JPH01128927A - 管理された多孔性の滲透性ポンプ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ジルティアゼム塩酸塩は、冠状動脈の痙縮による狭心症
や、慢性の狭心症疾患の治療用として市販されているカ
ルシ゛ウムイオンの流入抑制剤である。

治療用の有効成分のコントロールされた放出のための装
置は技術的に知られている。−船釣には、これらの装置
は拡散をコントロールする分配システムか、あるいは滲
透性の調剤装置のいづれかである。米国特許第３，５３
８，２１４号は、拡散をコントロールする装置について
開示しており、これは有効成分を含む錠剤の芯部が、胃
腸管の外液に溶解性である薬剤で−・部改変されている
フィルムを含む水に不溶性なコーティングによって被覆
されているものである。米国特許第３，８４５．７７０
号及び第３，９１６，８９９号に記されている滲透性の
装置の例は、放出機能を有する不溶性で半透過性の膜に
よって被覆されている滲透性ヒ有効な溶質と有効成分か
らなる芯部組成物に関するものである。放出用装置のこ
れらのタイプについての多数の改変が、これらの放出特
性を改善するために試みとして、従来から技術的に記載
されている。

実質的に水に不溶性のポリマーに対する細孔形成剤の使
用、例えばポリビニルクロライドについては、Ｊ、　Ｐ
ｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　７２．、　ｐ、７７２−７７５
及び米国特許第４，２４４，９４１号に開示されている
。

この装置は芯部の内容物を、コーティング上の細孔を通
しての単純な拡散によって放出する。米国特許第３，９
５７，５２３号は膜中にｐＨに感受性の細孔形成剤を有
する装置について開示している。

米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６０．４５
２号、第４，２００，０９８号及び第４．２８５，９８
７号は少なくとも２層の膜の１層のみに細孔形成剤のあ
る装置について開示している。これらの装置は芯部の内
容物を放出するための貫通している穴を有する。

同時係属の米国特許出願第０７３７８１号（１９８７年
７月１５日出願）及び第０７３５９６号（１９８７年７
月１５日出願）は、滲透性に関して有効な組成物の入っ
ている内部の芯部区画部が実質的に溶質と外部流体の両
者に透過性であるコントロールされた細孔性の膜材で被
覆されていることからなるシステムについて開示してい
る。これらのシステムは広範囲の治療的に有効な薬剤に
対する滲透性調剤装置である。しかしこれらの装置から
極めて溶解性の高い薬剤の一定の速度による移動を期す
る事は困難である。

米国特許第４，３２６，５２５号は、薬剤の陽子移行あ
るいは中和反応に関与する緩衝剤を芯部に組み入れ、そ
れによって装置内に水溶性の薬剤の塩を生成させること
により滲透性装置から有効成分を移動させる事について
の問題を発表している。

本発明は薬理学的に有効な薬剤であるジルティアゼムし
−りんご酸を生物学的に受容される部位に長時間にわた
って供給するための滲透性に関して活性化されたシステ
ムに関するものである。このシステムは滲透性に関して
活性な組成物である内部の芯部区画部が、膜材で被覆さ
れる事からなるものである。芯部はジルチアゼムし−り
んご酸塩と酒石酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｂｉ
ｔａｒｔｒａｔｅ）を含み、これは外部流体に対する独
特の溶解特性と、外部流体に対して膜を通して浸透圧勾
配を示す。膜は芯部組成物の水溶液と外部の流体の両者
が実質的に透過し得るコントロールされた多孔性の層か
ら成っている、ジルティアゼムし−りんご酸塩と酒石酸
水素ナトリウムは、はとんどｐＨに独立な挙動で、膜の
組成、デイメンジョンによってコントロールされた速度
で内部の芯部区画内へ膜を通して外部流体が吸収される
事によフて、浸透圧勾配にもとづく流体容量フラックス
（ｆｌｕｉｄｖｏｌｕｍｅ　ｆｌｕｘ）　ｄ　Ｖ　／　
ｄ　ｔと、膜を通しての化学的電位勾配に由来する拡散
フラックス（ｄｅｆｆｕｓｉｖｅｆｌｕｘ）　（ｄ　Ｍ
／　ｄ　ｔ　）　ｏに対応したコントロールされた速度
で膜を通して放出される芯部の組成物を含む溶液が生成
され、このシステムから放出される。放出の全速度は、
方程式１で与えられるが、ここでＣは溶解された芯部組
成物中の有効成分の濃度で、芯部の固体の組成分が過剰
に存在する場合には一定に維持される。

（ｄＭ／ｄｉ）Ｔ＝　（ｄＶ／ｄｔ）ｃ＋　（ｄＭ／ｄ
ｔ）Ｄ　　　　方程式１本発明では全速度゛に対する容
量フラックス寄Ｌ＞（ｖｏｌｕｍｅ　　ｆｌｕｘ　　ｃ
ｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（ｄ　　Ｖ　／　　ｄ　　ｔ
　　）　　ｃは、拡散の寄与（ｄＭ／ｄｔ）。よりも大
である事が期待され、この装置の浸透圧作用の基本を形
成している。

本発明は、種々の形状、大きさの錠剤中の構成成分の組
成物から計画された速度で、薬剤の予め決定されている
薬量を放出するための容易に製造する事のできる滲透性
のシステムからなり、それらに関する薬量は、口、頬、
膣、直腸、鼻、目、腸管及び関連する投与径路に対して
当業者にはよく知られている。本発明はまた単位表面積
あたりの透過の物質を基本として薬剤を分配する滲透性
システムを提供する。

本発明は適用される環境中に、ジルティアゼムし−りん
ご酸塩のコントロールされた放出を行なうための滲透性
ポンプを目的とするものであって、該ポンプは、 （Ａ）治療効果を示すのに有効な量の、ジルティアゼム
し−りんご酸塩と、有効な緩衝作用を示す量の酒石酸水
素ナトリウムからなる芯部が、（Ｂ）　６．９６ｘ　１
ｏ−１８から６．９６ｘ　１０−”　ｃｍ３−ｓｅｃ／
ｇの流体透過率と、反射係数０．５以下の水に不溶性の
、放出速度をコントロールする膜で被覆され、この膜は
、 （ｉ）水には透過性であるが、溶質には不透過性のポリ
マーであって （ｉｉ）　　（ｉ）及び（ｉ　ｉ）の合計量に対して、
重量で０．１から６０％の少なくとも１つの該膜全体に
分散されている細孔形成添加剤から製造される。

本発明は、また適用される環境にジルティアゼムし−り
んご酸塩のコントロールされた放出を行なうための、滲
透性ポンプの多微粒子製剤を目的とするものであって該
ポンプは、 （１）Ａ用される環境中に、そのままの形で保持されて
いない担体培地であって、また （ｎ）上記のような、微少の滲透性ポンプを構成要素と
する集合体を含むものである。

第１図の（３）に示される滲透性的に活性な芯部組成物
の物質は、典型的には通常の錠剤の形状か、あるいは多
微粒子製剤の具体的な例としては、ペレットあるいは多
微粒子製剤などである。

芯部はコントロールされた細孔質の膜（２）によって完
全に包まれている。芯部は、製造上の好適な特性と、最
終的な成分の放出特性を付与するために配剤した滲透性
に関しては有効ではない物質（４，５等）と共に、ジル
ティアゼムし−りんご酸塩と酒石酸水素ナトリウムの混
合物でからなる。

