JP2535633B2 - エチル ６―ブロモ―５―オキシ―４―ジメチルアミノメチル―１―メチル―２―フェニルチオメチルインド―ル―３―カルボキシレ―ト ハイドロクロライド モノハイドレ―ト，その調製方法、それを含む抗ウイルス性，インタ―フェロン―誘導及び免疫変調効果を持つ薬剤の調製 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は有機化学の分野にあり、さらに詳しく云えば
本発明は新規な化合物、エチル ６−ブロモ−５−ヒド
ロキシ−４−ジメチルアミノメチル−１−メチル−２−
フェニルチオメチルインドール−３−カルボキシレート
塩酸塩１水和物、その製造方法、ならびにそれを含む抗
ウイルス効果、インターフェロン誘導効果及び免疫調節
効果を有する薬剤に関する。

（背景技術） 現在、抗ウイルス剤、インターフェロン誘導剤および
免疫調節剤に関する研究および調査が、非常に注目され
ている。身体の免疫反応を調節、強化あるいは抑制する
ことができる薬剤である免疫調節剤は、特に注目されて
いる対象である。

免疫調節剤は、特別の免疫反応および内因性インター
フェロン産生を含む特別の防御因子に影響を及ぼす、一
般的身体抵抗性を増加させる。免疫調節剤は、身体免疫
現象の障害、たとえば癌ならびに慢性および悪化性のウ
イルス感染を包含する一次免疫不全症候群および二次免
疫不全症候群に対して重大な役割を演じる病的メカニズ
ムによる疾患の処置に使用される。

免疫調節剤として使用されている数少ない合成化学物
質の中で、臨床上で最も有効であり、広く使用されてい
る化合物は、レバミソール（Levamisole）である〔この
化合物は、（−）2,3,5,6−テトラヒドロ−６−フェニ
ルイミダゾ−〔2.1.b〕チアゾール塩酸塩であり、A.D.M
ashkobskyおよびLekarstvennye sredstvaによるMeditsi
na、２巻、169〜171頁（1987年、Moskva）に記載されて
いる〕。

レバミソールは、免疫不全症状を伴う種々の疾患の複
雑な処置に、免疫調節剤として使用されている。重篤な
レトロ型のヘルペスウイルスの感染の処置にレバミソー
ルを使用することは、刊行物に記載されている。レバミ
ソールおよび若干のその他の免疫調節剤は、身体内で血
清インタフェロンの産生を刺激する。レバミソールの作
用によって産生されるインタフェロンの力価は、細胞培
養において、80〜160u/mlを越えず、マウス血清中で、1
60〜320u/mlを越えず、また人間血清中で、え40〜80u/m
lを越えない。

しかしながら、レバミソールは、高度に毒性であり、
種々の副作用：頭痛、睡眠障害、幻嗅（嗅覚の変化）、
アレルギー性皮膚過敏症、インフルエンザ様症状および
神経系症状を生じさせることがある。

免疫調節剤としてレバミソールを使用する処置におい
て、生じることがある最も有害な副作用は、顆粒球減少
症であり、この疾患は、好中球が25％以下の数値に減少
する疾患である。従って、レバミソールによる処置期間
中には、血液を定期的に検査しなければならない。

現時点で、活性成分として、アダマンタン誘導体を含
有する抗ウイルス薬剤、たとえばレマンタジン（remant
adine）〔α−メチル−１−アダマンタンメチルアミン
塩酸塩、Mekhanizmy antivirusnogo deistvia proiz
vodnykh adamantana、1982、（Riga）、「Zinatne」25
〜29頁および129〜141頁〕も知られている。これらの薬
剤は中枢神経系に対する副作用を有する。

（本発明の要旨） 本発明による化合物、その製造方法およびこの化合物
を含有する医薬製剤は新規であり、これらは報告された
ことはない。

本発明の目的は、高い抗ウイルス効果、インターフェ
ロン誘導効果および免疫調節効果を有し、しかも副作用
のない新規な化合物およびその製造方法を提供すること
にあつた。

この目的が、本発明による下記の式で示される新規化
合物、エチル ６−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−ジメ
チルアミノメチル−１−メチル−２−フェニルチオメチ
ルインドール−３−カルボキシレート塩酸塩、−水和物
を提供することによって達成された： 本発明による化合物は、結晶粉末であり、緑黄色を帯
びた白色ないし緑色を帯びた明るい黄色を有し、苦味が
あり、そして無臭である。この化合物の融点は特定出来
ない。110〜120℃の範囲の温度での３時間の加熱により
H₂Oの分子を失なう。

本発明の化合物は、水、メタノールおよびエタノール
に難溶であり、そして非吸水性である。水1450mlにこの
化合物1gを溶解した溶液は、25℃でPH4.37を有する。
（電位差計で測定）。

95Mエタノール中の本発明の化合物の0.001％溶液の23
0nm乃至350nmの範囲におけるUVスペクトルは、257±2nm
（lgε4.3）および315±3nm（lgε3.2）に２つの吸収ピ
ークを有する。

IRスペクトルは、3320cm^-1（OH基）および1673cm
^-1（Ｃ＝Ｏ基）に吸収帯を有する。

質量スペクトルでは、分子イオンに属する476/478m/z
に低強度のピークが観察される。ピーク強度の比J₄₇₆:J
₄₇₈は、この分子中に１個の臭素原子が存在することを
示している。このスペクトルの特徴は、イオンの強いピ
ーク〔Ｍ−PhSH〕^＋（m/z 322/324）、PhSH⁺（m/z 11
0）m/z44（CO₂）にある。この質量スペクトルは、試料
の加熱がその熱分解をもたらすので、不安定である。

本発明による、本発明の化合物、即ち、エチル ６−
ブロモ−５−ヒドロキシ−４−ジメチルアミノメチル−
１−メチル−２−フェニルチオメチルインドール−３−
カルボキシレート塩酸塩−水和物の製造方法は、エチル
５−アセトキシ−1,2−ジメチルインドール−３−カ
ルボキシレートを還流の下で、不活性有機溶剤中で臭素
化剤により処理し、生成したエチル ５−アセトキシ−
６−ブロモ−２−ブロモメチル−１−メチルインドール
−３−カルボキシレートをアルカリ金属水酸化物または
アルコレートの存在の下で、チオフェノールを反応さ
せ、生成したエチル ６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１
−メチル−２−フェニルチオメチルインドール−３−カ
ルボキシレートを、65℃から反応混合物の還流温度まで
の温度において、有機溶剤中でアミノメチル化剤を反応
させ、次いで生成した塩基、すなわちエチル ６−ブロ
モ−５−ヒドロキシ−４−ジメチルアミノメチル−１−
メチル−２−フェニルチオメチルインドール−３−カル
ボキシレートから最終生成物を分離することからなるこ
とを特徴とする方法である。

