CN101485640A - 石杉碱甲单层渗透泵控释片 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种石杉碱甲单层渗透泵控释片,其包括:含有效剂量的石杉碱甲及药用辅料的片芯和包裹所述片芯的半透包衣膜,所述包衣膜设有一释药孔,其特征在于:所述片芯含石杉碱甲0.01%-1.0%,阻滞剂1.0%-10%,促渗剂1.0%-40%,所述包衣液含聚乙二醇6000占醋酸纤维素的重量比为(0.05~0.25)∶1,衣膜增重占片芯重量5%-25%。本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片具有药物释放速率稳定、病患者服用后血药浓度较为恒定;能减少病人服药次数的优点;是临床治疗老年痴呆症的更为安全有效、稳定可控、便于应用的药物新剂型。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有石杉碱甲成分的药物,尤其涉及一种石杉碱甲单层渗透泵控释制剂。
背景技术
石杉碱甲(Huperzine A)是从石杉科植物蛇足石杉Huperziaserrata(Thunb)Trev中提取的一种石松生物碱,20世纪80年代发现其在治疗老年性痴呆症(Alzheimer disease,AD)、增强学习记忆作用、改善空间记忆障碍等方面具有显著功效,成为全球关注的研究热点之一。近年来,石杉碱甲药理作用的研究不断深化扩展,显示出多方位、多角度的抗衰促智作用。主要表现为:抑制乙酰胆碱酶活性、调节氧自由基系统、保护大脑缺氧缺血损伤、提高学习记忆能力等。动物试验和临床研究均表明,石杉碱甲作为一种胆碱酯酶抑制剂,对真性ChE具有选择性抑制作用,容易透过血脑屏障,具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用。
目前已上市的石杉碱甲制剂仅有普通片剂(商品名“哈伯因”)和胶囊剂。石杉碱甲片主要适用于患有记忆障碍和痴呆的老年人。现有剂型口服后血药浓度波动很大,因此可见头晕、恶心、胃肠道不适、乏力等不良反应。且服用剂量难于把握,一次需服用2-4片,日服2次,对于吞咽功能和记忆认知欠佳的老年人极为不便,不利于遵照治疗方案。
为了获得较稳定的血药浓度、减少胃肠道不良反应、提高患者用药的顺应性,国内已有含石杉碱甲的(1)注射用缓释微球(CN 1194688C),(2)口服缓释骨架片(CN 1751683A)、胶囊(CN 1208054C)、肠溶缓释片(CN 1682719A)、缓释小丸(CN 101081217A),(3)经鼻脑靶向制剂(CN 1621039A),等口服和注射制剂的专利申请。
现有的石杉碱甲口服和注射制剂存在如下缺陷:(1)为了避免胃肠不良反应,需要定期注射给药,患者用药不便、疼痛;(2)药物释放不够恒定,前期释药过快;(3)制备工艺复杂、质量稳定性难于控制。
发明内容:
本发明有鉴于现有技术存在上述缺点,提供一种药物释放速率稳定、病患者服用后血药浓度较为恒定的、且能减少病人服药次数、安全、有效的石杉碱甲单层渗透泵控释片。
为解决上述技术问题,本发明采取的技术方案如下:
本发明的一种石杉碱甲单层渗透泵控释片,包括:含有效剂量的石杉碱甲及药用辅料的片芯和包裹所述片芯的半透包衣膜,所述包衣膜设有一释药孔,其特征在于:所述片芯所包含的成份及各成份占片芯重量百分比分别为:
石杉碱甲 0.01%-1.0%,
阻滞剂 1.0%-10%,
促渗剂 1.0%-40%,
助溶剂 0-8%,
填充剂 40%-90%,
润滑剂 适量;
形成所述包衣膜的包衣液的组份及各组份在包衣液中重量比为:
聚乙二醇6000与醋酸纤维素的重量比为:(0.05~0.25):1;
衣膜增重占片芯重量5%-25%。
本发明优选的方案为:所述片芯所包含的成份及各成份占片芯重量百分比分别为:
石杉碱甲 0.3333%,
阻滞剂 6.667%,
促渗剂 6.667%,
助溶剂 0,
填充剂 85%,
润滑剂 1%。
形成所述包衣膜的包衣液的组份及各组份在包衣液中重量比为:
聚乙二醇6000与醋酸纤维素的重量比:0.165:1;
衣膜增重占片芯重量13.33%。