芯部に対する好ましい規格は下記のように要約される： １、芯部の充填物（大きさ）□ ０．０５ｎｇから５ｇ、あるいはそれ以ト（人間及び動
物に対する投薬量形態を含む）。

２、芯部の溶液によって発生した浸透圧□ジルティア・
ゼムし−りんご酸塩と、酒石酸水素ナトリウムの混合し
たものから、約１０〜２２気圧が発生される：しかし零
より大きい浸透圧は、ガイドラインの範囲内である。

３、芯部の溶解度□ 当初充填した構成物の５０％あるいはそれ以上のものを
、継続的にかつ均一に（零次式に従って）放出させるた
めに、芯部の物質の溶解度Ｓと、芯部の物質の密度ρと
の比、すなわちＳ／ρは、０．５あるいはそれ以下でな
ければならない。典型的には、これは当初充填した芯部
の物質の５０％か、当初の芯部の物質の全量と等しい量
の外部の流体量で飽和される場合におきる。多微粒子製
剤の実施態様の場合には、さらにＬ記の芯部に対する望
ましい規格に下記の規格を含める： １、多微粒子製剤の大きさ□ ０．１ｍｍから５ｍｍあるいはそれより以Ｆ１０．５よ
りもＳ／ρ比が低い場合も本発明の実施内容の中に含ま
れ、この場合は、当初の芯部の物質の高比率のものが、
１次式に従って放出される。Ｓｌｐ比は溶解度、放出率
及び製造可能性などの、許容される組合せの特徴が与え
られるようなものを選択する事ができる。

本発明では、有効成分のジルティアゼムし−りんご酸塩
を、有効な緩衝作用を示す量の酒石酸水素ナトリウムと
混合する場合に、適切な溶解度、滲透圧、密度、安定性
及び製造可能性の護持性を示すものである。有効な緩衝
作用を示す酒石酸水素ナトリウムの量は： （ａ）　零次式に従って薬剤の５０％以上を放出させ （ｂ）水中における薬剤の放出の比率を、ｐ　Ｈ１，２
から７．５の範囲における薬剤の放出と比較した場合に
、±２０％以下の薬剤放出のｐＨ依存性を保つ のに十分な量である。ジルティアゼムし−りんご酸塩に
対して、重量比で約８０％の酒石酸水素ナトリウムが、
有効な緩衝作用を示すのに十分な最低量である事が知ら
れている。

単一のｉλ剤の芯部物質あるいは多微粒子製剤の全芯部
物質中に取り入れられる薬剤と緩衝剤を合計した量に対
する決定的な上限はなく、典型的には規格１の芯部充填
物（大きさ）に従う。しかし単一の錠剤の芯部組成物あ
るいは多微粒子製剤の全芯部組成物中に含まれるジルテ
ィアゼムし−りんご酸塩の最大量は、認可されている治
療に用いるジルティアゼム塩酸塩の推奨薬量と等量のも
のを分配させるのに必要とされる量を超えてはならない
。ジルティアゼムし−りんご酸塩及び酒石酸水素ナトリ
ウムの、製薬上許容されるその他の不活性担体との比の
低い方の値は、芯部組成物の望ましい滲透活性、放出の
望ましい時間の巾及び有効成分の薬理学的活性などによ
って決定される。

一般には芯部には、重量比で０．０１％から９０％ある
いはそれ以上の有効成分としてのジルティアゼムし−り
んご酸塩と、製薬上許容される他の担体を含む酒石酸水
素ナトリウムの混合物を含仔する。溶解した構成々分は
、第１図の膜（２）を横ぎる水活性勾配を生成し、それ
により本発明の滲透性ポンプ作用を構成する滲透性上作
動された流体の移動をもたらす。

本装置中に存在する有効成分としてのジルティアゼムし
−りんご酸塩と酒石酸水素ナトリウムｍ独あるいは製薬
上許容される他の不活性な担体と混合されたものの量は
、貯蔵部に入ってくる外部の流体に溶解され得る量より
も、当初は過剰である。薬剤が過剰に存在するこの物理
的な状態のもとでは、この装置は実質的に一定速度の放
出を与えるべく滲透的に作動する。薬剤の放出速度のパ
ターンは、またこの装置からの分配される薬剤の異なる
濃度の溶液を生成させるために貯蔵部中の薬剤の量を変
える事によって変動させる事ができる。一般にこの装置
は０．０５ｎｇから５ｇあるいはそれ以上を収容する事
ができるが個々の装置には、例えば２５ｎｇ、１ｍｇ、
５ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇなどが収容される。

本発明の特定の実施態様として、単一の錠剤の芯部ある
いは多微粒子製剤形の構成要素の滲透性ポンプのすべて
に含まれるジルティアゼムし−りんご酸塩は３０から５
００ｍｇの範囲であり、また本発明の他の実施態様であ
る芯部あるいは多微粒子製剤形の構成要素である滲透性
ポンプのすべてに含まれる酒石酸水素ナトリウム塩は３
０から５００ｍｇの範囲である。

これらによる装置は、有効成分であるジルティアゼムし
−りんご酸塩及び酒石酸水素ナトリウムの使用時の温度
における飽和溶液に由来する！日当たり表面積１ｃｍ２
当たり０．０１ｍＩＺから、１時間当たり表面積１ｃｍ
２当たり１０ｍｆｔの水透過性を有する。

本発明のコントロールされた細孔性の膜は、実質的に溶
質と外部にある流体の両者に対し透過性を有する。この
膜は外部の流体中に溶出される物質との混合物中の薬剤
のコントロールされた流出の期間中は物理化学的に原性
質を維持しているような物質からなっている。この膜は
ｐｔ−ｔ、外部流体の攪拌状態の程度などの環境の影響
をほとんど受けずに薬剤をコントロールされた状態で放
出するような計画された流体移動を提供する。膜は不溶
性であって、溶出され得るような添加物と混合される非
崩壊性の物質、あるいは溶出され得るような添加物を含
む生崩壊性のものから成る。生崩壊性の物質は、薬剤゛
の放出期間の直後に起るあらかじめ決定されている生崩
壊性の期間後に生物的に分解されるものから選択される
。

「水は透過性であるが溶質は不透過性である」と言う節
は、圧力の差のある条件下で水がポリマーを通して溶質
の方へ選択的に透過する事を、Ｃ！、味する。

第１図の滲透性ポンプの構成要素（１）は典型的な単一
被膜の錠剤か、直腸あるいは膣え適用するように成形し
たものである。

第５図のそれぞれの滲透性ポンプの構成要素は典型的に
は、被膜されたペレット、ビープあるいは多微粒子製剤
の形であり、それらは、実質的には第１図′に示される
形態と構成要素を存し、それらの装置は、例えば可溶性
のゼラチンカプセル、あるいは経口投与用の錠剤マトリ
ックス、あるいは注射、経口投与、又は噴霧用の適切な
流体担体培地に充填されたサイズのものである。

固体あるいは液体のいづれの担体培地も適用される環境
中で崩壊し、それによって有効成分をあらかじめ決めら
れたコントロールされた速度で放出するための滲透性ポ
ンプの構成要素を独立させる。

