Ｒ２＝Ｈ（ＭＴＡ）　　　　５　　　４，６　４２
．１　３４．６Ｒ＝ＣＨ５，Ｒ１−Ｒ２−Ｈ（ＭＴＡ）
　　　　２５　　　３５　４０，３　３３，８Ｒ，−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ，、Ｒ，署Ｒ２−Ｈｓ　　　　２　　３Ｂ、
２　３４．１Ｒ寓ＣＨ２−ＣＨ３，Ｒ，冨Ｒ２＝Ｈ２５
３３６，１３３，７Ｒ−イソブチル、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ５
４３９，３３３ＪＲ−イソブチル、Ｒ１−Ｒ２”Ｈ２５
４，１３５２３３５Ｒ＝（ＣＨ２）２−ＣＨ，、Ｒ１ｍ
Ｒ２”）ｉ　　　５　　　２．３　３６．３　３３．７
Ｒ寓（ＣＨ２）４−ＣＨ３，Ｒ１−Ｒ２−Ｈ５２Ｂ　　
３５．４　３４．６Ｒ−イソプロピル、Ｒ，ツＲ２窃Ｈ
５３３８，３３３，９Ｒ＝（ＣＨｚ）５−ＣＨ３＋Ｒ１
−Ｒ２−Ｈ５２，６３９，４３３，７表　Ｃ（続き） Ｒｗｇａｃ−ブチル、Ｒ１−Ｒ２−Ｈ５２５４０，１３
４，５ＲＷ（ＣＨ２）５−ＣＨ５，Ｒ１−１ｔ２千）Ｉ
　　　５　　２．４　３６．３　３３ｆｌＲ＝（ＣＨ２
）６−Ｑ（３，Ｒ，−Ｒ，、−Ｈ５３３３，２３４，Ｉ
Ｒ−（ＣＨ，）、−Ｃ）１．、Ｒ１４２−Ｈ５４３０，
７３３，９Ｒ−（Ｃ１２）、−０Ｍ３．Ｒ１ＭＲ２＝）
Ｉ　　　５　　３　２８．６　３４．２Ｒコペンノル、
Ｒ，−Ｒ２，＝Ｈ５２，６２７，４３３ＳＲ＝ＣＨＲ−
Ｈ，Ｒ＝アセチル　　　５　　　３　　　３３．６　　
３３．１Ｒ＝ＣＨ５，Ｒ１−Ｈ，Ｒ２ニブチリル　　　
５　　　２　　　３１．７　　３４．３Ｒ−インプか、
Ｒ１厘Ｈ，Ｒ２＝アセチル　　５　　　　１，８　　３
２．６　　３４ＳＲ＝イソブチル、Ｒ，−Ｈ，Ｒ２−ブ
チリル　　５　　　　１．６　　３１．５　　３３．９
Ｒ＝ｌＩＣＨ，、Ｒ，ｍＲ２ゆアセチル　　　　　５　
　　２　　　２９．７　　３４．ＩＲ−イソブチル、Ｒ
，ｍＲ２−アセチル　　５　　　５　　　２９．８　　
３４．３Ｒ＝Ｃ）Ｒ３，Ｒ１−Ｈ，Ｒ２−Ｒ２±イソプ
’０　　　５　　　　３．４　　３１．６　　３３．７
ピリテー／ 調製された全ての製品の中で、本発明の観点から特に興
味のあることがわかったものは、式（ＩＩ）の５′−デ
オキシ−５′−メチルチオアデノシン（ＭＴＡと称され
る）であり、これは生物中に既に存在する生理学的化合
物であり、行なわれたあらゆる試験中で最も活性なもの
であることがわかった。

ＭＴＡの免疫促進能力の別の評価がＮＫ活性モデルに関
して行なわれた。

表りは、その製品が単独で動物に投与された時に自発的
なＮＫ活性を改質しないことを示す。しかしながら、ポ
リエ：Ｃと結びつけられると、それは最大の活性化を得
るのに必要とされる？リヌクレオテド投与ｉｔ減少する
ことによシその効果管強化する。

表　Ｄ ポ！ＪＩ：Ｃにより強化された牌ＮＫ活性に関するＭＴ
Ａの効果 経口投与された　　　特異的細胞活性（％）ＭＴＡ　　
　　　１５　　　　　　　　１７　　　　　５３　　　
　　　５６一般に、試験された製品は体液性免□疫応答
及び細胞媒介免疫応答の両者を増幅することにより特異
的免疫に影響する。それらは自然免疫に直接影響しない
ようであるが、通常のマクロファー・ゾ及びＮＫ作用誘
導物質と結ひつけられる時にそれらはそれらの効果を相
当強化し、かくして最適応答に必要とされる活性化剤投
与量を大巾に減少する。

