CN107569469B

CN107569469B - 一种石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊及制备方法

Info

Publication number: CN107569469B
Application number: CN201710859664.7A
Authority: CN
Inventors: 尹丽娜; 张雅雯; 赵鹏飞; 王胜浩
Original assignee: Zhejiang Academy of Medical Sciences
Current assignee: Zhejiang Academy of Medical Sciences
Priority date: 2017-09-21
Filing date: 2017-09-21
Publication date: 2021-01-08
Anticipated expiration: 2037-09-21
Also published as: CN107569469A

Abstract

本发明公开了一种石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊及制备方法，所述石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊包括胶囊壳和壳内的渗透泵缓释微丸。其中渗透泵缓释微丸由渗透泵丸芯和缓释包衣层组成，渗透泵丸芯由50μg石杉碱甲、100mg乳糖、20mg蔗糖和10mg氯化钠组成，包衣层中乙基纤维素重量占渗透泵丸芯重量的50％‑70％，PEG‑400重量占乙基纤维素重量的5％‑15％，邻苯二甲酸丁二酯重量为乙基纤维素重量的20％。本发明通过挤出滚圆结合流化床技术制备石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊制剂，可以在12小时内持续释药，降低血药浓度峰谷波动，减少副作用的发生率和程度；实现每日给药一次的目的，提高患者的顺应性。

Description

一种石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊及制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊及制备方法。

背景技术

石杉碱甲(Huperize A,Hup-A)是从多年生蕨类植物蛇足石杉中提取分离得到的一类石松类生物碱，是仅有几个由中国科学家首先发现的药物之一，被认为是临床治疗阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD)比较有前途的新一代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，引起了国际、国内药物科学家们的浓厚兴趣。研究表明，与其他目前开发用于治疗AD的药物相比，Hup-A的化学结构独特，具有口服生物利用度高、易通过血脑屏障、多靶点作用、作用时间长，而且多次给药不会产生耐受性和不良反应低等特点，并已有多个产品上市，片剂如哈伯因、双益平，胶囊剂如富伯信，注射剂如瑞立速。但Hup-A的药动学数据显示，其半衰期短，仅为4h，目前上市的Hup-A口服制剂每日需给药2-3次，容易造成血药浓度波动出现“峰谷”现象而导致不良反应。此外，患者群体多为老年群体，由于其病症难以严格遵照多次多剂的服用方案而造成忘记服用或者多服，从而容易引起不必要的不良反应和毒副作用。如将其制备成缓释制剂，可达到延长其作用时间，减少给药频率，降低毒副作用的目的。目前，已经公开的有关石杉碱甲缓释制剂的专利有(1)注射用长效微粒(CN103505413B)，(2)口服缓释片和胶囊(CN101485640B、CN1208054C、CN1016069178B)、纳米粒(CN101658494B)、(3)贴片(CN102178680B)。现有的石杉碱甲制剂存在如下缺陷：(1)注射剂避免了胃肠不良反应，但需要定期注射给药，患者用药不便、疼痛；(2)口服缓释制剂药物释放不够恒定，前期释药过快；(3)贴片制备工艺复杂、质量稳定性难以控制，不利于大生产。

目前，缓释微丸作为多单元给药系统的代表正被广泛应用于口服药物控释给药系统。与缓释片剂或胶囊相比，其释药行为是组成一个剂量的多个单元释药行为的总和，药物剂量分散在各个小丸中，部分微丸制备上的缺陷不至于影响整个制剂的释药行为，不会产生突释现象，其释药规律具有重现性。同时微丸粒径小，与胃肠道接触面积大，药物吸收完全，能提高生物利用度；它能够分布在整个胃肠道中，可以克服胃肠道转移时间差异，不受胃排空的影响；且由于药物均匀分布在每个小丸中，对胃肠道粘膜的刺激作用大大降低了。渗透泵型微丸是一种在渗透活性物质的作用下，促使药物通过由致孔剂在膜上形成的微孔持续释放，延长药物作用时间。其最大特点是不需要机械或激光打孔，使其制备工艺相对简单。与膜控型缓释微丸比较，其释放动力以渗透压为主，零级释放特征显著：释药速率一般不受释放介质pH值、搅拌速度以及胃肠蠕动、食物等因素的影响，体内外相关性较好，可避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象，极大地提高药物的安全性和有效性。