臭素化剤は、好ましくは臭素又はＮ−ブロモこはく酸
イミドであり、そして不活性有機溶剤は、好ましくはク
ロロフォルム、ジクロロエタン、あるいはテトラクロロ
メタンである。エチル ５−アセトキシ−６−ブロモ−
２−ブロモメチル−１−メチルインドール−３−カルボ
キシレートとチオフェノールとの反応において、好まし
い有機溶剤は、メタノールおよびエタノール、又はイソ
プロパノールである。

アミノメチル化剤としては、ジメチルアミンとホルマ
リン又はビス−ジメチルアミノメタンの混合物を用いる
ことが望ましい。

ジメチルアミンとホルマリンとの混合物を用いる場合
には、有機溶剤は酢酸であり、そしてこのアミノメチル
化は65℃〜75℃の範囲の温度で行なう。

ビス−ジメチルアミノメタンをアミノメチル化剤とし
て使用する場合には、有機溶媒はジオキサンが望まし
く、このアミノメチル化は、好ましくは反応混合物の還
流温度で行なう。

最終生成物の単離は、好ましくはエチル ６−ブロモ
−５−ヒドロキシ−４−ジメチルアミノメチル−１−メ
チル−２−フェニルチオメチルインドール−３−カルボ
キシレートをアセトン中で、還流の下に、塩酸で処理す
ることによって行う。

出発物質である、エチル ５−アセトキシ−1,2−ジ
メチルインドール−３−カルボキシレートに基づく最終
生成物の収率は、44〜61重量％である。

本発明の化合物は、抗ウイルス効果、インターフェロ
ン誘導効果、免疫調節効果を有し、従って、本発明によ
って、抗ウイルス効果、インターフェロン誘導効果およ
び免疫調節効果を有する医薬製剤用の活性成分も得るこ
とができる。本発明の製剤は種々の形態、望ましくは錠
剤として使用することができる。

本発明による、錠剤の形態の製剤は、１錠当り0.1〜
0.2gの量で活性成分を含有する。調剤用担体として、本
発明の製剤は、好ましくは、賦形剤−デンプン又は粉末
状白砂糖を含有する。

（本発明の好適態様） 本発明による薬剤を、動物実験で、およびまた人間に
おいて臨床的に評価した。本発明の薬剤のインフルエン
ザA/Bウイルスに対する抗ウイルス効果は、鶏胚繊維芽
細胞細胞培養によって試験した。

この培地にインフルエンザウイルスを感染させる前と
感染させた後とに、異なる間隔で、本発明の薬剤を５μ
g/mlの量で、凹形培地に添加し、単感染期間中の組織細
胞培地における感染ウイルスの増殖に対する、本発明の
薬剤の効果を評価した。

もう一つの一連の実験では、細胞培地にインフルエン
ザウイルスを感染させる前と感染させた後の、本発明の
薬剤を添加する時機に依存するインフルエンザウイルス
増殖に対する、すなわちインフルエンザウイルス増殖の
動力学的挙動に対する、本発明の薬剤の効果を試験し
た。

これらの実験の結果は、細胞培地の単感染期間中にお
ける感染力価の減少およびプラーク形成活性の抑制に関
する。本発明の薬剤のウイルス阻止効果が、細胞中にお
けるインフルエンザウイルスの初期段階、すなわち吸
着、浸透および多分、除タンパク質の段階に相当する期
間中に主として発現されることを示した。

本発明の薬剤の抗ウイルス効果を、公知の医薬レマン
タジンと比較して、評価した。

本発明の薬剤は、広い抗ウイルススペクトルにおいて
レマンタジンよりも優れており、細胞培養におけるイン
フルエンザA/Bウイルスに対して、かつまた、A/Bウイル
スによって誘発される実験的インフルエンザ肺炎に対し
て、きわ立った化学治療効果を示す。これに対し、レマ
ンタジンは、インフルエンザＡウイルスに対してだけ有
効であり、インフルエンザＢウイルスに対しては無効で
ある。さらにまた、この実験において、本発明の薬剤に
対するインフルエンザウイルスの耐性は、レマンタジン
に比較して、かなり遅く発現する。

本発明による薬剤とレマンタジンとの抗ウイルス活性
の特徴の比較を表１に示す。

本発明の薬剤の有害性に関する実験研究は、本発明の
薬剤が単次経口投与において、低毒性であることを示し
た。マウスに対するLD₅₀は340mg/kgである。ラットに対
するLD₅₀は3,000mg/kgであり、そしてモルモットに対す
るLD₅₀は、4,000mg/kgである。

本発明の薬剤の長期間経口投与に関して、ラットに対
して、100〜125mg/kgの投与量で６ケ月間、モルモット
に対して、100〜125mg/kgの投与量で３ケ月間、ウサギ
に対して、50mg/kgの投与量で、２ケ月間、および犬に
対して、25mg/kgの投与量で、６ケ月間、投与した場合
にも、これらの動物に如何なる病的変化も生じさせなか
った。この結果は、臨床的、血液学的、生物化学的、お
よび病理形態学的検査によって支持される。本発明の薬
剤は長期間にわたって投与すると、動物において、その
胎生期臓器における非特異的退化変態を発現させること
がある。本発明の薬剤は経口投与において、局所的刺激
作用を有していない。これは、組織学的検査によって証
明される。

本発明の薬剤アレルギー作用を、モルモットおよびウ
サギで試験した。皮下注射および反復する皮膚への施用
を行なったが、本発明の薬剤はアレルギー作用を示さな
かった。

本発明の薬剤は、催奇性活性を有していない。妊娠し
ている雌の動物に対して250mg/kg（この投与量は人間に
対する最高一日薬用量の20〜30倍多い量である）の無毒
性投与量において、本発明の薬剤は、胚形成において異
常を生じさせず、またアルビノラットの生後発生異常を
生じさせることもない。微細解剖学的、組織学的、生理
学的および挙動上の試験を使用し、胚段階および第一発
生期の複合分析を行なった。

本発明の薬剤は、異変誘発活性を有していない。この
検査は本発明の薬剤を50〜100μg/ディスクの量で使用
し、被験対象のサルモネラチフィムリウム（salmonella
typhimurium）に対して行なった。