所述的阻滞剂选自羟丙甲纤维素K4M、羧甲纤维素钠、聚维酮K30、羟丙甲纤维素K15M、瓜耳豆胶、巴西棕榈蜡、卡波姆中之一种或其组合。
所述的促渗剂选用氯化钠。
所述的助溶剂选用酒石酸。
所述的填充剂选自甘露醇、乳糖或淀粉之一种或其组合。
所述的阻滞剂选用聚维酮K30。
所述的填充剂选用甘露醇。
本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片具有如下显著的优点:药物释放速率稳定、病患者服用后血药浓度较为恒定;能减少病人服药次数;本发明提供了一种临床治疗老年痴呆症的一种更为安全有效、稳定可控、便于应用的新剂型。
附图说明:
图1是本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片的制备工艺流程图;
图2是本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片的剖面结构示意图;
图3是本发明的石杉碱甲双层渗透泵控释片不同填充剂对控释片释药的影响曲线图;
图4是本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片的不同阻滞剂对控释片释药的影响曲线图;
图5是本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片的不同阻滞剂用量对控释片释药的影响曲线图;
图6是本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片的不同促渗剂用量对控释片释药的影响曲线图;
图7是本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片的不同助溶剂用量对控释片释药的影响曲线图;
图8是本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片的均匀设计处方的释放曲线图;
图9是本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片的石杉碱甲单层渗透泵控释片中试产品的释放度曲线图。
具体实施方式:
下面通过详述本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片的片芯和包衣膜的处方设计的研究过程及参数选择依据以及具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。
1.本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片,其包含:含有效剂量的石杉碱甲及药用辅料的片芯1和包裹于所述片芯1的半透包衣膜2,包衣膜2设有一释药孔3,其剖面结构示意图如图2所示,其制备工艺流程如图1所示。
2.片芯处方研究
本发明重点考察片芯和衣膜处方以及体外释药条件对石杉碱甲单层渗透泵控释片释药行为的影响。分别测定各因素相应处方在1、2、4、6、8、10、12h的累积释放度,观察释放度考察过程中衣膜的膨胀、破裂以及释药情况,并计算f2(相似因子值),比较体外释药曲线的线性行为。
实验过程中除特别说明外,固定工艺参数如下:压片机冲模为浅凹型(Φ=0.8mm);片芯硬度50-70N。包衣过程中片床重量100g;包衣锅(Φ=20cm)转速20r·min-1,垂直倾角30°;进风温度40℃,进液速度5mL·min-1;预热转动30min后开始包衣,直至片芯外包衣膜增重达到预定要求为止,包衣结束后继续加热转动30min。激光打孔(Φ=0.8mm)。
2.1 片芯处方的单因素考察
2.1.1 填充剂种类对释放度的影响
固定处方中各组分的含量,分别采用淀粉、乳糖、甘露醇作为填充剂,以考察不同填充剂对释药行为的影响。
表1 不同填充剂种类的f2因子比较
依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度,结果见表1和图3,表明不同用量助悬剂对药物释放有较大影响。其中乳糖和甘露醇作为填充剂的处方释药线性较好。拟选用自身可压性、流动性均较适优的甘露醇作为填充剂,同时兼有促渗剂的作用。不同填充剂对控释片释药的影响(n=3)如图3所示。