经检索，目前尚无石杉碱甲渗透泵缓释微丸的专利申请或文献报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种石杉碱甲缓释微丸胶囊及制备方法，本发明通过挤出滚圆结合流化床技术制备石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊，以达到平稳的血药浓度，提高药物安全性，减少服用次数及副作用，提高患者的顺应性。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：一种石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊包括胶囊壳和壳内的渗透泵缓释微丸，所述渗透泵缓释微丸由缓释包衣层和包裹在缓释包衣层内的渗透泵丸芯组成，所述渗透泵丸芯由50μg石杉碱甲、100mg乳糖、20mg蔗糖、10mg氯化钠组成；所述缓释包衣层由固体聚合物乙基纤维素、致孔剂PEG-400和增塑剂邻苯二甲酸丁二酯组成，其中，所述乙基纤维素重量占渗透泵丸芯重量的50％-70％，致孔剂PEG-400重量占乙基纤维素重量的5％-15％，增塑剂邻苯二甲酸丁二酯重量为乙基纤维素重量的20％。

优选地，乙基纤维素重量占丸芯重量的61.5％，PEG-400重量占乙基纤维素重量的10.5％。

所述的石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊，由如下方法制备而成：

(1)称取350mg石杉碱甲，加入1.6m 1mol/L盐酸搅拌溶解，再加水稀释得浓度为2mg/ml的石杉碱甲溶液，在石杉碱甲溶液中加入140g蔗糖，搅拌溶解，得蔗糖溶液。分别称取700g乳糖和70g氯化钠，混合均匀，加入蔗糖溶液制软材，16目挤出器挤出，以30-50r/min转速滚圆10-30min(55℃)，整粒(24-30目)，得到7000粒渗透泵丸芯。

(2)将50-70g乙基纤维素分散于80％(v/v)乙醇溶液中,使乙基纤维素含量为3％(m/v)，加入2.5-10.5g致孔剂PEG-400和10-14g增塑剂邻苯二甲酸丁二酯，搅拌均匀，制得缓释包衣液；将100g渗透压丸芯置流化床中，采用底喷工艺进行包衣，得到石杉碱甲渗透泵缓释微丸。其中流化床底喷工艺参数为：风机频率30-35HZ，雾化压力0.15Mpa，喷液速度为2r/min-40r/min，包衣温度范围为25-40℃。

(3)胶囊的制备：将制得的石杉碱甲渗透泵缓释微丸填充于胶囊中即得石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊。

优选地，步骤(1)中的滚圆转速为40r/min，滚圆时间为30min；

优选地，步骤(2)中的包衣温度范围为30-35℃。

本发明的有益效果是：

1、可以在12小时内持续释药，降低血药浓度峰谷波动，减少副作用的发生率和程度；减少给药次数，提高患者的顺应性；

2、属于多单元给药剂型，不因个别微丸制备工艺上的缺陷对制剂的释药行为产生整体影响，释药重现性比较好；

3、具备可在体内持久释药，且较少受药物的化学性质、病患的生理条件以及食物摄入等因素影响；

4、与常规渗透泵制剂相比，微孔型渗透泵微丸不需进行激光打孔，可有效避免单一释药孔造成的局部药物浓度过高而引起的不良反应或由于释药孔堵塞造成药物突释的风险。

附图说明

图1为不同包衣液处方体外释放曲线图；

图2为口服石杉碱甲参比制剂和渗透泵缓释微丸胶囊在Beagle犬内的药时曲线图。

具体实施方式

本发明结合附图和实施例做进一步的说明。

实施例1：石杉碱甲渗透泵丸芯的制备

石杉碱甲 350mg

蔗糖 140g

乳糖 700g

氯化钠 70g

采用挤出滚圆法制备以上处方的药物小丸，具体操作如下：称取处方量石杉碱甲，加入1.6ml 1mol/L盐酸搅拌溶解，再加水至175ml,混匀，得2mg/ml石杉碱甲溶液，加入蔗糖搅拌均匀得蔗糖溶液。分别称取处方量乳糖和氯化钠，混合均匀，加入蔗糖溶液制软材，16目挤出器挤出，在滚圆机上40r/min条件下滚圆30min(55℃)，整粒(筛网为24-30目)，得到渗透泵微丸丸芯得率不得小于85％。

实施例2：蔗糖用量对丸芯质量的影响

分别称取乳糖100和氯化钠10g，80目筛混合均匀，一式三份，分别加入浓度为0.8mg/ml的蔗糖水溶液20ml、25ml和30ml制软材，16目挤出器挤出，在滚圆机上40r/min条件下滚圆30min(55℃)，分筛整粒，分别测定其粒径、粒径分布、堆密度、休止角和脆碎度。