本発明の薬剤は、インフルエンザA/Bウイルスに感染
した1650人の患者に、抗ウイルス医薬として投与する臨
床試験に合格した。

本発明の薬剤を、１日４回、0.2gの投与量で３日間経
口投与した。本発明の薬剤の臨床上の評価は、対照群の
症状処置がなされている患者との比較によって行なっ
た。インフルエンザA/Bウイルス感染に対する、本発明
の薬剤の治療効果は、発熱期間、中毒症状およびカタル
症状の短縮によって、およびまた、病気の継続期間の短
縮によって証明される。本発明の薬剤の医薬としての効
果は、血清学的検査によって証明される。この検査の結
果、インフルエンザA/Bウイルスに対する抗体の増加比
率は、症状処置がなされている患者よりなる対照群に比
較して有意に減少した。本発明の薬剤は、インフルエン
ザ後遺合併症の発現を防止し、かつまた、インフルエン
ザウイルスに感染した人間における慢性疾患の再発の頻
度を格別に減少させた。

本発明の薬剤の臨床実験では、1800〜3200mg/コース
の投与量での投与が安全であることが証明された；この
投与量で、インフルエンザの患者の中で、あるいは健康
な協力者の中でも、副作用を生じた者はいない。

本発明の薬剤のインターフェロン誘導効果を評価する
ために、インビトロで（鶏胚繊維芽細胞の初期にトリプ
シン付加した細胞培地で）実験を行なった。このインビ
トロ（管内）実験は、体重18〜20gの無交配アルピノマ
ウス340匹および25人の協力者（年名18〜30才の両性
の、健康な若者）で行なった。

インターフェロン産生を誘導するために、２％ジエチ
ルアミノエチルデキストランを1:4比で混合した本発明
の薬剤を、異なる投与量で、細胞培地含有試験管１本当
り鶏胚繊維芽細胞培地0.2mlを含有する試験管に加え
た。被験細胞のインキュベーションを37℃で１時間行な
った。細胞を次いで、メジウムNo.199ですすぎ、薬剤を
除去し、次いでここに、メジウムNo.199 1mlを注ぎ入
れたが、牛血清は加えない。37℃でインキュベートした
後の８時間目、24時間目および48時間目に、培養液を採
取し、venezuelan脳炎発症源ウイルスを感染させた鶏胚
繊維芽細胞細胞培地で、インターフェロンの存在に関し
て力価測定をおこなった。

この測定の結果を表２に示す。

本願発明の化合物のインターフェロン誘導効果を測定
するために、対照標準として、高度に活性なインターフ
ェロンインデューサーである二重鎖RF₂ファージRNA（RF
₂ファージの二重鎖リボ核酸）を使用した。

表２に示されている結果から、本発明の薬剤は鶏胚繊
維芽細胞培養において、高度に活性なインターフェロ
ン、インデューサーであると結論することができる。本
発明の薬剤は、20g/mlの濃度で、８時間の間に、インタ
ーフェロン産生をすでに誘導する（その力価は640〜128
0u/mlである;24時間後に、2560u/mlの最高力価が見いだ
され、48時間後に、インターフェロン力価は320u/mlに
低下した）。

鶏胚繊維芽細胞培養において、本発明の薬剤の存在の
下で生じるインターフェロン誘導に関する投与量依存曲
線を作成した。本発明の薬剤の濃度を1/2に減じると（1
0ug/mlまで）インターフェロン誘導効果は1/8に減少さ
れるが、薬剤の動的作用は同一のままである。

本発明の薬剤の作用による、および高活性インターフ
ェロンインデューサー標準としての二重鎖RF₂ファージR
NAの作用によるインターフェロン誘導効果の比較実験
は、それぞれ同程度の動的誘導を再現したが、二重鎖RF
₂ファージRNAは、本発明の薬剤の20倍（400g/ml）を必
要とし、100g/mlの濃度では、弱い（僅かな）インター
フェロン誘導を生じさせただけであった。

下記の一連の実験では、本発明の薬剤のインターフェ
ロン誘導能力を被験動物の血清で行なった。

本発明の薬剤をマウスに単次経口投与し（一群100匹
のマウスの３群に、250mg/kg、125mg/kg、および62.5mg
/kgの投与量を使用する）。16時間後、24時間後、48時
間後および75時間後に、血清を採取し、被験水泡性口内
炎ウイルスに対し、転移マウスＬ−細胞ラインでインタ
ーフェロン力価を測定した。さらに、本発明の薬剤は、
一群20匹のマウスに10mg/kgの投与量で腹膜内に注射
し、24時間後に血清を採取し、インターフェロン力価を
また測定した。

これらの実験の結果を表３に示す。

表３に示されている結果は、経口投与された本発明の
薬剤が、マウス血清中でインターフェロン産生を誘導す
ることを示している。この効果の特徴は、投与量依存性
であり、250〜62.5mg/動物体重kgの投与量範囲で、きわ
立って、最も強力である。高いインターフェロン力価
（640u/ml）は、マウス血清中で、16時間目に見い出さ
れ、48時間までの間に、静まる。本発明の薬剤はまた、
腹膜内注射の場合にも、インターフェロン誘導を増大さ
せる。

インターフェロン産生を誘導するために、マウスに本
発明の薬剤を反復投与すると、抑圧された再活性状態が
動物に生じ、血清中のインターフェロン力価は、きわ立
って減少される。

本発明の薬剤はインターフェロンインデューサーとし
て、誘発されたウイルス感染に対する防護効果を有す
る。この防護効果を、マウスにインフルエンザＡウイル
ス（Bethezda）63（H₂N₂）、Ａ（Aichi）（H₃N₂）を鼻
内感染させることによって誘発されたマウスのインフル
エンザ肺炎において、およびまた、マウスに、抗遺伝子
タイプIL₂−種からのヘルペスシンプレックスウイルス
を鼻内感染させることによって誘発された、全身性マウ
スヘルペスにおいて、評価した。

これらの結果を表４に示す。

本発明の薬剤を、感染前の24時間および６時間に、3
1.2mg/kg〜125mg/kgの投与量で、予防剤として経口投与
すると、インフルエンザ肺炎の被患によるマウスの致死
率は、対照に比較して、40〜50％低下された。感染前の
24時間の時点で、本発明の薬剤を30mg/kgの投与量で単
次経口投与すると、全身性ヘルペス感染された動物の死
亡率は40％に防止される。