水に不溶性で、コントロールされた細孔性の透過膜（２
）は、噴霧コーティング法によって、滲透性に関して有
効な芯部の組成物の集団（３）に適用される。この膜は
（ａ）使用されようとしている環境中の流体（通常は水
）に不溶性の重合性の物質と、（ｂ）環境中の流体に溶
解し、膜から溶出される他の添加された賦形剤から構成
される。溶出性の膜はスポンジ状の構造であって、電子
顕微鏡で走査して観察すると、不連続性の空間の織り込
まれたネットワークを形成している開放性及び閉鎖され
た細胞で構成されている。このコントロールされた多孔
性の膜は、水の流入口及び芯部組成物の溶液の排出口用
の部分の両者の機能を果すものである。この膜は水及び
溶質の両者に透過性であり、使用される環境中に置かれ
た場合には、小さい溶質反射係数σを有し、標準的な滲
透性細胞中に置かれた場合に僅かな半′、ｆ！Ｌ過に［
の性質を示すものである。

膜に対する規格は以下のように要約される。

１、［些逸ＪＬＬｌｉ上□ ６．９６ｘ　１０−”から６．９６ｘ　ＩＱ−”　ｃｍ
３・ｓｅ（、／　ｇ（Ｔｏ−’−から１０−’ｃｍ３・
ｍｉｌ／ｃｍ”・ｈｒ−ａｔｍ）２、叉■１ｊ− 下記による反射係数σを有するミクロポーラスな被膜 ここで０はｌより小さく、通常は０か６０．８の間であ
る。

本発明の特定の実施態様は、膜の反射係数が０．５以下
の滲透性ポンプに関するものである。

この実施態様を例示すれば、膜の反射係数が０．１以下
の滲透性ポンプである。

膜に対する望ましい規格及び追加される＋ｌ＜項は以下
のものを含む： １９口ラミ　びフラックス　υ　の添加１□膜の材料１
００部当たり０〜５０部、好ましくは０．００１から５
０部 ２　、　　　　　　　■　゛　　　　　　　（む５　　
ロ　　１　□膜の材料１００部当たり０〜４０部、好ま
しくは０．００１から４０部 ３、ＬΔ互１□ より薄いもの及びより厚いものも発明の対象であるか、
典型的には１〜１，０００、好ましくは２０〜５００μ
ｍ ４、ミクロポーラスの　　□ 直径１０〜１００オングストロームの細孔が５〜９５％ ５、づ、ｈ、口１□ 細孔形成用添加剤、ポリマー、ｐＨ非依存性の細孔形成
用添加剤の合成重量に対し、０，１〜６０％、好ましく
は０．１〜５０％ 好ましくは、 ａ）固体添加剤の重量で０．１〜５０％、好ましくは０
．１〜４０％ ｂ）液体添加剤の重量でｏ、ｉ〜４０％しかし、全細孔
形成剤の６０％を超えない。

本発明の水に不溶性の膜は、ポンプ作用が作動している
期間中芯部内の溶解した溶質に不透過性の物質の層によ
って、内表面及び外表面が被覆されてはならない。

既に定義されたように溶質に不透過性で、しかしそれ自
体は水に透過性のどのようなポリマーのフィルムも使用
される。しかしフィルムは美観の目的あるいは第２の薬
剤を含む・ようなものに対して用いられる急速に溶解さ
れる被膜で始めに被覆される。例えば置換基によって置
換されるポリマーの無水グルコース単位上のヒドロキシ
ル基の平均数を意味する置換指数り、Ｓ、が１以下でア
セチル含量が２１％以丁の酢酸セルローズ；Ｄ、Ｓ、か
１から２で、アセチル含量が２１から３５％のセルロー
スジアセテート、Ｄ、Ｓが２がら３で、アセチル含量が
３５及び４４．８％であるセルローストリアセテート；
アセチル含量か１．５から７％、プロピオニル含量が２
．５から３％であって平均結合プロピオニル含量が３９
．２から４５％で、ヒドロキシル含量が２４８から　５
，４％のセルロースプロピオネート；Ｄ、Ｓ、が　１．
８て、アセチル含量が１３から１５％、ブチリル含ｌＩ
）か３４から３８％の酢酪酸セルロース；アセチル含量
か２から９９．５％、ブチリル含量が１７から５３％及
びヒドロキシル含量が０．５％から４．７％である酢酪
酸セルローズ；セルローズトリバレレート、セルローズ
トリラウレート、セルローズトリパルミテート、セルロ
ーズトリサクシネート、セルローズトリへブチレート、
セルローズトリカブリレート、セルローズトリオクタノ
エート、及びセルローズトリプロピオネートなどのり、
Ｓ、２．９から３のセルローズトリアシレート；セルロ
ーズシカブリレート＆びセルローズペンタンエートのよ
うなり、Ｓ、が２，２から２．６のセルローズジアジレ
ートを得るために対応するトリエステルの加水分解によ
って得られ、低い置換度のセルロースジエステル；及び
同じセルローズポリマーに異なるアシル基を含むエステ
ルを得るために、無水アシルあるいはアシル酸を用いた
エステル化反応によって得られるエステル類で、例えば
セルローズアセテートバレレート、セルローズアセテー
トサクシネート、セルローズプロピオネートサクシネー
ト、セルローズアセテートオクタノエート、セルローズ
バレレートパルミテート、セルローズアセテートパルミ
テート及びセルローズアセテートヘプタノエートなとで
ある。

本発明の目的のために使用する事のできるその他のポリ
マーには例えばセルローズアセテートアセトアセテート
、セルローズアセテートクロロアセテート、セルローズ
アセテートフロエート、ジメトキシエチルセルローズア
セテート、セルローズアセテートカルボキシメトキシプ
ロピオネート、セルローズアセテートベンゾエート、セ
ルローズブチレートナフチレート、セルローズアセテー
トベンゾエート、メチルセルローズアセテートメチルシ
アノエチルセルローズ、セルローズアセテートメトキシ
アセテート、セルローズアセテートエトキシアセテート
、セルローズアセテートジメチルスルファメート、エチ
ルセルローズ、エチルセルローズジメチルスルファメー
ト、セルローズアセテートｐ−トルエンスルホネート、
セルローズアセテートメチルスルホネート、セルローズ
アセテートジプロピルスルファメート、セルローズアセ
テートブチルスルホネート、セルローズアセテートラウ
レート、セルローズステアレート、セルローズアセテー
トメチルカーバメート、アガーアセテート、アミローズ
トリアセテートベータグルカンアセテート、ベータゲル
カントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテ
ート、セルローズアセテートエチルカーバメート、セル
ローズアセテートフタレート、セルローズアセテートリ
メチルアミソアセテート、セルローズアセテートエチル
カーボネート、ポリ（ビニルメチル）エーテルコポリマ
ー、アセチル化ヒドロキシセルローズを含むセルローズ
アセテート、ヒドロキシエチレンビニルアセテート、ポ
リ（オルソエステル）、ポリアセタール、半透過性のポ
リグリコール酸あるいはポリ乳酸及びそれらの誘導体、
選択的透過性の会合ポリ電解質、アクリル酸及びメタク
リル酸とそれらの゛エステルのポリマー、常温で０か６
５０重量パーセントの水吸着のあるフィルム形成物質で
、ここでは好ましくは水吸着３０％以下のもの。アシル
化されたポリサッカライド、アシル化された澱粉、水溶
性流体に透過性を示す重合物質を含、む芳香族窒。素、
重合エポキサイドから得られる膜、アルキレンオキサイ
ドとアルキルグリシジルエーテルの共重合体、ポリウレ
タンなどがある。種々のポリマーの混合物も使用される
。