结果如表1所示，当蔗糖用量为20ml(16g)时，挤出物较干，丸芯的粒径主要分布于较小粒径的区域；当粘合剂的用量为30ml(24g)时，丸芯的粒径主要分布于较大粒径的区域，且丸芯的休止角增大，圆整度降低；粘合剂的用量为25ml(20g)时，24-30目之间丸芯的远征度和收率都达到相对较优的水平。

表1：蔗糖用量对丸芯质量的影响

蔗糖用量(g)	24-30目分布(％)	堆密度(g/ml)	休止角(<sup>。</sup>)	脆碎度(％)
					16	20.9±1.6	0.6±0.02	36±0.6	2.8±0.8
20	65.0±1.4	0.7±0.01	29±1.5	1.4±0.5
					24	23.0±1.5	0.7±0.02	38±0.6	2.3±0.5

实施例3：石杉碱甲渗透泵丸芯制备工艺优化

(1)滚圆速度考察

分别称取乳糖100和氯化钠10g，80目筛混合均匀，一式三份，加入浓度为0.8mg/ml的蔗糖水溶液25ml制软材，16目挤出器挤出，整粒(筛网为24-30目)，分别以转速30r/min，40r/min，50r/min滚圆30min(55℃)，分别测定其粒径、粒径分布、堆密度、休止角和脆碎度。

结果如表2所示，当滚圆速度控制在40r/min，粒径为24-30目丸芯的收率明显高于30r/min和50r/min，其余参数无显著差别。

表2：滚圆速度对丸芯质量的影响

滚圆速度(r.min<sup>-1</sup>)	24-30目分布(％)	堆密度(g/ml)	休止角(<sup>。</sup>)	脆碎度(％)
					30	26.9±2.6	0.7±0.07	31±1.5	2.4±0.9
40	70.2±2.2	0.7±0.03	27±1.0	1.9±0.6
					50	45.4±0.2	0.7±0.03	27±1.5	2.2±0.9

(2)滚圆时间考察

分别称取乳糖100和氯化钠10g，80目筛混合均匀，一式三份，加入浓度为0.8mg/ml的蔗糖水溶液25ml制软材，16目挤出器挤出，整粒(筛网为24-30目)，分别以转速40r/min滚圆10min、20min、30min(55℃)，分别测定其粒径、粒径分布、堆密度、休止角和脆碎度。

结果如下表3所示，滚圆时间短，丸芯圆整度不佳，当滚圆时间控制在30min时，粒径24-30目丸芯的收率明显高于10min和20min。

表3：滚圆时间对丸芯质量的影响

滚圆时间(min)	24-30目分布(％)	堆密度(g/ml)	休止角(<sup>。</sup>)	脆碎度(％)
					10	41.4±1.7	0.7±0.07	31±1.5	2.4±0.9
20	48.8±1.7	0.7±0.05	27±1.5	2.7±0.3
					30	70.2±2.2	0.7±0.03	27±1.0	1.9±0.6

实施例4：石杉碱甲渗透泵缓释微丸的制备(乙基纤维素70％，PEG-400 10％)

包衣液处方：

乙基纤维素 70g

PEG-400 7g

邻苯二甲酸丁二酯 14g

80％乙醇 2330ml

称取处方量乙基纤维素加入到80％乙醇溶液中并持续搅拌至溶解，80目过筛。分别加入处方量PEG-400和邻苯二甲酸丁二酯，搅拌均匀，制得缓释包衣液；开启流化床，将实施例1所制备的石杉碱甲渗透泵丸芯100g送入流化床内，采用底喷工艺进行包衣，工艺参数为：风机频率30-35HZ，雾化压力0.15Mpa，包衣温度范围为30-35℃，喷液速度为2r/min-40r/min。包衣结束后进风温度调至65℃，风机频率30-35HZ，干燥得到石杉碱甲渗透泵缓释微丸177g，将制得的石杉碱甲渗透泵缓释微丸填充于胶囊中即得石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊。体外释放度结果显示，该渗透泵缓释微丸2h释放19.8％，10h释放57.1％，24h释放83.9％。实施例5：石杉碱甲渗透泵缓释微丸的制备(乙基纤维素50％，PEG-400 10％)