本発明の薬剤のインターフェロン誘導効果をまた、人
間において評価した。本発明の薬剤の錠剤（0.1g）を異
なる投与計画に従い、人間に経口投与し、その血清から
血清中インターフェロンを分析した。この血清の力価測
定は、人間の二倍体Ｍ−22細胞培地および被験マウス脳
心筋炎ウイルスを使用し、慣用の方法で行なった。この
結果を表５に示す。

本発明の薬剤を、100mgの量で単次経口投与すると、1
3人のうちの８人に、40〜80u/mlの力価でインターフェ
ロン産生が誘導されることが見い出された。本発明の錠
剤１錠（300mg）を、１日３回投与すると、インターフ
ェロン誘導の急速な増大が得られた（インターフェロン
は12人の協力者全員（100％）の血清中に160〜320u/ml
の力価で見い出された）。投与量を２日間で600mg（１
日３錠）にさらに増加すると、インターフェロン誘導の
急激な減少が生じた（血清中のインターフェロン力価は
40〜80u/mlを越えない）。

得られた結果は、本発明の薬剤を人間に経口投与した
場合に、きわ立ったインターフェロン誘導効果が得られ
ることを示している。人間血清中のインターフェロン最
高含有量は、本発明の薬剤の300mgの投与後に見い出さ
れた（１日３回、各回100mg投与）。本発明の薬剤の投
与量および投与回数を増加すると、人間において、低反
応性が発現し、その特徴は血清中インターフェロン力価
の急激な減少に見られる。

本発明の薬剤の免疫調節性免疫強化効果をまた評価し
た。

本発明の薬剤の免疫系機能に対する効果を測定した。

本発明の薬剤の作用の下における食細胞機能を成熟し
た雌のハイブリッドマウス（CBA/C57Bl₆）Ｆで評価し
た。

本発明の薬剤を、各回125mg/kgの投与量で、１日１
回、５日間経口投与した。対照標準としては、レバミゾ
ールを50g/マウスの投与量で同一投与計画に従い投与し
た。本発明の薬剤を投与した後の異なる時点で、マウス
の腹腔マクロファージを単離し、その吸収能を、ニュー
トラル・レッドの吸収によって測定し、スペクトル光度
測定技術を使用する評価曲線から定量的に決定した（53
0nm）。

この結果を表６に示す。

本発明の薬剤およびレバミソールの投与は、いずれも
腹腔から洗出されるマクロファージの数に対して何らの
作用も示さないが、それらの吸収（活性）能を増加させ
た。すなわち、本発明の薬剤の単次投与後の２〜３日
で、マクロファージの吸収能は同レベルのままであった
〔それぞれ、164±13％（ｐ＜0.05）および138±11％
（ｐ＜0.05）〕。

インビボ試験において、本発明の薬剤の投与は、レバ
ミソールの投与に比較して、大きい程度で、マクロファ
ージの吸収能を刺激する。

本発明の薬剤の抗体産生効果を、レバミソールおよび
二重鎖RF₂ファージRNAと比較して評価した。この試験に
は、ハイブリドマウス（CBA/C57Bl₆）Ｆならびに、腫瘍
を有するマウス（肢に皮下移植された乳癌）、健康なマ
ウスおよび全身に放射線照射（2Gr.）されたマウスを使
用した。

抗体産生メカニズムは、１×10⁸細胞の量で、動物の
腹膜下免疫形成によって、羊赤血球に適用して評価し
た。免疫形成後の５日目に、動物を断首により犠牲に
し、脾臓内の抗体産生性細胞の量を、Canningameに従い
測定した。この試験の結果を表７に示す。

本発明の薬剤は、異なる投与量で、抗体産生性細胞の
量を167〜246％まで増大させ、そしてレバミソールおよ
び二重鎖RF₂ファージRNAは143〜170％まで増大させた。

本発明の薬剤だけは、放射線照射された動物に対する
きわ立った免疫刺激効果を有し、この効果は照射の３日
前に投与した場合に最大値に達し、免疫応答は対照に対
して230％に達した。これに対し、レバミソールはこれ
らの動物に対し、低い効果を有するだけであり、そして
二重鎖RF₂ファージRNAは無効果であった。

本発明の薬剤はまた、単次投与した後（免疫付与の３
日前）または１日５回投与した後に、腫瘍を有する動物
（腫瘍発生後の７〜17日目）に対して、免疫強化効果を
有する。これらの実験において、レバミソールおよび二
重鎖RF₂ファージRNAは、無効であった。

本発明の薬剤だけは、全身放射線照射された腫瘍を有
する動物で活性であり、その投与レベルを健康な動物に
対する投与レベルよりも約1/50に減少しても、きわ立っ
た免疫強化効果を有していた。レバミソールはまた、こ
れらの動物に対して、免疫強化効果を有していたが、二
重鎖RF₂ファージRNAは無効であった。

このように、本発明の薬剤は、健康なマウスおよび放
射線照射マウスの両方の全部の被験マウスにおいて、抗
体産生を刺激（強化）する能力を有し、この効果は、対
照標準であるレバミソールおよび二重鎖RF₂ファージRNA
よりも優れている。

本発明の薬剤の細胞媒介免疫応答に対する効果を、対
宿主移植片技術を用いて評価した。

年令３ケ月の雄のハイブリドマウス（CBA/C57Bl₆）F₁
に、5Grの照射量で放射線を照射した。この照射後の１
日目に、動物に、年令３ケ月の親マウスCBAのリンパ腺
から調製されたリンパ球を1.25×10⁶、2.5×10⁶および
5.0×10⁶キロサイトの濃度で、腹腔内注射した。被験群
に、リンパ球を腹腔内注射した後に、本発明の薬剤を、
100mg/体重1kgの投与量で経口投与し、またレバミソー
ルを２％デンプン溶液として5mg/1kgの投与量で経口投
与した。各群は15匹のマウスよりなる。照射後の８日目
に、マウスを殺し、その脾臓を固定し、直径が少なくと
も0.2mmであるコロニイの数を測定した。

得られた結果を表８に示す。同種異系のリンパ球を高
濃度で加えられると、対照における脾臓コロニイの生成
は減少され、かつまた最低濃度で用いられると、脾臓コ
ロニイの生成の増加が生じる。本発明の薬剤を投与する
と、導入された細胞の濃度が最高でない場合には（５×
10⁶）、上記変化値の両方で減少が見られる。レバミソ
ールも同一であるが、効果の程度は低い。さらにまた、
同種異系のリンパ球が加えられていない場合には、レバ
ミソールは脾臓コロニイの生成を幾分減少させるが、本
発明の薬剤はこのような作用を有していない。