本発明の化合物は経口投与される時に実際に急性毒性の
ないものである。それらｌ−１ｔまたあらゆる投与方法
について治療投薬量で実際に毒性のないものである。

下記の値はＭＴＡにあてはまる。

経口投与に関するマウスのＬＤ　　　　　２０００ＷＭ
ｉ、υ、投与に関するマウスのＩ、Ｄ５ｏ３６ｏｍｐ／
ｋｐ式（Ｉ）のアデノシン誘導体は、単独で、あるいは
好適な薬理学的に許容し得る賦形剤で希釈されて、治療
に有効な形態で、経口投与、非経口的投与、静脈内投与
あるいは直腸投与し得る。またそれらは外部局所適用の
ための製品及び製薬分野に通常使用されるその他の形態
中に使用し得る。

本発明の製薬組成物の活性成分含量は体重１ゆ当り５〜
２０ｇ９の治療投与量に相当する。

ＭＴＡを含む典型的な製薬組成物の幾つかの例が、説明
のために以下に示芒れる。

１００ダカプセル ・ＭＴＡ　　　　　　　　　　　　　　　　１００■マ
ンニトール　　　　　　　　　　　１９５■ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　５〜３００■ ５０ｒｎ９カ！セル ＭＴＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ダマン
ニトール　　　　　　　　　　　１００〜ステアリン敵
マグネンウム　　　　　　　　３Ｗｋｇ１５３ダ ＭＴＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００〜
澱粉　　　　　　　　　　　　　　１００！号ステアリ
ン酸マグネ／ウム　　　　　　　　１５ｍ２ラクノロー
ス　　　　　　　　　　　８５η３００η ５Ｑｍｇ錠剤 ＭＴＡ　　　　　　　　　　　　　　　　５０〜澱粉　
　　　　　　　　　　　　　　１２０■ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　１５ダラクツロース　　　　
　　　　　　１１５ダ３００η ＭＴＡ　　　　　　　　　　　　　　　１００Ｍ９坐薬
物質　　　　　　　　　　　　１７００ダ５０■坐薬 ＭＴＡ　　　　　　　　　　　　　　　　５０〜坐薬物
質　　　　　　　　　　　１４５０１１に９１５００ダ ５０η注射用バイアル ＭＴＡ　５０ダに相当するＭＴＡ、ＨＣｌ２６　、１５
ダリドカインＨＣｔ２５〜 ３ｍＡ’にするための水 ２５■注射用バイアル ＭＴＡ２５Ｉ９に相当するＭＴＡ、ＨＣｌ５６．１５〜
リドカイ７ＨＣ１２０η ２ＷＬｌにするための水 ＭＴＡ　１００■に相当するＭＴＡ、ＨＣｌ１１２．３
〜カンキツ類風味料　　　　　　　０．０２５１９砂＄
ｌｉ　　　　　　　　　１．９ 発酵防止剤（Ａｎｔｉｆｅｒｍｅｎｔｉｎｇ　ａｇｅｎ
ｔ）　　　　　５０Ｗ５１１Ｌｌにするための水 ５ｏＷ９経口用バイアル ＭＴＡ　５０ｍｇに相当するＭＴＡ、ＨＣｌ２６　、１
５１に９カンキツ類風味料　　　　　　　　０．０１５
ダ砂糖　　　　　　０．５ｇ 発酵防止剤　　　　　　　　　　　　３０〜５ｍｌにす
るための水