記載したポリマーは技術上知られており、あるいはそれ
らはインターサイエンス社 （Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　
Ｉｎｃ、、）発行のＥｎｃ　ｃｌｏ　ｅｄｉａ　　ｏｆ
　　Ｐｏｔ　ｍｅｒ　　５ｃｉｅｎｃｅ　　ａｎｄＴｅ
ｃｈｎｏ旦ｕＶｏｌ　３，３２５−３５４ページ、及び
４５９−５４９ページ、スコツト（Ｓｃｏｔｔ、　、１
．Ｒ）及びロフ（Ｒｏｆｆ、Ｗ、Ｊ）によるＣＲＣ社（
オハイオ・クリーブランド）発行のＨａｎｄｂｏｏｋ　
　ｏｆ　　Ｃｏｍｍｏｎヒ旦ｕ二（１９７１年）及び米
国特許第３，１３３゜１３２号；第３，１７３，８７６
号；第３，２７６．５８６号；第３，５４１，０５５号
；第３゜５４１．００６号及び第３，５４６，１４２号
の手法で調製する事ができる。コントロールされた細孔
性の膜は、−船釣にはスポンジ状の外観を有するものと
記載される。細孔はミクロポーラスな薄膜の両面に開口
部の有する連続性の細孔で、細孔は曲線状、曲線−直線
状、不ぞろいの方向の連結細孔、連結が妨害されている
細孔及び他の細孔性の通路などを含む定形あるいは不定
形の形状の曲がりくねった通路で内部的に連結されてお
り、これらは顕微鏡検査で見ることができる。一般にミ
クロポーラスな薄膜は、細孔の大きさ、細孔の数、ミク
ロポーラスの通路の曲がり方、及び細孔の数と大きさに
関連する気孔率によって定義される。ミクロポーラスな
薄層の細孔の大きさは、電子顕微鏡下で物質の表面の観
察される細孔の直径を測定することによって容易に確認
される。

一般に細孔の大きさが１０オングストロームから１００
μｍのものを５％から９５％有する物質か用いられる。

本発明では、ｐＨに非依存性のとのような細孔形成添加
剤も使用することができる。ミクロポーラスな膜は、こ
のシステムの作動している時にミクロポーラスな膜を形
成させるために、細孔形成剤を溶解あるいは溶出させて
、これを取り除く＄によって、その場で形成させる。細
孔はまた、このシステムを作動させる前に、ポリマー溶
液を硬化させる過程でガスを発生させ、これによって最
終的な膜の形態に細孔と空隙を生成させる事によっても
得られる。細孔形成剤は固体あるいは液体である。この
発明における液体とは、半固体及び粘稠な液体を含む。

細孔形成剤は無機物あるいは有機物である。本発明で好
適な細孔形成剤は、ポリマー中で何等の化学的変化なし
に抽出する事のできる細孔形成剤を含む。固体の添加物
には、アルカリ金属塩、例えば塩化ナトリウム、臭化ナ
トリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、燐酸カリラム
、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナト
リウム、硝酸カリウムなどである。アルカリ土類金属塩
は、例えば、塩化カルシウム、硝酸カルシウムなどであ
る。遷移金属塩は、例えば塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫
酸亜鉛、第二塩化鋼などである。水は細孔形成剤として
使用される。細孔形成剤はサツカライドなどの有機化合
物を含む。サツカライドには砂糖シュークロ・−ス、グ
ルコース、フラクトース、マンノース、ガラクトース、
アルドヘキソース、アルドロース、タロース、ラクトー
ス、モノサッカライド、ジサッカライド、及び水に可溶
性のポリサッカライドなどを含む。またソルビトール、
マンニトール、有機の脂肪族あるいは芳香族のジオール
、ポリオールな含むオール類、例えばポリハイドリック
アルコール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリグリ
コール、アルキレングリコール、ポリ（α、ω）アルキ
レンジオールエステルあるいはアルキレングリコールポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及び水に可
溶性の重合物などである。細孔はまた、ポリマー溶液中
の構成成分を蒸発させるか、あるいは芯部の集団部分に
溶液を導入する期間中または導入前にガスを発生するよ
うなポリマー溶液中における化学反応によって形成され
、これによって、本発明の細孔性膜として使用されるよ
うなポリマーの泡が作られる。細孔形成剤は無毒であり
、それらの除去に際して流体が充満した通路が形成され
る。この通路は流体の移動用の通路となる。好ましい実
施態様としては、毒性の無い細孔形成剤は、無機あるい
は有機の塩、炭水化物、ポリアルキレンゲリコール、ポ
リ（α。

ω）アルキレンジオール、アルキレングリコールのエス
テル及びグリコールなどから選択され、これらは生物学
的な環境で使用される。

ミクロポーラスな物質は、核飛跡エツチング、氷点以下
で流動性のあるポリマー溶液を冷却した後、細孔を形成
するために溶液を蒸発させる、硬化時にポリマーの溶液
中でガスを発生させることにより細孔形成を行なう、低
温あるいは高温下で、細孔が形成されるまで低緊張ある
いは高緊張させ芯、適切な溶剤に溶解性のある成分をポ
リマーから溶出させる、イオン交換反応、及び高分子電
解質の手法などによって作ることができる。

ミクロポーラスの物質を調製する手法は、ケスチング（
Ｒ，Ｅ、　Ｋｅｓｔｉｎｇ）によるマクグローヒル社□
ＡｃＧｒａｗ　ｊｉ目ｌ）の１９７１年発行のｍすｈｅ
Ｌｉｃ−ＰＯＩ　Ｈ６ｒ％４ｅｍｂｒａｎｅｓの第４章
と第５章；１９３４年の（Ｊ＋ｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉ
ｅｗｓ、限外濾過、Ｖｏｌ　１８．３７３から４５５ベ
ージ；　Ｐａｌ　ｒｎｅｒ　Ｅｎ　、　ａｎｄ　Ｓｃｉ
、。

Ｖｏｌ、目Ｎｏ、４２８４から２８８ページ、１９７１
年；　　Ｊ、　Ａ　　１．　Ｐｏｌ　、　Ｓｃｉ、Ｖｏ
ｌ　１５．８１１ｈ’ら８２９ページ、１９７１年：米
国特許第３，５６５．２５９号；第３，６１５，０２４
号；第３゜７５１．５３６号；第３，８０１，６９２号
：第３．８５２，２２４号及び第３，８４９，５２８号
に記載されている。

調製するｑ場からは、溶剤中にポリマーを混合するπが
一般的にはのぞましい。滲透性の装置の膜を調製するの
に適切な溶剤の例は芯部、膜に悪影響を与えない不活性
な無機及び有機の溶剤で、最終的な膜を形成する物質で
ある。溶剤は水溶性溶剤群、アルコール、ケトン、エス
テル、ニーデル、脂肪族炭化水素、塩素化された溶剤、
脂環式化合物、芳香族化合物、複素環溶剤及びそれらの
混合物から選択されたものなどの広範囲のものを含む。