このように、誘発された対宿主移植片反応条件の下
に、本発明の薬剤を投与すると、抑制の場合（高リンパ
球濃度の場合）および刺激の場合（低リンパ球濃度の場
合）の両方において、対象細胞の増殖活性および生きて
いるコロニイを産生するそれらの能力が正常化される。
この効果によって、本発明の薬剤は既知医薬レバミソー
ルよりも優れている。

本発明の薬剤の転移腫瘍の発現および皮膚火傷病巣に
対する免疫強化効果を評価した。

Vistar種の成熟した雌のマウスの右肢に皮下移植され
た肉腫−45（ラウスニワトリ肉腫）の進行に対する本発
明の薬剤の効果を評価した。本発明の薬剤は、腫瘍移植
後の５日目〜２週間の間、毎日125mg/kgの投与量で、１
％デンプン溶液中の懸濁液として腹腔内に投与した。対
象動物には、デンプン溶液だけを与えた。腫瘍の動的進
行は、その大きさを定期的に測定することによって追跡
した。２ケ月の観察期間の間に、本発明の薬剤を与えた
群（10匹）で、腫瘍進行の抑制が見い出された。

すなわち、本発明の薬剤は、移植により誘発された塊
状の腫瘍の進行に対して、多分、免疫学的反応の活性化
によって、阻止効果を有する。

この実験の結果を表９に示す。

本発明の薬剤の皮膚火傷病巣に対する効果の実験は、
本発明の薬剤が熱に対する防護活性を示す能力を有し、
皮膚火傷病巣を減少させることができることを示した。

本発明の薬剤の、人間における免疫学的反応に対する
効果を評価した。

この実験は、年名18〜30才の健康な若者の協力者（25
人）に対して行なった。

免疫学的反応は、Ｔ−細胞免疫検定にもとづいて評価
した：末梢血管の血液中のリンパ球の状態、Ｔ−細胞の
Jondalによる絶対数および相対数、外来リンパ球膜に対
するレセプター安定性の状態。

本発明の薬剤を、異なる投与量で使用し、始めに抗原
強化されていない健康な若い人間、およびインフルエン
ザＡウイルスワクチンを1:1稀釈で1mlを静脈注射するこ
とによって免疫付与された、ワクチン処置されたインフ
ルエンザ症状にある者において、その免疫学的様相を検
査した。

この実験は、二重盲検法で行ない、本発明の薬剤の錠
剤、各100mgとともに、適当な偽薬を使用した。得られ
た結果は統計学的に処理した。

得られたデータは、本発明の薬剤一日100mgおよび一
日300mg（一日３回、各100mg）を経口投与すると、Ｔ細
胞数は変化しないが、レセプターの外来リンパ球膜との
結合に変化が生じ、これは14日間（観察期間）、継続す
ることを示す。

本発明の薬剤の投与後の24時間目に行なわれたワクチ
ン処置は、レセプターのリンパ球膜との結合に対する変
化に対し何らの効果も示さない。

本発明の薬剤の作用下におけるリンパ球膜の表面特性
の変化はまた、これらの細胞の機能上の特性に変化をも
たらし、免疫系の機能の強化を導く。これは、インフル
エンザウイルス感染の進行に対する防護効果が見られる
ことによって証明される。

本発明の薬剤はインフルエンザ発病後の合併症を防止
し、かつまた、インフルエンザウイルスに感染した人間
における慢性疾患の悪化の頻度を格別に減少させる。

上記の臨床実験の結果は、本発明の薬剤が無毒性であ
ること、患者にとって良好な耐容性を有すること、イン
フルエンザA/Bウイルス感染に対して治療効果を有する
こと、インフルエンザ発病後の合併症の発症を防止する
こと、およびインフルエンザウイルス感染後の慢性疾患
の悪化を防止すること、を示している。さらにまた、本
発明の薬剤は、身体に対し無毒性で、かつまた何らの副
作用も伴うことのない、有効なインターフェロン誘導剤
であり、かつまた免疫強化剤である。本発明の薬剤は、
腫瘍（癌）患者の処置において、放射線照射および熱照
射を含む第二次免疫不全状態において、かつまた慢性お
よび再発性ウイルス感染において、免疫強化剤として好
ましく使用することができる。

本発明の薬剤は、好ましくは特定の抗新生物治療の全
期間にわたり、１週間に１〜２回、使用する。単次投与
量は300〜400mg（約250mg/m²）の範囲であり、本発明の
薬剤の治療投与量／期間（腫瘍患者の治療期間は１〜２
ケ月で終了）は３〜6gである。

本発明の薬剤のC¹⁴標識薬剤の薬物動態学的実験の結
果は、本発明の薬剤が身体から迅速に排泄され、身体に
蓄積する恐れもなく、全部が除去されることを示した。

本発明の薬剤の活性成分は、エチル ６−ブロモ−５
−ヒドロキシ−４−ジメチルアミノメチル−１−メチル
−２−フェニルチオメチルインドール−３−カルボキシ
レート塩酸塩１水和物であり、この化合物は次の通りに
製造することができる。

エチル ５−アセトキシ−1,2−ジメチルインドール
−３−カルボキシレートを不活性有機溶剤中で、還流の
下に、臭素化剤で処理する。

臭素化剤は、好ましくは臭素またはＮ−ブロモ−スク
シンイミドであり、そして有機溶剤は、クロロホルム、
ジクロロエタンまたはテトラクロロメタンである。生成
したエチル ５−アセトキシ−６−ブロモ−２−ブロモ
メチル−１−メチルインドール−３−カルボキシレート
を、アルカリ金属水酸化物またはそのアルコレートの存
在の下に、有機溶剤中で、チオフェノールを反応させ
る。

アルカリ金属水酸化物は水酸化カリウム、または水酸
化ナトリウムであり、この反応はナトリウムアルコレー
トの存在の下に行なう。この工程に好適な有機溶剤は、
メタノール、エタノールまたはイソプロパノールであ
る。

生成したエチル ６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１−
メチル−２−フェニルチオメチルインドール−３−カル
ボキシレートを、有機溶剤中で、65℃から反応混合物の
還流温度までの範囲の温度で、アミノメチル化剤（ジメ
チルアミンとホルマリンとの混合物またはビス−ジメチ
ルアミノメタン）を反応させる。

ビス−ジメチルアミノメタンを使用するアミノメチル
化は、好ましくはジオキサン中で、還流の下に行なう。
エチル ６−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−ジメチルア
ミノメチル−１−メチル−２−フェニルチオメチルイン
ドール−３−カルボキシレートの収率は70％である。