包衣液处方：

乙基纤维素 50g

PEG-400 5g

邻苯二甲酸丁二酯 10g

80％乙醇 1666ml

称取处方量乙基纤维素加入到80％乙醇溶液中并持续搅拌至溶解，80目过筛。分别加入处方量PEG-400和邻苯二甲酸丁二酯，搅拌均匀，制得缓释包衣液；开启流化床，将实施例1所制备的石杉碱甲渗透泵丸芯100g送入流化床内，采用底喷工艺进行包衣，工艺参数为：风机频率30-35HZ，雾化压力0.15Mpa，包衣温度范围为30-35℃，喷液速度为2r/min-40r/min。包衣结束后进风温度调至65℃，风机频率30-35HZ，干燥得到石杉碱甲渗透泵缓释微丸153g，将制得的石杉碱甲渗透泵缓释微丸填充于胶囊中即得石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊。体外释放度结果显示，该渗透泵缓释微丸2h释放40.8％，10h释放84.5％，24h释放96.8％。实施例6：石杉碱甲渗透泵缓释微丸的制备(乙基纤维素60％，PEG-400 5％)

包衣液处方：

乙基纤维素 60g

PEG-400 3g

邻苯二甲酸丁二酯 6g

80％乙醇 2000ml

称取处方量乙基纤维素加入到80％乙醇溶液中并持续搅拌至溶解，80目过筛。分别加入处方量PEG-400和邻苯二甲酸丁二酯，搅拌均匀，制得缓释包衣液；开启流化床，将实施例1所制备的石杉碱甲渗透泵丸芯100g送入流化床内，采用底喷工艺进行包衣，工艺参数为：风机频率30-35HZ，雾化压力0.15Mpa，包衣温度范围为30-35℃，喷液速度为2r/min-40r/min。包衣结束后进风温度调至65℃，风机频率30-35HZ，干燥得到石杉碱甲渗透泵缓释微丸157g，将制得的石杉碱甲渗透泵缓释微丸填充于胶囊中即得石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊。体外释放度结果显示，该渗透泵缓释微丸2h释放21.5％，10h释放60.1％，24h释放90.7％。实施例7：石杉碱甲渗透泵缓释微丸的制备(乙基纤维素60％，PEG-400 15％)

包衣液处方：

乙基纤维素 60g

PEG-400 9g

邻苯二甲酸丁二酯 18g

80％乙醇 2000ml

称取处方量乙基纤维素加入到80％乙醇溶液中并持续搅拌至溶解，80目过筛。分别加入处方量PEG-400和邻苯二甲酸丁二酯，搅拌均匀，制得缓释包衣液；开启流化床，将实施例1所制备的石杉碱甲渗透泵丸芯100g送入流化床内，采用底喷工艺进行包衣，工艺参数为：风机频率30-35HZ，雾化压力0.15Mpa，包衣温度范围为30-35℃，喷液速度为2r/min-40r/min。包衣结束后进风温度调至65℃，风机频率30-35HZ，干燥得到石杉碱甲渗透泵微丸201g，将制得的石杉碱甲渗透泵缓释微丸填充于胶囊中即得石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊。体外释放度结果显示，该渗透泵缓释微丸2h释放41.7％，10h释放78.5％，24h释放93.7％。实施例8：石杉碱甲渗透泵缓释微丸的制备(乙基纤维素61.5％，PEG-400 10.5％)

包衣液处方：

乙基纤维素 61.5g

PEG-400 6.5g

邻苯二甲酸丁二酯 12.3g

80％乙醇 2050ml

称取处方量乙基纤维素加入到80％乙醇溶液中并持续搅拌至溶解，80目过筛。分别加入处方量PEG-400和邻苯二甲酸丁二酯，搅拌均匀，制得缓释包衣液；开启流化床，将实施例1所制备的石杉碱甲渗透泵丸芯100g送入流化床内，采用底喷工艺进行包衣，工艺参数为：风机频率30-35HZ，雾化压力0.15Mpa，包衣温度范围为30-35℃，喷液速度为2r/min-40r/min。包衣结束后进风温度调至65℃，风机频率30-35HZ，干燥得到石杉碱甲渗透泵缓释微丸170g，将制得的石杉碱甲渗透泵缓释微丸填充于胶囊中即得石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊。体外释放度结果显示，该渗透泵缓释微丸2h释放21.3％，10h释放55.1％，24h释放94.8％。实施例9：不同包衣处方渗透泵缓释微丸释放度测定

释放度参照中国药典(2015年版)通则0931第一法(篮法)项下操作：取石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊置转篮中，以500ml 0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.8)为释放介质，温度为37±0.5℃，转速100r/min，分别于0.5、1、2、4、6、8、10、12、20、24h取样5ml，并补加37℃同体积相应释放介质。样品经0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液进行HPLC测定。依据标准曲线方程求得各个时间点释放介质中的药物浓度，求算药物的累积释放百分率。各处方释放度测定结果见图1。结果显示，不同包衣液处方得到的石杉碱甲渗透泵缓释微丸可持续释放12h以上。

