DE2638052A1 - Antibakterielle mittel - Google Patents

Antibakterielle mittel

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DE2638052A1
DE2638052A1 DE19762638052 DE2638052A DE2638052A1 DE 2638052 A1 DE2638052 A1 DE 2638052A1 DE 19762638052 DE19762638052 DE 19762638052 DE 2638052 A DE2638052 A DE 2638052A DE 2638052 A1 DE2638052 A1 DE 2638052A1
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methoxy
potentiator
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pyrimidinyl
ethoxy
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DE19762638052
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Erika Dr Boehni
Guido Dr Zanetti
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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Description

Patentanwälte
Dr, Franz Lederer
DipL-lng. RJr.3r F. Mgfer
8000 München 80
lucäe-Grafcn-Str- 22, TeL 1089] 4729«
RAU 4440/141
F. Hoffmann-La Roche Sc Co. Aktiengesellschaft:, Basel/Schweiz
Antibakterielle Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue antibakteriell wirksame Mittel und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemässen antibakteriellen Mittel sind dadurch gekennzeichnet, dass sie N -(5-Methoxy-2-pyrimidinyl)-sulfanilamid (Sulfamethoxydiazin, I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon mit einer starken Base und einen Sulfonamid-Potentiator vom 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidin-Typ der allgemeinen Formel
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Mez/1.6.i976
1 2
worin R , R Methyl, Aethyl, Methoxy oder Aethoxy und R Methoxy oder Aethoxy darstellen,
oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthalten.
Die Verbindung I ist eine bekannte Verbindung mit antibakterieller Wirkung. Es wurde gefunden, dass durch Zusatz eines Sulfonamid-Potentiators der genannten Art die antibakterielle Wirkung der Verbindung I und ihrer Salze in überraschendem Masse gesteigert werden kann.
Bevorzugte erfindungsgemässe Potentiatoren der allge-
1 2 meinen Formel II sind solche, in denen R und R Methoxy oder Aethoxy darstellen, besonders bevorzugt ist 2,4-Diarnino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin.
Die Potentiatoren der Formel II können in bekannter Weise, z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
III
worin R,, R„ und R3 obige Bedeutungen haben und Y eine Abgangsgruppe wie z.B. Methoxy, Morpholino, Dimethylamino oder Anilino darstellt,
mit Guanidin umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel II gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
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iur die Herstellung von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen von Verbindungen der !Formel II kommen die hierfür "bekanntermassen geeigneten anorganischen und organischen Säuren in Betracht, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Aepfelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Als physiologisch verträgliche starke Basen zur Herstellung von Salzen des N -(5-Methoxy-2-pyriinidinyl)-sulfanilamids kommen die bekanntermassen geeigneten anorganischen und organischen Basen, insbesonders Alkalimetallhydroxide und Alkanolamine ,wie Aethanolamin, in Betracht.
Das Gewichtsverhältnis von Sulfonaitiid zu Potentiator in dejn erf iridungsgemässen Mitteln beträgt zweckmässigerweise 1:1
bis 100:1, vorzugsweise 1:1 bis 5:1. Besonders bevorzugt ist ein Verhältnis von 5:1.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen antibakteriellen Mittel ist dadurch gekennzeichnet, dass man das Sulfonamid und den Potentiator miteinander vermischt, zweckmässigerweise in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 100:1, vorzugsweise 1:1 bis 5:1. Das Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Die erfindungsgemässen Mittel, die sich durch gute Verträglichkeit auszeichnen, sind wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien, wie beispielsweise gegen Haemophilus influenzae. Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis und gonorrhoeae, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae und
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Streptococcus faecalis. Sie eignen sich demgemäss zur Bekämpfung und Verhinderung von bakteriellen Infektionen, beispielsweise des Respirationstraktes, der Haut oder d.er Harnwege. Die Applikation kann oral oder parenteral erfolgen.
Ein besonderer Vorzug der erfindungsgemässen antibakteri-•ellen Mittel besteht darin, dass ein befriedigender therapeutischer Effekt mit einer Einzeldosis pro Tag erreicht werden kann.
In Form pharmazeutischer Präparate können die erfindungsgemässen Mittel in einem für die orale oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. verabreicht werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Eorm, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw, oder enthalten Hilfsstoffe, wie Eonservierungs-, Stabilisierungs-, Metz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder Puffer.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann auf an sich bekannte Weise erfolgen.
Eine in der Humanmedizin zur Anwendung kommende Tablette kann z.B. 250 mg l"^-(5-Methoxy-2-pyrimidinyl)-sulfanilamid und 160 mg 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin enthalten, eine Eandertablette je 50$ dieser Mengen, wobei die einmal täglich zu verabreichende Dosis entsprechend den Erfordernissen variiert werden kann.
709810/1 m
Beispiel
Arzneimittelpräparate mit einem Gehalt an H -(5-Methoxy-2-pyrimidinyl)-sulfanilaniid und 2,4-Diamino-5-(3,4,5--trimethoxybenzyl)-pyrimidin im Gewichtsverhältnis 5:1 (Wirkstoffgemisch) .
a) ' Tabletten der Zusammensetzung
Wirkstoffgemisch Mannit Milchzucker Avicel Tylose Talk Magne s iumst earat
Tabletten 30 mg Tabletten mg
sorte 1 120 mg sorte 2 mg
" 410 mg 5 mg 205 mg
— 14 mg 50 mg
1 mg 50 mg
147 mg
3 mg
9
1
580 mg 465 mg
Das Wirkstoffgemisch wird mit einem Teil Avicel, des Milchzukkers und ggf. der Maisstärke vermischt. Das Gemenge wird mit einer wässrigen oder alkoholisch-wässrigen TyIo se-lösung granuliert und getrocknet und nach Zusatz der übrigen Bestandteile zu Tabletten verpresst.
b) Injektionslösung in Ampullen zu 5 ml, enthaltend
Wirkstoffgemisch 410,0 mg 410,0 mg
UaOH 39,2 mg
Diäthanolamin — . 103,2 mg
Wasser zu Injektionszwecken ad 5 ml
•Die Ampullen werden unter Stickstoff abgefüllt und im Autoklaven bei 120° sterilisiert. ..
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c) Kapseln der Zusammensetzung
Kapselsorte 1 Kapselsorte
Wirkstoffgemisch 205,0 mg 410 mg
Methylcellulose 2,5 mg 5 mg
TaUfc 4,0 mg 8 mg
Primojel 7,5 mg 15 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg 2 mg
220,0 mg 440 mg
Das Wirkstoffgemisch wird mit einer Methylcellulose-Lösung "befeuchtet und geknetet. Die Masse wird alsdann granuliert, getrocknet und gesiebt. Dem Granulat wird eine Mischung aus Primojel, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die Abfüllung in Gelatinesteckkapseln erfolgt auf einer automatischen
Kapselabfüllmaschine.
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Claims (8)