アミノメチル化に、ジメチルアミノとホルマリンとの
混合物を使用する場合には、有機溶剤は好ましくは、酢
酸であり、そしてこの反応は、65〜75℃の温度で行な
う。反応温度が低くすぎると、アミノメチル化の速度は
減速し、高過ぎると、反応混合物のガム化が生じる。こ
の工程における、エチル ６−ブロモ−５−ヒドロキシ
−４−ジメチルアミノメチル−１−メチル−２−フェニ
ルチオメチルインドール−３−カルボキシレートの収率
は85％である。

目的生成物は塩基のアセトン溶液に塩化水素のエーテ
ル溶液を加えることにより単離される。この目的生成物
の単離は、得られた塩基を還流下にアセトン中で塩酸で
処理することにより実施するのが好ましい。この方法は
次に示す反応式に従って行われる。

式中、NBSはＮ−ブロモこはく酸イミドを意味する。

この発明をさらに良く理解するために、本発明による
化合物の製造方法の実施例を以下に示す。

実施例１ 1200mlのテトラクロロメタン中にエチル ５−アセト
キシ−1,2−ジメチルインドール−３−カルボキシレー
ト（110g、0.4モル）を含有する溶液にかきまぜながら
還流下に臭素（127.8g、0.8モル）を加えた。この反応
混合物を冷却し、析出物を濾過により取り出した。

白色結晶性粉末として150g（87％）のエチル ５−ア
セトキシ−６−ブロモ−２−ブロモメチル−１−メチル
インドール−３−カルボキシレートが得られた。加熱下
に低級アルコールおよび四塩化炭素に可溶、水に不溶；
融点179〜180℃ C₁₅H₁₅BrNO₄としての元素分析 実測値％ C41.50 H3.50 Br36.97 理論値％ C41.60 H3.49 Br36.90 1300mlのメタノール中に水酸化カリウム（52.1g、0.9
3モル）を含有する溶液に室温でかきまぜながらチオフ
ェノール（34.1g、0.31モル）を加え、次いでエチル
５−アセトキシ−６−ブロモ−２−ブロモメチル−１−
メチルインドール−３−カルボキシレート（135g、0.31
モル）を加えた。

この混合物を室温で３時間放置し、次いで希酢酸で中
和（酸性化）した。析出物をこし分け、水洗した。

125.6g（96.4％）のエチル ６−ブロモ−５−ヒドロ
キシ−１−メチル−２−フェニルチオメチルインドール
−３−カルボキシレートが黄色結晶性粉末として得られ
た。加熱下にアルコレートおよび酢酸エチルに可溶、水
に不溶。融点196〜197℃（酢酸エチルより再結晶後） C₁₉H₁₈BrNO₃Sとしての元素分析 実測値％ C54.14 H4.24 理論値％ C54.30 H4.32 酢酸125mlにジメチルアミン（56ml、0.385モル）の33
％溶液をかきまぜながら冷却下に加え、次いで37.7％ホ
ルマリン溶液（12.6ml、0.165モル）を加えた。こうし
て得られた溶液にエチル ６−ブロモ−５−ヒドロキシ
−１−メチル−２−フェニルチオメチルインドール−３
−カルボキシレート（61.3g、0.146モル）を加えた。こ
の反応混合物を65℃〜75℃の範囲の温度で30分間かきま
ぜた。こうして得られた溶液を冷却し、水酸化カリウム
溶液で中和した。析出物を取り出し水洗した。

59.9g（85.1％）のエチル ６−ブロモ−５−ヒドロ
キシ−４−ジメチルアミノメチル−１−メチル−２−フ
ェニルチオメチルインドール−３−カルボキシレートが
白色結晶性固体として得られた。加熱下にアセトン、ア
セトニトリル、ジオキサンおよび低級アルコールに可
溶、水に不溶。融点127〜128℃（アセトニトリルから再
結晶）。

C₂₂H₂₅BrN₂O₃Sとしての元素分析 実測値％ C55.53 H5.35 N6.01 理論値％ C55.34 H5.29 N5.87 280mlのアセトン中にエチル ６−ブロモ−５−ヒド
ロキシ−４−ジメチルアミノメチル−１−メチル−２−
フェニルチオメチルインドール−３−カルボキシレート
（47.1g、0.0986モル）を含む溶液にかきまぜながら還
流下に濃塩酸溶液（11ml、0.1282モル）を加えた。この
反応混合物を冷却し、析出物を取り出し、アセトンおよ
びエタノールの混合物から再結晶した。

45.1g（86％）の目的物エチル ６−ブロモ−５−ヒ
ドロキシ−４−ジメチルアミノエチル−１−メチル−２
−フェニルチオメチルインドール−３−カルボキシレー
ト塩酸塩１水化物が得られた。

C₂₂H₂₈BrClN₂O₄Sとしての元素分析 実測値％ C49.57 H5.30 Br14.98 Cl6.54 S5.89
N5.30;H₂O3.28 理論値％ C49.67 H5.31 Br15.02 Cl6.67 S6.03
N5.27;H₂O3.38 原料のエチル ５−アセトキシ−1,2−ジメチルイン
ドール−３−カルボキシレートにもとづく目的物の収量
は61.38％である。

実施例２ エチル ５−アセトキシ−６−ブロモ−２−ブロモメ
チル−１−メチルインドール−３−カルボキシレートを
製造する以外は実施例１と同様な方法で製造方法を実施
した。反応はクロロホルム中で実施し、生成物は79.3％
の収率で単離された；融点167〜169℃。

目的物の収率はエチル ５−アセトキシ−1,2−ジメ
チルインドール−３−カルボキシレートにもとづいて5
5.95％であった。この生成物は実施例１の生成物と同一
であった。

実施例３ エチル ５−アセトキシ−６−ブロモ−２−ブロモメ
チル−１−メチルインドール−３−カルボキシレートを
製造する以外は実施例１と同様な方法で製造方法を実施
した。この反応はジクロロエタン中で実施し、生成物は
63.5％の収率で単離された；融点167〜168℃。

目的物の収率はエチル ５−アセトキシ−1,2−ジメ
チルインドール−３−カルボキシレートにもとづいて4
6.07％であった。この生成物は実施例１と類似であっ
た。