この目的に適切なｉｌｌ剤の例としては、膜の２次のフ
ェーズの遷移の温度、あるいはそれらの弾性率を低下さ
せるもの、また膜の形成性、その適応性及び流体の透過
性を増加させる可塑剤があげられる。この目的に使用さ
れる可塑剤には、環式の可塑剤と非環式の可塑剤の両者
かあげられる。

代表的な可塑剤は、フタル酸塩、燐酸塩、クエン酸塩、
アジピン酸塩、酒石酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、
グリコール酸塩、グリセロレート、ベンゾエート、ミリ
スチル酸塩、スルホンアミド、及びハロゲン化フェニル
などから選択されたものである。゛−一般的は、膜形成
物質の１００都中に０．００１から５０部の可塑剤ある
いは可塑剤の混合物が混合される。

適切な可塑剤は、物質に対して高度の溶剤力を有する可
塑剤を選択する事によって、膜形成物質と混合されるも
のが選択されるが、これらは加工及び使用時の両者の温
度範囲において物質と両立可能のものであって、可塑化
された膜内えのそれらの強い残留傾向にみられるように
耐久性を示し、物質えの適応性を付与し、また動物、人
間、鳥類、魚類、爬虫類に対して毒性のないものである
。

上記したような特性を有する可塑剤を選択するための方
法は、ジョン　ウィリー社 （Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ）の
１９６９年発行の、Ｅｎｃ　ｃｌｏ　ｅｄｉａ　ｏｆ　
Ｐｏｌ　ｍｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄＴｅｃｈｎｏ
ｌｏ　　、　Ｖｏｌ　１０．２２８から３０６ページに
記載されている。またヒルデブランドの溶解度のパラメ
ーターδ、フロリー・ハギンズの相互作用のパラメータ
χ、及び凝集エネルギー密度ＣＥＤパラメーターなどの
溶剤パラメーター及び相溶性を含む可塑剤の諸性質の測
定に関する詳細な記載は、米国化学会によって１９６５
年に発行されたＰｌａｓｔｉｃｉｚａｔｉｏｎ　　ａｎ
ｄ　　Ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒ　　Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ
。

八ｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　５ｅｒ
ｉｅｓ　４８、第１章の１から２６ページに見られる。

一般に添加される可塑剤の量は好適な膜を形成させるの
に十分な量を用いるが、これは物質と可塑剤によって変
動する。

通常は膜材１００部に対してｏ、ｏｏｔから５０部まで
の可塑剤が使用される。

ここで用いられる「フラックス規制剤」、「フラックス
増進剤」及び「フラックス減少剤」の表現は、膜形成物
質に添加した場合に、膜を通してフラックスの透過性流
量の規制を補佐する化合物を意味する。薬剤は、液体フ
ラックスを増加するかまたは減少するために手簡に選択
する事ができる。流体の透過性を著しく増加させる、例
えば水のような物質は、しばしば実質的に親水性であり
、−力水のような流体に著しい減少をもたらすようなそ
れらの物質は実質的に疎水性である１、実施態様の一部
のフラックス規制剤はまた膜の多孔率と適応性を増加さ
せる。

フラックス規制剤の例には、多価アルコール類及びその
誘導体、例えばＨ−（０−アルキレン）。−０１１の式
で示されるポリアルキレングリコールで、ここで二価の
アルキレン基は１か６１０までの炭素原子を持つ直鎖あ
るいは分枝のある鎖状のものであり、ｎは１から５００
あるいはそれ以Ｆである。

代表的なグリコールには、ポリエチレングリコール３０
０．４００．６００．１５００．１５４０．４０００及
び６０００があり、これらはＨ−（ＯＣＲ２ＣＨ２）　
ｎＯＨの式で表わされ、ここでｎはそれぞれ５から５．
７．８．２から９．１．１２．５から１３．９．２９か
６３６．２９．８から３７．６８から８４、及び１５８
から２０４を示す。他のグリコールには低分子のグリコ
ール、例えばポリプロピレン、ポリブチレンあるいはポ
リブチレンなどがある。

物質に添加されるフラックス規制剤の量は、−数的に好
適な透過性を与えるのに十分な贋であり、それは薄膜形
成剤及び透過性を調節するために使用されるフラックス
規制剤によって変動する。通常は望ましい結果を得るた
めにｏ、ｏｏｔ部から５０部まで、あるいはそれ以上の
フラックス規制御剤が使用される。

本目的に有用な界面活性剤は、膜形成物質と他の物質に
添加した時に装置の作動用の膜の調製に有用な総合的な
組成物を製造する事を補佐するような界面活性剤である
。界面活性剤は物質の表面エネルギー規制することによ
って、組成物中に、物質を混合するのを改善するように
作用する。後者の物質は、薬剤放出の期間中は適用され
る環境中にそれらの完全な形を維持するような装置を製
造するために用いられる。−数的に、界面活性剤は親水
性部と疎水性部からなる両性分子である。

界面活性剤は陰イオン系、陽イオン系、非イオン系、あ
るいは両性であり、陰イオン系では例えば硫酸化エステ
ル、アミド、アルコール、エーテル及びカルボン酸；硫
酸化芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、エステル及びエ
ーテル；アシル化アミノ酸及びベプタイド；及び金属ア
ルキルホスフェート：陽イオン系界面活性剤例えば１級
、２級、３級及び４級アルキルアンモニウム塩；アセチ
ル化ポリアミン：及び複素環アミンの塩、アリールアン
モニウムの界面活性剤例えばポリハイドリックアルコー
ルのエステル；アルコキシルアミン；ポリオキシアルキ
レン；ポリオキシアルキレングリコールのエステル及び
エーテル；アルカノールアミン脂肪酸縮合物：第３級ア
セチルアミックグリコール；及びジアルキルポリオキシ
アルキレンホスフェート；及び両性では例えばベタアミ
ン；及びアミノ酸などがあげられる。

本発明による滲透性ポンプは、さらに２番目の心臓血管
系の薬剤を包含することができる。単一な剤型の場合に
は、この２番目の薬剤は製薬上許容される担体と心臓血
管系の薬剤の治療的に有効な量による外層の形をとる。

多微粒子製剤の場合には、この２番目の薬剤は、治療的
な有効量の薬剤と製薬上許容される担体が担体培地中に
ある追加のペレット、多微粒子製剤であるか、あるいは
ペレット、または微少体の集合体−トに治療的な有効量
の心臓血管系の薬剤と製薬上許容される担体の外層の形
をとる。

本発明による滲透性ポンプの例は、心臓血管系の薬剤が
アルファレセプター遮断剤、アルファ及びベータレセプ
ター゛遮断剤、アンギオテンシン変換酵素抑制剤、抗狭
心症剤、抗不整脈剤、抗塞栓剤、抗高血圧剤、ベータ遮
断剤、ジギタリス、血管レオロジー剤、筋肉変性剤、心
筋崩壊予防、キニジン、大脳血管拡張薬、冠状血管拡張
薬、末梢血管拡張薬、及び血管収縮剤がら選択されたも
のなどである。

本発明による滲透性ポンプの例示としては、心臓血管系
の薬剤かアンキオテンシン変換酵素抑制剤から選ばれた
ものがあげられる。これらのアンギオテンシン変換酵素
抑制剤には、キャブトリル、エナラプリル及びリシノプ
リルがあげられるが、制限されるものではない。