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、免疫促進活性を有する製薬組成物の調製に於いて、 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＝Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８直鎖もしくは分岐鎖ア
   ルキル基またはアルキレン鎖が１〜６個の炭素原子を有
   するフェニルアルキレン基、 Ｒ＿１＝Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６脂肪族アシル基またはＣ＿
   ７芳香族アシル基、 Ｒ＿２＝Ｈ、Ｃ＿１＿〜＿６脂肪族アシル基、またはＣ
   ＿７芳香族アシル基、あるいは２個のＲ＿２基が一緒に
   なってイソプロピリデン鎖を形成する）のアデノシン誘
   導体の使用。 ２、Ｒがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
   チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
   ル、ヘプチル、オクチル、デシル、ヘキサデシル、オク
   タデシル、ベンジルから選ばれる基であり、Ｒ＿１が水
   素、アセチル、プロピオニル、ブチリル、スクシニル、
   グルタリル、ベンゾイル、トシルから選ばれる基であり
   、且つＲ＿２が水素、アセチル、プロピオニル、ブチリ
   ル、スクシニル、グルタリル、ベンゾイル、トシルから
   選ばれる基であることを特徴とする請求項１記載のアデ
   ノシン誘導体の使用。 ３、Ｒ＿１及びＲ＿２が水素であり、Ｒがメチルである
   ことを特徴とする請求項１記載のアデノシン誘導体の使
   用。 ４、Ｒ＿１が水素である場合に薬理学的に許容し得る酸
   付加塩の使用を含むことを特徴とする請求項１記載のア
   デノシン誘導体の使用。 ５、酸付加塩が塩化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩
   、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、メ
   タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩から選ば
   れることを特徴とする請求項４記載のアデノシン誘導体
   の使用。 ６、製薬組成物の活性成分含量が体重１ｋｇ当り５〜２
   ０ｍｇの治療投与量に相当することを特徴とする請求項
   １記載のアデノシン誘導体の使用。 ７、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＝Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８直鎖もしくは分岐鎖ア
   ルキル基またはアルキレン鎖が１〜６個の炭素原子を有
   するフェニルアルキレン基、 Ｒ＿１＝Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６脂肪族アシル基またはＣ＿
   ７芳香族アシル基、 Ｒ＿２＝Ｈ、Ｃ＿１＿〜＿６脂肪族アシル基、またはＣ
   ＿７芳香族アシル基、あるいは２個のＲ＿２基が一緒に
   なってイソプロピリデン鎖を形成する）のアデノシン誘
   導体を含むことを特徴とする、治療に有効な形態の投与
   に適した免疫促進活性を有する製薬組成物。８、Ｒがメ
   チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
   ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
   ル、オクチル、デシル、ヘキサデシル、オクタデシル、
   ベンジルから選ばれる基であり、Ｒ＿１が水素、アセチ
   ル、プロピオニル、ブチリル、スクシニル、グルタリル
   、ベンゾイル、トシルから選ばれる基であり、且つＲ＿
   ２が水素、アセチル、プロピオニル、ブチリル、スクシ
   ニル、グルタリル、べンゾイル、トシルから選ばれる基
   であることを特徴とする請求項７記載の製薬組成物。 ９、Ｒ＿１及びＲ＿２が水素であり、Ｒがメチルである
   ことを特徴とする請求項７記載の製薬組成物。 １０、Ｒ＿１が水素である場合、薬理学的に許容し得る
   酸付加塩の使用を含むことを特徴とする請求項７記載の
   製薬組成物。 １１、酸付加塩が塩化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸
   塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、
   メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩から選
   ばれることを特徴とする請求項１０記載の製薬組成物。 １２、製薬組成物の活性成分含量が体重１ｋｇ当り５〜
   ２０ｍｇの治療投与量に相当することを特徴とする請求
   項７記載の製薬組成物。 １３、Ｒ＿１及びＲ＿２が水素であり、Ｒがメチルであ
   る一般式（ I ）の化合物５０〜１００ｍｇを含むカプ
   セルの形態で製剤化されることを特徴とする請求項７記
   載の製薬組成物。 １４、Ｒ＿１及びＲ＿２が水素であり、Ｒがメチルであ
   る一般式（ I ）の化合物５０〜１００ｍｇを含む錠剤
   の形態で製剤化されることを特徴とする請求項７記載の
   製薬組成物。 １５、Ｒ＿１及びＲ＿２が水素であり、Ｒがメチルであ
   る一般式（ I ）の化合物５０〜１００ｍｇを含む坐薬
   の形態で製剤化されることを特徴とする請求項７記載の
   製薬組成物。 １６、Ｒ＿１及びＲ＿２が水素であり、Ｒがメチルであ
   る一般式（ I ）の塩酸塩の形態の化合物２５〜５０ｍ
   ｇを含む注射用バイアルの形態で製剤化されることを特
   徴とする請求項７記載の製薬組成物。 １７、Ｒ＿１及びＲ＿２が水素であり、Ｒがメチルであ
   る一般式（ I ）の塩酸塩の形態の化合物５０〜１００
   ｍｇを含む経口用のバイアルの形態で製剤化されること
   を特徴とする請求項７記載の製薬組成物。