2.1.2 阻滞剂对释放的影响
固定处方中各组分的含量,分别采用羟丙甲纤维素K4M、羧甲纤维素钠、聚维酮K30作为阻滞剂,以考察不同阻滞剂对释药行为的影响。
表2 不同阻滞剂种类的f2因子比较
依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度,结果见表2和图4,表明不同用量阻滞剂对药物释放有较大影响。不同阻滞剂对控释片释药的影响(n=3)如图4所示。
2.1.3 阻滞剂用量对释放的影响
固定处方中其它组分的含量,以不同用量羟丙甲纤维素K4M等量替代甘露醇,以考察不同阻滞剂用量对释药行为的影响。
表3 不同阻滞剂用量的f2因子比较
依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度,结果见表3和图5,表明不同用量阻滞剂对药物释放有较大影响,阻滞剂用量增加,则体外释药速率和12h累积释药率降低。不同阻滞剂用量对控释片释药的影响(n=3)如图5所示。
2.1.4 促渗剂用量对释放的影响
固定处方中各组分的含量,以氯化钠作为促渗剂,考察不同促渗剂用量对释药行为的影响。
表4 不同促渗剂用量的f2因子比较
依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度,结果见表4和图6,表明不同用量促渗剂对药物释放有较大影响。不同促渗剂用量对控释片释药的影响(n=3)如图6所示。
2.1.5 助溶剂对释放的影响
固定处方中各组分的含量,以酒石酸作为助溶剂,考察不同助溶剂用量对释药行为的影响。
表5 不同助溶剂用量的f2因子比较
依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度,结果见表5和图7,表明不同用量酒石酸对药物释放有一定影响。不同助溶剂用量对控释片释药的影响(n=3)如图7所示。
2.2 片芯处方的优化
片芯单因素研究的结果表明,在试验考察的范围内,片芯中阻滞剂、促渗剂氯化钠、助溶剂酒石酸的用量等对石杉碱甲单层渗透泵控释片的体外释药行为均存在影响。将以上3因素分别设置3个水平,根据正交实验设计表L9(34)安排实验。采用综合评分值作为评价指标,其中Tn表示n时间点时的累积释药率(%)。分值计算方法为:
V=100-/T1-5/-/T2-15/-/T4-30/-/T6-60/-/T8-80/-/T12-100/
具体实验方案及结果分别见表6和7。
表6 正交实验因素水平表
表7 处方设计及实验结果表
Run | A | B | C | Q |
1 | 0 | 0 | 0 | 52.18 |
2 | 0 | 5 | 10 | 72.26 |
3 | 0 | 10 | 20 | 11.73 |
4 | 10 | 0 | 10 | 18.51 |
5 | 10 | 5 | 20 | -29.71 |
6 | 10 | 10 | 0 | 22.94 |
7 | 20 | 0 | 20 | -7.81 |
8 | 20 | 5 | 0 | 51.79 |
9 | 20 | 10 | 10 | 44.52 |
Ij | 45.391 | 20.958 | 42.305 | |
IIj | 3.915 | 31.448 | 45.096 | |
IIIj | 29.5 | 26.399 | -8.595 | |
Rj | 41.476 | 10.49 | 53.691 |
由表7中的极差Rj可知,所考察因素对实验结果的影响主次顺序为:B<A<C。各因素的最佳水平组合应为A1B2C2,即:片芯酒石酸含量0mg、氯化钠含量10mg,聚维酮K30含量为10mg。
3.衣膜处方研究
包衣膜是渗透泵片的控制药物释放的重要环节。不同衣膜对水分的通透性不同,进而导致释药行为的差异;另一方面衣膜还应具有适宜的强度和韧性,以便在膜内外高度渗透压差的作用下仍然维持完整性,在实现预定的释药模式同时确保用药的安全性。因此必须筛选适宜的衣膜组成和厚度。
本研究参考文献选择常用的醋酸纤维素为控释衣膜材料、聚乙二醇6000作为增塑剂,以维持零级释药(即释药曲线回归方程的相关系数平方值r2≥0.99)的时间为评价指标,采用均匀设计法(U52)考察了增塑剂用量以及衣膜厚度对药物释放的影响。各处方和实验结果分别见表8、表9和图8。