下記の実施例は、本発明の薬剤移動に関する装置の調製
法と１種あるいはそれ以上の治療的に有効な成分を適用
される環境中えのコントロールされた放出について説明
するが、これに関して特許請求の範囲に述べる本発明を
制限するものとして考えられるものではない。

実」Ｌ桝」工 任用な薬剤ジルティアゼムの滲透的に管理された放出を
行なうための錠剤を下記のように調製した： ジルティアゼムし−りんご酸塩の２６２ｇと、酒石酸水
素ナトリウム−水加物３０５ｇを混合用の容器に入れ混
合した。水９２ｇ中にポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎ’ｅ）
　Ｋ　２９−３２の３７ｇの溶液を調製しこれを粉末中
に混合しながら添加した。得られたねり粉状のものを、
０．５ｍｍのスクリーンを用いて押出し機を通して皿上
に入れ、−後乾燥させた。

ついで粒を６０℃で６時間乾燥した。乾燥した粒を段階
的にスクリーンを通し、最終のスクリーンとして３０メ
ツシユのスクリーンを通した。

これらの物質の１部（６７，３ｇ）を、精製したステア
リン酸く局方）の１．４グラムと１分間混合した。錠剤
を約９．５ｍｍ（３部８インチ）の深さの凹形のパンチ
を取り付けたストークス（５ｔｏｋｅｓＱＤ　）　Ｆモ
デルのプレスを用いて調製した。錠剤の重量は３４０ｍ
ｇであった。

これらの錠剤の５０粒を、小さなパンコーター（８イン
チＩＩＣＴ−Ｍｉｎｉ　１ｌｉ−ＣｏａｔｅｒＬＥ”）
　）中で、錠剤充填剤の４００ｃｃと共にコーティング
した［乳糖、澱粉、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ■）及びス
テアリン酸マグネシウムで約８ｍｍ（５／１６″）の錠
剤を調製］。コーティング溶液は、メチレンクロライド
の４９０ｍｆｆ１を入れた４ｕのエルレンマイヤーフラ
スコに、酢酸セルローズ（ＣＡ−３９４−６０８）の１
８ｇと、酢酸セルローズ（ＣＡ−３２Ｏ５）の１８ｇを
加えて調製した。すべてのポリマー粒子を分散させた後
、メタノール３００ｍ１を加え溶液を攪拌しポリマーを
溶解するために加温した。

ソルビトール１９ｇを、２５０ｍ１のエルシンマイヤー
フラスコ中で、水４０ｍｊｌＬとメタノール１３０ｍｆ
ｉを加えて溶解させた。この溶液をポリマー溶液中に攪
拌しつつゆっくり加えた。最後に、ポリエチレングリコ
ール４００の７．２ｇを加え、十分に混合して最終的な
コーティング溶液を得た。充填剤と実際の錠剤をコーテ
ィングパン中に入れ、加熱空気を錠剤ベツドへ通した。

パンを毎分２８回で回転させた。排出口の温度が３０℃
に達した時、コーティング溶液を、１．４ｋｇ／　ｃ　
ｎｌ　２のアトマイズ空気と共に２０＋ｎｊＺ／分でア
トマイズノズルを通して適用した。人口の空気温度は、
排出口温度を３０℃に維持するために、６０〜７０℃に
維持した。実際の錠剤に約３０μｍのコーティングをす
るのに十分な量のコーティング溶液（８００〜９００ｍ
２）を適用した。

実際の錠剤は、ついで４５℃で１８時間オーブン中で乾
燥させた。

７ｇ２図に、塩酸によるｐＨ１，２（塩化ナトリウム２
ｇ／２を含む）の液、水、及び０．０５Ｍの燐酸塩によ
るｐＨ７，５の液中におけるこれらの錠剤の放出の状況
を示した。攪拌率１００　ｒｐｍ、バス温度３７℃の標
準溶解装置（局方）を使用した。ジルティアゼムについ
て゛、２７０ｎｍにおける連続紫外線フローの監視を行
なった。錠剤が崩壊した後に、その放出率を最終の記録
から算出した。

火ＪＬ［辻ス 酒石酸水素ナトリウムの有用性を示すために、錠剤の他
のバッチは、酒石酸水素ナトリウムを入れずに調製した
。ジルティアゼムし−りんご酸塩の９ｇの混粒を、水３
．５ｍｆｉ中にポビドンに２９−３２の０．８ｇの水溶
液を添加して調製した。これを１４番のメツシュのスク
リーンを通し３０℃で数時間乾燥させ、ついで６０℃で
一夜乾燥させた。このものをついで幾つかのスクリーン
、最終的に２５メシユのスクリーンを通した。

乾燥した粒８ｇに、特製したステアリン酸く局方）（１
６０ｍｇ）を加えて、びんの中で混合した。錠剤は約６
．４ｍｍ　（１／４インチ）の深さの凹面パンチを装着
したストークス（５ｔａｋｅｓ■）Ｆモデルのプレスを
用いて調製した。錠剤の重量は１５６ｍｇであった。

これらの錠剤を、実施例１に記したものと同じコーティ
ング方法で、同じ処方のコーティング溶液を用いてコー
ティングした。これらの錠剤には８１μｍのコーティン
グを行なった後４５℃で一夜乾燥させた。

これらの錠剤からの薬剤の放出状況を第３図に示した。

実施例１に記したものと同じ放出用培地、放出用装置を
用いた。錠剤処方中の酒石酸水素ナトリウムの効果は、
第２図（酒石酸水素ナトリウムを含むもの）と第３図（
酒石酸水素ナトリウムを含まないもの）における薬剤の
放出を比較する事によって、ｐＨ依存性の相対的欠除が
観察される事からも明らかに認められる。

笈五画ユ 酒石酸水素すトリウムの有効な範囲を明確にするために
、ジルティアゼムし−りんご酒塩と酒石酸水素ナトリウ
ムの異なる比率をもった錠剤の系列を［Ｊした。ジルテ
ィアゼムし−りんご酸塩と酒石酸水素ナトリウムの混合
物（下表参照）に、水（４ｏｇ）中にポビドンに２９−
３２　（１２ｇ）を含む溶液の５，２ｇを添加し、得ら
れた混合物を均質になるまで混合した。

３Ａ　　　　　１０　　　　　　　　　　５３Ｃ１０１
０ ３Ｄ　　　　　１０　　　　　　　　　１５それぞれの
混粒を６０℃で４時間乾燥し、ついでスクリーンの系列
、最終は３０メツシユのスクリーンを通した。それぞれ
の乾燥した粒の＋ｆ＜　、Ｉ（ｌを測定し、攪拌しなが
らステアリン酸を２％加えた。

このものを、ジルティアゼムし−りんご酸塩の約１４６
ｍｇを含有する錠剤を得るべく約９．５ｍｍ（３７８イ
ンチ）の深さの凹面のパンチを用いて打錠した。錠剤の
ｆｆｔｆｆｉは下記の通りであるニーー笈去−一 ３Ａ　　　　　　　　　　２３３ｍｇ ３Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　２９２ｍｇ３Ｃ３
１５ｍｇ ３Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　３８０ｍｇ錠剤は
、実施例１に記したコーティング方法を用いて、コーテ
ィングした。コーティングの厚さは３６５から４３５μ
ｍの範囲であった。処方３Ａから３Ｄの放出状況は、そ
れぞれ第４Ａ図から第４Ｄ図に示した。実施例１に記し
たものと同じ放出用培地と同じ装置を使用した。これら
の結果から、放出状況に与えるｐＨの影響を減少させる
ためには、重量で、ジルティアゼムし−りんご酸塩に対
して、約８０％の酒石酸水素ナトリウムか必要であり、
したがフて酒石酸水素ナトリウムの最低存効緩衝量を示
している。重量で約１５０％までの酒石酸水素ナトリウ
ムの量も放出状況に対するｐＨの影響を有効的に緩衝し
ている事を示している。