实施例10：石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊比格犬体内药代动力学考察

给药与取血方案：采用双周期试验设计，4只健康比格犬给药前禁食12h(不禁水)，会咽部给药石杉碱甲缓释微丸胶囊(实施例8得到的微丸胶囊)，用导管经食道灌水30mL送服，同时以市售石杉碱甲普通片作为对照组，给药剂量均为200μg，药后的0.5,1,1.5，2,3,4,5,6,8,10,12,16,24h在比格犬前腿静脉处采血2mL，置涂有肝素的试管中，5000r/min离心10min，分离上层血浆，经提取后HPLC测定。图2为比格犬口服受试制剂及参比制剂后体内的Hup-A平均血药浓度-时间曲线图,表4为石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊比格犬体内药代动力学参数。

表4：石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊比格犬体内药代动力学参数

参数	缓释微丸胶囊	市售参比制剂
			t<sub>max</sub>(h)	6.0±0.0	1.3±0.3
C<sub>max</sub>(ng/ml)	1.7±0.2	4.0±0.5
			Ke(1/h)	0.2±0.1	0.7±0.3
t<sub>1/2</sub>(h)	9.6±2.2	4.9±2.1
			MRT<sub>(0-∞)</sub>(h)	14.8±2.1	7.0±2.1
AUC<sub>(0-t)</sub>(ng.h/ml)	18.3±0.8	19.1±1.9
			AUC<sub>(0-∞)</sub>(ng.h/ml)	22.5±0.9	21.4±0.4

图2和表4结果显示，渗透泵丸的t_max与C_max明显低于参比制剂，其t_1/2比参比制剂延长约1倍，但AUC相当(为参比的95.8％)，表明石杉碱甲渗透泵缓释微丸在beagle犬中缓释效果较好，血药浓度较为平稳。可实现每日给药一次的目的。

Claims

1.一种石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊，其特征在于，所述石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊包括胶囊壳和壳内的渗透泵缓释微丸，所述渗透泵缓释微丸由缓释包衣层和包裹在缓释包衣层内的渗透泵丸芯组成；所述渗透泵丸芯由50μg石杉碱甲、100mg乳糖、20mg蔗糖、10mg氯化钠组成；所述缓释包衣层由固体聚合物乙基纤维素、致孔剂PEG-400和增塑剂邻苯二甲酸丁二酯组成，其中，所述乙基纤维素重量占渗透泵丸芯重量的50%-70%，致孔剂PEG-400重量占乙基纤维素重量的5%-15%，增塑剂邻苯二甲酸丁二酯重量为乙基纤维素重量的20%。

2.根据权利要求1所述的石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊，其特征在于，所述的缓释包衣层中，乙基纤维素重量占渗透泵丸芯重量的61.5%，致孔剂PEG-400重量占乙基纤维素重量的10.5%。

3.一种权利要求1所述的石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊的制备方法，其特征在于，该方法具体为：

（1）称取350mg石杉碱甲，加入1.6ml浓度为1mol/L的盐酸搅拌溶解，再加水稀释得浓度为2mg/ml的石杉碱甲溶液，在石杉碱甲溶液中加入140g蔗糖，搅拌溶解，得蔗糖溶液；分别称取700g乳糖和70g氯化钠，混合均匀，加入蔗糖溶液制软材，16目挤出器挤出，在55℃以30-50r/min的转速滚圆10-30min，24-30目整粒，得到7000粒渗透泵丸芯；

（2）将50-70g乙基纤维素分散于80%v/v乙醇溶液中,使乙基纤维素含量为3%m/v，加入2.5-10.5g致孔剂PEG-400和10-14g增塑剂邻苯二甲酸丁二酯，搅拌均匀，制得缓释包衣液；将100g步骤（1）制备的渗透泵丸芯置流化床中，采用底喷工艺进行包衣，得到石杉碱甲渗透泵缓释微丸；

（3）胶囊的制备：将制得的石杉碱甲渗透泵缓释微丸填充于胶囊中，即得石杉碱甲渗透泵缓释微丸胶囊。

4.根据权利要求3 所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述滚圆转速为40r/min，滚圆时间为30min。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述流化床底喷工艺参数为：风机频率为30-35HZ，雾化压力为0.15Mpa，包衣温度范围为25-40℃，喷液速度为2r/min-40 r/min。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述包衣温度范围优选为30-35℃。