実施例４ 560mlのテトラクロロメタン中にエチル ５−アセト
キシ−1,2−ジメチルインドール−３−カルボキシレー
ト（44g、0.16モル）を含む溶液中にＮ−ブロモこはく
酸イミド（64g、0.36モル）を滴下し、この反応混合物
を６時間還流した。こはく酸イミドを熱溶液からこし分
け、熱テトラクロロメタンで洗浄した。真空中でろ液を
一部蒸発させた後、冷却し、析出物を取り出し、イソプ
ロパノールから再結晶した。エチル ５−アセトキシ−
６−ブロモ−２−ブロモメチル−１−メチルインドール
−３−カルボキシレート43.4g（62.7％）、融点179〜18
0℃、が得られた。

実施例１に記載した方法でさらに製造方法を実施し
た。目的物の収率は44.24％であり、生成物は実施例１
の生成物と同一であった。

実施例５ エチル ６−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−ジメチル
アミノメチル−１−メチル−２−フェニルチオメチルイ
ンドール−３−カルボキシレートを製造する以外は実施
例１に記載した方法で製造方法を実施した。このアミノ
メチル化は次のようにして達成した。470mlのジオキサ
ン中にエチル ６−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−ジメ
チルアミノメチル−１−メチル−２−フエニルチオメチ
ルインドール−３−カルボキシレート（76.4g、0.18モ
ル）を含む溶液にビス−ジメチルアミノメタン（50ml、
0.36モル）を加えた。この混合物を３時間還流し、冷却
し、３〜４倍の量の水で希釈した。析出した結晶を取り
出し、水洗し、乾燥すると60.1g（70％）のエチル６−
ブロモ−５−ヒドロキシ−４−ジメチルアミノエチル−
１−メチル−２−フェニルチオメチルインドール−３−
カルボキシレートが得られた；融点125〜126℃。

実施例１と同様にさらに製造方法を実施した。

目的物の収率は原料のエチル ５−アセトキシ−1,2
−ジメチルインドール−３−カルボキシレートにもとづ
いて50.49％であった。この生成物は実施例１の生成物
と類似していた。

実施例６ エチル ６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１−メチル−
２−フェニルチオメチルインドール−３−カルボキシレ
ートを製造する以外は実施例１に記載した方法で製造方
法を行った。この反応はナトリウムエトキシドの存在下
でエタノール中で実施した。生成物を単離すると96.8％
の収率で目的物が得られた。融点196〜197℃。

原料のエチル ５−アセトキシ−1,2−ジメチルイン
ドール−３−カルボキシレートにもとづく目的物の収率
は59.4％であった。

実施例７ エチル ６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１−メチル−
２−フェニルチオメチルインドール−３−カルボキシレ
ートを製造する以外は実施例１の方法で製造方法を実施
した。この反応は水酸化ナトリウムの存在下でイソプロ
パノール中で実施した。生成物を収率94.5％で単離し
た。融点196〜197℃。

原料のエチル５−アセトキシ−1,2−ジメチルインド
ール−３−カルボキシレートにもとづく目的物の収率は
56.7％であった。

産業上の利用可能性 本発明の化合物であるエチル ６−ブロモ−５−ヒド
ロキシ−４−ジメチルアミノメチル−１−メチル−２−
フェニルチオメチルインドール−３−カルボキシレート
は抗ウイルス効果、インターフェロン誘起効果および免
疫調節作用を有し、そして抗ウイルス効果、インターフ
ェロン誘起効果および免疫調節効果を持つ薬剤の活性成
分である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 999999999 ナウチノ―イススレドワテルスキイ イ ンスチチュート メディツィンスコイ ラディオロギイ アカデミイ メディツ ィンスキク ナウク エスエスエスアー ル ソビエト連邦・249020・カルジスカヤ オブラスト・オブニンスク・ウーリッツ ア コロレワ・デー４ (73)特許権者 999999999 レニングラードスキイ ナウチノ―イス スレドワテルスキイ インスチチュート エピデミオロギイ アイ ミクロビオ ロギイ イーメニ パステラ ソビエト連邦・197101・レニングラー ド・ウーリッツア ミラ・デー14 (72)発明者 グリネワ ガリーナ ワシリエヴナ ソビエト連邦・117454・モスクワ・ウー リッツア コシュトヤンツァ・デー21エ ー・クワルチーラ33 (72)発明者 トロフィモフ フェドール アレクサン ドロヴィッチ ソビエト連邦・249020・カルジスカヤ オブラスト・オブニンスク・プロスペク ト マルクサ・デー28・クワルチーラ36 (72)発明者 ツイシュコワ ニーナ ガヴリロヴナ ソビエト連邦・249020・カルジスカヤ オブラスト・オブニンスク・プロスペク ト マルクサ・デー54・クワルチーラ17 (72)発明者 ペルシナ エルリーナ グリゴリエヴナ ソビエト連邦・117526・モスクワ・ウー リッツア26 バキンスキク コミッサロ フ・デー８・コルプス４・クワルチーラ 93 (72)発明者 バグダノワ ナデジダ セルゲーヴナ ソビエト連邦・117571・モスクワ・ウー リッツア26 バキンスキク コミッサロ フ・デー１・コルプス１・クワルチーラ 26 (72)発明者 ニコラエワ イリーナ セルゲーヴナ ソビエト連邦・119517・モスクワ・ウー リッツア マトヴェーフスカヤ・デー １・クワルチーラ179 (72)発明者 ゾトワ スヴェトラナ アレクセーヴナ ソビエト連邦・103064・モスクワ・ペレ ウロク オブハ・デー４・クワルチーラ 85 (72)発明者 サハスチク ジナイダ ミハイロヴナ ソビエト連邦・127521・モスクワ・ウー リッツア シェレメティエフスカヤ・デ ー５・コルプス２・クワルチーラ44 (72)発明者 スヴィリナ エヴゲニア アレクサンド ロヴナ ソビエト連邦・142080・モスコフスカヤ オブラスト・キリモフスク―３・プロ スペクト 50―レティア オクテアブリ ア・デー20・クワルチーラ 112 (72)発明者 フォミナ アルラ ニコラエヴナ ソビエト連邦・125195・モスクワ・ウー リッツア ベロモルスカヤ・デー８・ク ワルチーラ２ (72)発明者 パデイスカヤ エレーナ ニコラエヴナ ソビエト連邦・117071・モスクワ・レニ ンスキイ プロスペクト・デー13・クワ ルチーラ24 (72)発明者 ズリドニコフ ドミトリイ ミハイロヴ ィッチ ソビエト連邦・191011・レニングラー ド・ネヴスキイ プロスペクト・デー 66・クワルチーラ14 (72)発明者 クバル オルガ イオシフォヴナ ソビエト連邦・198096・レニングラー ド・ウーリッツア アヴトフスカヤ・デ ー２・クワルチーラ102 (72)発明者 シュヴェツォワ エヴゲニア ゲオルギ エヴナ ソビエト連邦・195271・レニングラー ド・ウーリッツア ザムシナ・デー25・ コルプス４・クワルチーラ61 (72)発明者 ブリアンツェワ エレナ アレクセーヴ ナ ソビエト連邦・199057・レニングラー ド・プロスペクト キマ・デー28・クワ ルチーラ275 (72)発明者 ペテルス ヴァレンティナ ヴァシリエ ヴナ ソビエト連邦・129347・モスクワ・ウー リッツア ロセフスカヤ・デー22・クワ ルチーラ32 (72)発明者 クトチャク スヴェトラナ ニコラエヴ ナ ソビエト連邦・117418・モスクワ・ウー リッツア ツジュルピイ・デー13・クワ ルチーラ68 (72)発明者 コノプリアンニコフ アナトリイ ゲオ ルギエヴィッチ ソビエト連邦・249020・カルジスカヤ オブラスト・オブニンスク・プロスペク ト レニナ・デー１・クワルチーラ62 (72)発明者 スリノフ ボリス パヴロヴィッチ ソビエト連邦・249020・カルジスカヤ オブラスト・オブニンスク・プロスペク ト レニナ・デー90・クワルチーラ１ (72)発明者 ヤドロフスカヤ ヴェラ アレクサンド ロヴナ ソビエト連邦・249020・カルジスカヤ オブラスト・オブニンスク・ウーリッツ ア アクセノワ・デー７・クワルチーラ 98 (72)発明者 サヴィナ エレナ ペトロヴナ ソビエト連邦・249020・カルジスカヤ オブラスト・オブニンスク・ウーリッツ ア コロレワ・デー27・クワルチーラ 139 (72)発明者 カルポワ ニーナ アレクセーヴナ ソビエト連邦・249020・カルジスカヤ オブラスト・オブニンスク・ウーリッツ ア マルシャラ ジウコワ・デー12・ク ワルチーラ56 (72)発明者 サフォノワ リュドミラ セルゲーヴナ ソビエト連邦・195249・レニングラー ド・ウーリッツア ソフィイ コヴァレ フスコイ・デー５・コルプス ７・クワ ルチーラ89 (72)発明者 サヴィノワ リュドミラ アレクセーヴ ナ ソビエト連邦・196066・レニングラー ド・ウーリッツア ティパノワ・デー ６・クワルチーラ62 (56)参考文献 Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．ｚｈ．，22 （５），565−９（1988) (54)【発明の名称】 エチル ６―ブロモ―５―オキシ―４―ジメチルアミノメチル―１―メチル―２―フェニルチオ メチルインド―ル―３―カルボキシレ―ト ハイドロクロライド モノハイドレ―ト，その調製 方法、それを含む抗ウイルス性，インタ―フェロン―誘導及び免疫変調効果を持つ薬剤の調製