災Ｊｊ組１ エナルブリルのような心臓血管系の薬剤が、このジルテ
ィアゼムし−りんご酸塩酒石酸水素ナトリウムと、どの
ように組合わせる事ができるかを示すために、以下の実
施例を示す。

エナラプリルは、゛通常は１日１回の役牛の処方で与え
られる点から、錠剤からの急速なエナルブリルの放出を
、本錠剤に置き替えた。エナラプリルの急速な放出につ
づいて、ジルティアゼムし−りんご酸塩の管理された放
出が行なわれた。

ジルティアゼムし−りんご酸塩は、実施例１に記したよ
うに調製し、この放出状況は、第２図に示されるように
して得た。これらの錠剤はついで下記の溶液で重ねコー
ティングを行なった。

水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５
０　ｍ　Ｑエナラプリルマレイン酸塩　　　１２．５ｇ
炭酸水素ナトリウム　　　　　　　６．２５ｇ水１５０
ｍＪ２の入った４００ｍＪ２のビーカーを、ホットプレ
ート上で８０℃に加熱した。ＨＰＭＣ−Ｅ−５を激しく
攪拌して、湯に懸濁させた後水水浴中で、室温まで冷却
した。完全な溶液が得られるまで攪拌を継続した。４０
０ｒｎｊＺのビーカーに水１００ｍｆｉを入れたものに
、エナラプリルを懸濁させ、攪拌しながら少量の炭酸水
素ナトリウムを加えた。残りの量は、炭酸水素ナトリウ
ムの全量を加えるまで、発泡がゆるやかなようにして加
えた。ついでエナラプリル溶液をポリマー溶液に加えて
、十分混合した。この溶液を、実施例１に記したパンコ
ーターを用いてジルティアゼムし−りんご酸塩の錠剤に
処理した。この水溶液のコーティング条件は下記の通り
である：４００ｃｃの錠剤充填剤、入口温度７０〜８０
℃、排出口温度３２〜３４℃、コーティング溶液のポン
プ速度４〜５ｍ１／分、アトマイズ空気圧１．６ｋｇ／
ｃｍ２及びパン回転３０ｒｐｍ。

錠剤の重量は適時秤量し、２１〜２５ｍｇが錠剤に（エ
ナラプリルマレイン酸塩１０ｍｇ）処理された時点で、
コーティングを終了させた。ついで錠剤を４５℃で１８
時間乾燥させ、さらに残存する溶剤をすべて除去させる
ために６０℃で４時間乾燥させた。

放出状況は、１１００ｒｐのかい状回転の標準Ｕ、Ｓ、
Ｐ、装置を用いて測定した。エナラプリルの放出は非常
に速やかであり、実質的にすべての薬剤は５分で放出さ
れた。これらの錠剤からのジルティアゼムの放出はＨＰ
ＭＣＥ−５とエナラプリルマレイン酸塩をコーティング
しなかった錠剤で観察されたものと変わらなかった。

支五更ｊ 有用な薬剤であるジルティアゼムの管理された放出のた
めの多微粒子製剤を下記の手法で調製した。

下記の成分を混合用容器に入れた；ジルティアゼムＬ−
りんご酸塩１００ｇ、酒石酸水素ナトリウム１１６ｇ、
アビセル（Ａｖｉｃｅｌ＠　）　３７　、　５　ｇ及び
メタセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ■）Ｋ４Ｍ２．５ｇ０粉末
はプラネタリ−混合機を用いて混合し、ねり粉状とする
ために１００ｍＪ２の水を加えた。このねり粉状のもの
を、１．２ｍｍのスクリーン（Ｌｕｔｗａｔ９モデルＥ
Ｘ　　ＫＳ−１押出し機）を通して押出した。押出した
ものを、５分間乾燥させた後、マルメライザ−（Ｍａｒ
ｕｍｅｒｉｚｅｒ■）（ＬｕｗａモデルＱＪ−２３０）
で球形とした。球形としたものを室温で２日間乾燥させ
、ついで６０℃で４時間乾燥させた。

１６メツシユのスクリーンを通過し、１８メツシユのス
クリーンには保持された８０ｇの微少粒子と７５０ｇの
２つのスクリーンの小さな方のサイズの蔗糖コーンスタ
ーチがユニブラット（Ｕｎｉｇｌａｔｔ＠　）流動ベツ
ドコーター中でコーティングされた。

コーティング速度は、人口温度４０〜５０℃、出口温度
３０〜３２℃で、３０ｍｆｔ１分であった。スプレー用
ノズルのアトマイズ空気は、約１．１　ｋｇ／ｃｍ２　
（４５ボンド／平方インチ）であり、微少粒子はスプレ
一部を通過する時間の周期が約１０秒となるように流動
させた。コーティングは約４０μｍの被膜が形成される
まで継続した。

コーチインク溶液は、セルローズアセテートブチレート
（ＣＡＢ−３８１−２０）７２ｇ、メチレンクロライド
１０００ｍ！：Ｌ、メタノール８６０ｍ１．ソルビトー
ル２５．３ｇ、及び水５０ｍｊｉ；からなる。ＣＡＢ−
’３８１−２０はメチレンクロライド中に懸濁させ、つ
いでメタノール７００ｍ１を加え、攪拌してポリマーを
溶解させた。ソルビトールを水５０ｍ１にメタノール１
６０ｍｆｔを加えたものに溶解させ、ついでポリマー溶
液に加えた。

コーティングされた微少粒子は、４５℃で１６時間乾燥
し、残留しているコーティング溶剤を除去させた。

放出状況は、溶解培地の分光々度肝による測定で評価し
た；２７０ｎｍにおける吸収を、５分ごとに測定した。

放出されたジルティアゼムの率は、微少粒子が崩壊した
後に、吸収の記録を用いて評価した。

第６図は３７℃における、塩化ナトリウムの２ｇンｅを
含む塩酸によるｐＨ１，２の溶液、水、及び０．０５Ｍ
の燐酸塩によるｐＨ７，５の溶液中の放出状況を示す。

回転速度１１００ｒｐのかい状のものを装着した標準Ｕ
ＳＰ溶解装置を用いた。

叉」ｄ辻ｌ 薬剤の放出に関する酒石酸水素ナトリウムの影響を示す
ために、ｌバッチの微粒子を酒石酸水素ナトリウムを使
用しなかった以外は、実施例１と同様に調製した。混合
用容器中で、ジルティアゼムし−りんご酸塩（ｔｏＯｇ
）と、アビセルの２５ｇと、メタセルに４Ｍの１．２５
ｇを混合した。柔軟なねり粉状のものを得るために水を
加え、これを実施例５に記したように、押出し機にかけ
球状とした。ついで微粒子を３０℃で一夜乾燥させ、さ
らに６０℃３時間乾燥させた。これらの微粒子のコーテ
ィングには実施例５に記したものと同じコーティング溶
液を用いた。同じ放出用培地を用いた場合の、これらの
微粒子からの薬剤の放出状況を第７図に示した。第６図
との比較から、酒石酸水素ナトリウムは、コーティング
された微粒子からのｐＨ依存性の放出を減少させる事に
仔効である事を示している。

