DE2259624C3 - Antibakterielles Arzneimittel - Google Patents

Description

OCH,

in der R ein Wasserstoffatom, einen Methoxy- oder einen niederen Alkylrest bedeutet, oder eines Salzes dieses Pyrimidinderivates mit pharmazeutisch verträglichen Säuren enthält.

Die Erfindung betrifft ein neues antibakterielles Arzneimittel, das als Wirkstoff 0,5 bis 10 Gewichtsteile Rifampicin pro 1 Gewichtsteil eines Pyrimidinderivates der allgemeinen Formel

^N=

ί-CH,

N-

NH,

R OCH,

OCH₃

50

in der R ein Wasserstoffatom, den Methoxy- oder einen niederen Alkylrest bedeutet, oder eines Salzes dieses Pyrimidinderivates mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure enthalten.

Das neue Arzneimittel enthält in Kombination zwei Bestandteile mit per se bekannter antibakterieller Wirksamkeit. Es weist überraschenderweise eine sytiergistische Wirksamkeit auf, die bei weitem höher ist als die erwartete Summe der Wirksamkeiten der einzelnen Wirkstoffbestandteile. Ferner kann es zur Bekämpfung von Bakterieninfektionen beim Men- $chen angewandt werden, die durch Mikroorganismen verursacht wurden, welche gegenüber dem einen oder dem anderen der beiden in dem Mittel enthaltenen Bestandteile resistent geworden sind.

Aus der DT-AS 20 27 528 wurde ein antibakterielles Arzneimittel bekannt, welches als Wirkstoffe Rifampicin und Nalidixinsäure enthält, und das gegenüber manchen Mikroorganismen eine synergistische Wirkung aufweist. Wie aus Tabelle V dieser Druckschrift hervorgeht, tritt jedoch eine derartige Wirksamkeit Im Gegensatz zum erfindungsgcmäßen Arzneimittel (vgl. nachfolgende Tabellen I und IV) nicht gegenüber Shigella dysenteriae und anderen Shigella- und SaI-monella-Stämmen auf.

Pyrimidine der vorstehend genannten allgemeinen Formel, die sich für die erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen, sind beispielsweise 2,4-Diamino-5-(3,4, 5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin, 2,4 - Diamino-5 - (3,4 - dimethoxy - 6 - methylbenzyl) - pyrimidin, 2,4 - Diamino - 5 - (3,4 - dimethoxybenzyl) - pyrimidin, 2,4 - Diamino - 5 - (2,6 - dimethoxybenzyl) - pyrimidin, 2,4 - Diamino - 5 - (2,4 - dimethoxybenzyl) - pyrimidin und deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren. Zu den Salzen gehören vorzugsweise soiche mit Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, und organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure u. dgl.

Die beiden Wirkstoffbestandteile sind in eine für die orale Verabreichung geeignete Dosierungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels eingearbeitet.

Die Dosierungsformen werden nach bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise können die Wirkstoffe miteinander vermischt und zu Ein- oder Mehrschichtentabletten gepreßt werden. Beschichtete oder Hartschalen-Kapseln lassen sich ebenfalls herstellen. Andere Bestandteile, die normalerweise für die Herstellung der gewünschten Dosierungsform verwandt werden, können dem Zwei-Komponenten-Gemisch zugesetzt werden. Orale Dosierungsformen können also Streckmittel wie Stärke und/oder Laktose und/ oder Dextrose, Sprengmittel wie Maisstärke sowie Gleitmittel wie Stearinsäure, Natrium- oder Calciumstearat oder Talk u. dgl. enthalten. Andere Verabreichungsformen sind Suspensionen oder Lösungen zur oralen Verwendung, z. B. Syrups, in denen die unlöslichen Bestandteile mit Hilfe von Akaziengummi, Traganth u. dgl. suspendiert werden. Die Konzentration wird dann so berechnet, daß 1 Teelöffel des Präparates als Dosierungseinheit bereitgestellt wird.

Die beiden therapeutisch wirksamen Bestandteile werden im erfindungsgemäßen Arzneimittel, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis Pyrimidinderivat zu Rifampicin von 1:0,5 bis 1 : 3 miteinander kombiniert.

Eine einzige Dosierungseinheii kann aus 10 bis 100 mg des Pyrimidins und 25 bis 500 mg Rifampicin bestehen. Die Dosierungseinheit kann, je nachdem wie schwer die Infektion ist und der einzelne Patient das Mittel verträgt, 2- bis 4mal täglich und öfter verabreicht werden. In diesem Zusammenhang wurde festgestellt, daß die Toxizität der Gemische nicht größer ist als die Toxizität der einzelnen Wirkstoffe in jedem Dosierungsverhältnis. Die vorstehend erwähnten Dosierungen wurden nur als Beispiele genannt.

Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen synergistischen Kombinationen zu veranschaulichen, wurden Albinomäuse mit dem Hundertfachen der kleinsten letalen Dosen von Salmonella typhimurium, Escherichia coli, Proteus vulgaris und Shigella dysenteriae infiziert. Die Mäuse wurden dann in drei Gruppen behandelt, wobei wäßrige Suspensionen von a) Rifampicin, b) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl) - pyrimidin bzw. c) Rifampicin und 2,4 - Diamino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin in verschiedenen Mengen oral verabreicht wurde. In den nachstehenden Tabellen sind die Ergebnisse zusammengefaßt. Hierbei bedeuten A = Rifampicin und B = 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin.

Tabelle I

Organismus	Dosis (mg kg)	über lebende Tiere	Doms (mg kg)	ν·	t'bcr- !cbcmie Tiere
	Λ	<%)	Λ +	90 60	(%l
Salmonella typhimurium	90 60	30 0	90 90	40	95 85
	40	0	90	80

Fortsetzung
Organismus

Dosis ober- Dosis (mglcg) (mg/ lebende
kg) Tiere

A + B

Salmonella typhimurium

27

90
60
40

27

0
0
0
0

90
60
60
60
60
40
40
40
40
27
27
27
27

27 90 60 40 27 90 60 40 27 90 60 40 27

Tabelle Il

Organismus

Dosis über- Dosis (mg/kg) (mg/ lebende
kg) Tiere

A + B

Escherichia coli 90 30

15

5

5

35

15

5

5

90
90
90
90
60
60
60
60
40
40
40
40
27
27
27
27

60 40 27 18 60 40 27 18 60 40 27 18 60 40 27 18

überlebende Tiere

Organismus Dosis über- Dosis (mg kg) tjber-

(mg/ lebende lebende

kg) Tiere Tiere

95 90 75 50 50 45 35 20 30 25 20 25 0

Überlebende Tiere

100 70 65 70 80 40 35 55 80 65 65 45 90 65 35 35

Tabelle III	Dosis	über	Dosis (mg kg)	B	tiber
Organismus	(mg/	lebende		135	lebende
	kg)	Tiere		90	Tiere
	A	(%)	A +	60	(%l
	90	40	90	40	100
Proteus vulgaris	60	10	90	135	85
ATCC 889	40	5	90		95
	27	5	90	95
			60	100

Proteus vulgaris

ATCC 889 135

90
60
40

60

35
20

60
60
60
40
40
40
40
27
27
27
27

90
60
40

135
90
60
40

135
90
60
40

Tabelle IV

Organismus

Shigella
dysenteriae
ATCC 9583

Dosis über- Dosis (mglcg)
(mg/ lebende
kg) Tiere

A + B

90
60
40

27

60

40

27
18

40
5
0
2

35
35
25
15

90
90
90
90
60
60
60
60
40
40
40
40
27
27
27
27

60
40
27
18
60
40
27
18
60
40
27
18
60
40
27
18

85 70 55 75 50 45 30 90 55 35 10

Überlebende Tiere

1%)

100

100

100

100

95

100

85

80

40

Die nachstehenden Formulierungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1
Eine Tablette wurde aus

Rifampicin 200 mg

2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-

bcnzy])-pyrimidin 100 mg

Stärke 50 mg

Laktose 50 mg

Stearinsäure 5 mg

Gelatine 15 mg

hergestellt.

Die beiden Wirkstoffe und die Laktose wurden vermischt und mit einer wäßrigen Gelatinelösung

granuliert. Nach Trocknen des Granulats wurde dieses

mit der Starke und der Stearinsäure vermischt und zu einer Tabelettc von etwa 420 mg verpreßt.

5 '6

_η . . . _ Rifampicin 250 mg

^Beispiel - 2,4-Diamino-5-(3A5-trimelhoxy-

Eine Kapsel wurde hergestellt, wobei man benzyl)-pyrimidinsuifat 50 mg

Stärke ".,. 70 mg

Rifampicin 150 mg

2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-

TaIg Ό mg

benzyD-pyrimidin .... 150 mg Magnesiumslearat 5 mg

Dextrose 100 mg . . . .

Magnesiumstearat 10g Beispiel 4

«ri-nHiiVh ν rm'c^ht Unter Anwendung der im Beispiel 1 beschriebenen

grunancnvermiscnte ·„,,., . ^l0 Arbeitsweise wurde eine Tablette aus folgenden Be-

Das Gemisch wurde in Hartgelatinekapsein ae- "^iu«^u«"* " e

eigneter Größe gefüllt. " standteilen hergestellt:

Rifampicin 50 mg

Beispiel 3 2,4-Diamino-5-(3,6-dimethoxy-

15 benzylj-pyrimidinhydrochlorid .. 100 mg

Unter Anwendung der im Beispiel 1 beschriebenen Dextrin 50 mg

Arbeitsweise wurde eine Tablette aus folgenden Be- Stearinsäure 5 mg

•tandteilen hergestellt: Talk 5 mg

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Antibakterielles Arzneimittel, dadurch gek e η η ζ e i c h η e t, ,laß es 0,5 bis 10 Gewichtsteile Rifampicin pro Gewichtsteil eines Pyrimidinderivates der allgemeinen Formel

   CH₂-

   R OCH₃