  1. Patentansprüche
    (D Antibakterielle Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie N -(5-Methoxy-2-pyrimidinyl)-sulfanilamid oder ein physiologisch verträgliches Salz davon mit einer starken Base und einen Sulfonamid-Potentiator der allgemeinen Formel
    H2N (^ Ω
    1 2
    worin R , R Methyl, Aethyl, Methoxy oder Aethoxy und R Methoxy oder Aethoxy darstellen,
    oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthalten.
  2. 2. Antibakterielle Mittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Sulfonamid-Potentiator 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin enthalten.
  3. 3. Antibakterielle Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von N1- (5-Methoxy-2-py:
    bis 100:1 beträgt.
    N -(5-Methoxy-2-pyrimidinyl)-sulfanilamid zu Potentiator 1:1
  4. 4. Antibakterielle Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von N -(5-Methoxy-2-pyrimidinyl)-sulfanilamid zu Potentiator 5:1 beträgt.
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  5. 5. Verfahren zur Herstellung antibakterieller Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass man N -(5-Methoxy-2-pyrimidinyl) sulfanilamid oder ein physiologisch verträgliches Salz davon mit einer starken Base und einen Sulfonamid-Potentiator der allgemeinen Formel
    RJ
    1 2
    worin R , R Methyl, Aethyl, Methoxy oder Aethoxy und R Methoxy oder Aethoxy darstellen,
    oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon mit nicht-toxischen, inerten,therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägerstoffen vermischt.
  6. 6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Potentiator 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidin verwendet.
  7. 7. Verfahren gemäss Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von N -(5-Methoxy-2-pyrimidinyl)-sulfanilamid zu Potentiator 1:1 bis 100:1 beträgt.
  8. 8. Verfahren gemäss Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von N -(5-Methoxy-2-pyrimidinyl)-sulfanilamid zu Potentiator 5:1 beträgt.
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AU (1) AU1710776A (de)
BE (1) BE845523A (de)
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FR (1) FR2321893A1 (de)
GB (1) GB1510938A (de)
NL (1) NL7609171A (de)
SE (1) SE7609555L (de)
ZA (1) ZA765015B (de)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3341541A (en) * 1964-11-12 1967-09-12 Hoffmann La Roche Processes and intermediates for pyrimidine derivatives
DE2150921A1 (de) * 1971-10-13 1973-04-19 Gruenenthal Chemie Chemotherapeutisch wirksame, zwei wirkstoffe enthaltende praeparate
DE2311214A1 (de) * 1972-03-16 1973-09-27 Hoffmann La Roche Wirkstoffkombination

Patent Citations (3)

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Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Rote Liste, Nr. 29008.5 und 29009 B, 1974 *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2321893A1 (fr) 1977-03-25
NL7609171A (nl) 1977-03-02
GB1510938A (en) 1978-05-17
JPS5231835A (en) 1977-03-10
SE7609555L (sv) 1977-03-01
ZA765015B (en) 1977-08-31
BE845523A (fr) 1977-02-28
AU1710776A (en) 1978-03-02
FR2321893B1 (de) 1979-07-06

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