灸五■ユ エナラプリルのような心ｉａｍ管系の薬剤か、どのよう
にこのジルティアゼムし−りんご酸塩−酒石酸水素ナト
リウムと組合わされるかを示すために、以下の実施例を
示す。この実施例ではエナラプリルの多微粒子製剤から
の急速な放出が、硬い膠化性のカプセル中のジルティア
ゼムし−りんご酸塩の多微粒子製剤からの管理された放
出と組合わされている。エナラプリルの微粒子の製剤は
、下記処方のものを押出し機にかけ、球状化させる方法
で得た。

エナラプリルマレイン酸塩　　　　　４０ｇ炭酸水素ナ
トリウム　　　　　　　　２０ｇ乳糖　　　　　　　　
　　　　　　　３５ｇコーンスターチ　　　　　　　　
　　　４０ｇアビセルセル−５８１３ｏｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　十分量エナラプ
リルマレイン酸塩を、１を容のビーカー中に入れた６０
ｍ２の水に懸濁させ、攪拌しながら少量の炭酸水素ナト
リウムを加えた。全量の炭酸水素ナトリウムを加えるま
で、発泡を抑えるようにして残りの炭酸水素ナトリウム
を加えた。

この溶液を、プラネタリ−混合機で混合した残りの粉末
中に加えた。ついでかい状の撹拌棒に丁度付着するよう
になる程度のねり粉状のものが得られるのに必要な水を
加えた。このねり粉状のものを大きな塊の中で砕き、実
施例１に記したようにして押出した。１．２ｍｍのスク
リーンから押出したものを紙を敷いた皿上に集め、約５
分間乾燥させた。ついで押出したものをマルメライザー
に移し、プレートの回転速度１１０００ｒｐで５分間回
転させ、球状化させた。微粒子を紙に敷いた皿上にあけ
、４５℃で１８時間乾燥させた。

実施例５に記したのと同じ方法を用い、２０５ｎｍの吸
収を測定する事によって放出状況を測定した。すべての
エナラプリルは実質的に５分で放出された。

【図面の簡単な説明】

第１図は滲透性ポンプの実施態様である。 第２図は実施例１によって作成されたポンプの放出状況
（数個のポンプの統計的平均）である。 第３図は実施例２゛によって作成されたポンプの放出状
況（数個のポンプの統計的平均）である。 第４Ａ図から第４Ｄ図は実施例３Ａから３Ｄの処方で作
成されたポンプのそれぞれの放出状況（ａ個のポンプの
統計的平均）である。 第５図は固体担体培地（７）及び中空の担体培地（９）
における微少体の集合体である滲透性ポンプ（２ａ及び
２ｂ）の実施態様を示す。両実施態様には第１図に詳細
について記した集合体であるポンプの構成要素（１）を
含む。この実施態様は、滲透性ポンプの構成要素（１）
によって占められていない担体培地の部分が形成してい
る実施態様（７）の固体マトリックス（６）及び実施態
様（９）の中空の空間（８）によって区別されることが
できる。 第６図は実施例５によって作成されたポンプの放出状況
（数個ポンプの統計的平均）である。 第７図は実施例６によって作成されたポンプの放出状況
（数個のポンプの統計的平均）である。 主要な番号の説明 １　　ポンプの構成要素 ２　　細孔性の膜 ３　　滲透性的に活性な芯部組成物 ４　　滲透性に関して有効でない成分 ５　　滲透性に関して有効でない成分 ６　　固体マトリックス ７　　固体担体培地 ８　　中空の空間 ９　　中空担体培地 ジルティアゼム放出 時　　間 ジルティアゼム放出 時　　間 ジルティアゼム放出 時　　間 Ｆｉｇ　　　４Ａ ジルティアゼム放出 時　　間 口ｇ　　　４Ｂ ジルティアゼム放出 時　　間 Ｆｉｇ　　　４Ｃ ジルティアゼム放出 時　　間 Ｆｉｇ　　　４Ｄ Ｆｉｇ　　　５０ Ｆｉｑ　　　ｓｂ ジルティアゼム放出 時　　間 Ｆｉｇ　　　６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ジルティアゼムＬ−りんご酸塩を、適用される環境
   に管理された放出を行なわせるための滲透性ポンプに於
   て、 （Ａ）治療効果を示すのに有効な量の、ジルティアゼム
   Ｌ−りんご酸塩と、有効な緩衝作用を示す量の酒石酸水
   素ナトリウムを含む芯部が、 （Ｂ）（ｉ）水には透過性であるが、溶質には不透過性
   のポリマーであって、 （ｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の合計量に対して、重量で
   ０．１乃至６０％の少なくとも１つの 該膜全体に分散されている細孔形成添加剤 から製造される、 ６．９６×１０＾−１＾８乃至６．９６×１０−＾１＾
   ４ｃｍ＾３・ｓｅｃ／ｇの流体透過率と、反射係数０．
   ５以下の水に不溶性の、放出速度をコントロールする膜
   で被覆されている、 ことを含む滲透性ポンプ。 ２、適用される環境えの、ジルティアゼムＬ−りんご酸
   塩のコントロールされた放出のための多微粒子剤の滲透
   性ポンプに於て、 （ I ）適用する環境中には本来含まれていない担体培
   地、 （II）それぞれが請求項１に記載の滲透性ポンプを含ん
   でいる、小さな滲透性ポンプ の構成要素の集合体、 を含む多微粒子製剤滲透性ポンプ。 ３、ジルティアゼムＬ−りんご酸塩が、重量で８０乃至
   １５０％の範囲の酒石酸水素ナトリウムと混合される請
   求項１あるい２のいずれかに記載の滲透性ポンプ。 ４、芯部中のジルティアゼムＬ−りんご酸塩が３０乃至
   ５００ｍｇである請求項３に記載の滲透性ポンプ。 ５、芯部中の酒石酸水素ナトリウムが３０乃至５００ｍ
   ｇである請求項３に記載の滲透性ポンプ。 ６、該反射係数が１以下である請求項１に記載の滲透性
   ポンプ。 ７、治療的に、有効な量の心臓血管系薬剤と担体培地中
   の製薬上許容される担体の追加のペレットあるいは多微
   粒子製剤、または、 製薬上許容される担体と治療的に有効量の小さい滲透性
   ポンプの構成要素上の心臓血管系の薬剤の外層をさらに
   含む請求項１あるいは２のいずれかに記載の滲透性ポン
   プ。 ８、心臓血管系薬剤がアンギオテンシン変換酵素抑制剤
   から選択されたものである請求項７に記載の滲透性ポン
   プ。 ９、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、カプトプリル
   、エナラプリル及びリシノプリルから選択されたもので
   ある請求項８に記載の滲透性ポンプ。 １０、固体の担体培地が、固体のゼラチンカプセルある
   いは固体錠剤マトリックスである請求項９に記載の滲透
   性ポンプ。