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の構造式を持つエチル ６−ブロモ−
   ５−ヒドロキシ−４−ジメチルアミノメチル−１−メチ
   ル−２−フェニルチオメチルインドール−３−カルボキ
   シレート塩酸塩１水和物。
2. 【請求項２】不活性溶剤中の還流下においてエチル ５
   −アセトキシ−1,2ジメチルインドール−３−カルボキ
   シレートを臭素化剤で処理し、生成したエチル ５−ア
   セトキシ−６−ブロモ−２−ブロモメチル−１−メチル
   インドール−３−カルボキシレートを有機溶剤中でアル
   カリ金属水酸化物或はそのアルコラートの存在下でチオ
   フェノールと反応させ、生成したエチル ６−ブロモ−
   ５−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルチオメチル
   インドール−３−カルボキシレートを有機溶剤中で65℃
   ないしこの反応混合物の還流温度の範囲でアミノメチル
   化剤と反応させ、次いでこうして得られた塩基エチル
   ６−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−ジメチルアミノメチ
   ル−１−メチル−２−フェニルチオメチルインドール−
   ３−カルボキシレートから目的物を単離することからな
   るエチル ６−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−ジメチル
   アミノメチル−１−メチル−２−フェニルチオメチルイ
   ンドール−３−カルボキシレート塩酸塩１水和物の製造
   方法。
3. 【請求項３】前記の臭素化剤が臭素或はＮ−ブロモこは
   く酸イミドである請求項２の方法。
4. 【請求項４】前記の不活性有機溶剤がクロロフォルム、
   ジクロロエタンまたはテトラクロロメタンである請求項
   ２或いは３の方法。
5. 【請求項５】メタノール、エタノール或いはイソプロパ
   ノールの有機溶剤中でエチル ５−アセトキシ−６−ブ
   ロモ−２−ブロモメチル−１−メチルインドール−３−
   カルボキシレートをチオフェノールと反応させる請求項
   ２の方法。
6. 【請求項６】前記のアミノメチル化剤がジメチルアミン
   とホルマリンの混合物或はビス−ジメチルアミノメタン
   である請求項２の方法。
7. 【請求項７】ジメチルアミンとホルマリンとからなる混
   合物を使用する際に、前記の溶剤が酢酸であり、前記の
   アミノメチル化が65℃ないし75℃の温度で行われる請求
   項２および６の方法。
8. 【請求項８】ビス−ジメチルアミノメタンを使用する際
   に前記有機溶剤がジオキサンであり、前記のアミノメチ
   ル化が反応混合物の還流温度で行われる請求項２および
   ６の方法。
9. 【請求項９】目的生成物の分離が還流下でエチル ６−
   ブロモ−５−ヒドロキシ−４−ジメチルアミノメチル−
   １−メチル−２−フェニルチオメチルインドール−３−
   カルボキシレートをアセトン中の塩酸で処理することに
   より達成される請求項２の方法。
10. 【請求項１０】抗ウイルス効果、インターフェロン誘導
    効果及び免疫調節効果を有し、活性成分および薬理学的
    に許容できる担体とを含む薬剤において前記の活性成分
    が請求項１のエチル ６−ブロモ−５−ヒドロキシ−４
    −ジメチルアミノメチル−１−メチル−２−フェニルチ
    オメチルインドール−３−カルボキシレート塩酸塩１水
    和物である薬剤。
11. 【請求項１１】活性成分が１錠当り0.1ないし0.2g含ま
    れている請求項10の薬剤。
12. 【請求項１２】薬理学的に許容できる担体が賦形剤であ
    るでんぷん或いは卓上糖である請求項11の薬剤。