表8 均匀设计实验因素水平表
表9 处方设计及实验结果表
Run | A | B | 零级释放时间(h) |
1 | 10 | 2.5 | 8 |
2 | 14 | 5.0 | 6 |
3 | 18 | 1.25 | 12 |
4 | 22 | 3.75 | 10 |
5 | 26 | 6.25 | 7 |
优化的结果为:当衣膜增重20mg、聚乙二醇6000用量4.125mg·-1mL时,处方的体外零级释药时间为9h。均匀设计处方的释放曲线(n=3)如图8所示。
4 中试生产
根据前述实验选定的处方进行中试生产,并测定体外释放度,结果见图9。
片芯含药层 石杉碱甲 0.2mg
黄氧化铁 0.5mg
氯化钠 10.0mg
甘露醇 127.5mg
聚维酮K30 10.0mg
硬脂酸镁 适量
150.0mg
包衣液 醋酸纤维素 25.0g
聚乙二醇 4.125g
丙酮 850mL
乙醇 150mL
石杉碱甲单层渗透泵控释片中试产品的释放度(n=6)如图9所示。
下面通过列举实施例来进一步说明本发明的技术方案:
实施例1:
处方:
片芯含药层 石杉碱甲 0.2g
黄氧化铁 0.5g
氯化钠 10.0g
甘露醇 127.5g
聚维酮K30 10.0g
硬脂酸镁 适量
每片 150.0mg
共制 1000片
包衣液 醋酸纤维素 25.0g
聚乙二醇 4.125g
丙酮 850mL
乙醇 150mL
制备工艺:
包括如下步骤:
a.将石杉碱甲和其他药用辅料按照等量递增法混匀,制成混合物;
b.将混合物用10%聚维酮K30乙醇溶液混合制成软材,所加乙醇溶液的量以制得的软材捏之成团、挥之即散为度;接着过22目筛制粒,得到湿颗粒,将湿颗粒于40℃下干燥5小时,得到干颗粒;接着用20目筛整粒,得到含药物颗粒;
c.将所得的含药颗粒进行压片,得到片芯1;
d.接着进行包控释包衣膜2,再40℃下干燥48小时,得到包衣片;然后进行激光,再包防潮遮光衣,40℃下干燥12小时,经质检、包装即得。
制备过程工艺参数如下:压片机冲模为浅凹型(Φ=0.8mm);片芯硬度50-70N。包衣过程中片床重量100g;包衣锅(Φ=20cm)转速20r·min-1,垂直倾角30°;进风温度40℃,进液速度5mL·min-1;预热转动30min后开始包衣,直至片芯1外包衣膜2增重达到预定要求为止,包衣结束后继续加热转动30min。激光打孔(Φ=0.8mm)。
衣膜增重:每片20mg。
实施例2:
处方:
片芯含药层 石杉碱甲 0.015g
黄氧化铁 0.5g
氯化钠 60g
乳糖 75.96g
聚维酮K30 12.0g
硬脂酸镁 1.525g
每片 150.0mg
共制 1000片
包衣液 醋酸纤维素 25.0g
聚乙二醇 1.25g
丙酮 850mL
乙醇 150mL
制备工艺:同实施例1。
衣膜增重:每片19mg。
实施例3:
处方:
片芯含药层 石杉碱甲 0.75g
黄氧化铁 0.5g
氯化钠 60.5g
淀粉 60g
酒石酸 12g
聚维酮K30 15.0g
硬脂酸镁 1.25g
每片 150.0mg
共制 1000片
包衣液 醋酸纤维素 25.0g
聚乙二醇 6.25g
丙酮 850mL
乙醇 150mL
制备工艺:同实施例1。
衣膜增重:每片17mg。
实施例4:
处方:
片芯含药层 石杉碱甲 0.5g
黄氧化铁 0.5g
氯化钠 7.5g
甘露醇 129g
酒石酸 3.5g
聚维酮K30 7.5g
硬脂酸镁 1.5g
每片 150.0mg
共制 1000片
包衣液 醋酸纤维素 25.0g
聚乙二醇 4.25g
丙酮 850mL
乙醇 150mL
制备工艺:同实施例1。
衣膜增重:每片22mg。
实施例5:
处方:
片芯含药层 石杉碱甲 1.5g
黄氧化铁 0.5g
氯化钠 1.5g
甘露醇 135g
聚维酮K30 10g
硬脂酸镁 1.5g
每片 150.0mg
共制 1000片
包衣液 醋酸纤维素 25.0g
聚乙二醇 4.25g
丙酮 850mL
乙醇 150mL
制备工艺:同实施例1。
衣膜增重:每片22mg。
实施例6:
处方:
片芯含药层 石杉碱甲 1.5g
黄氧化铁 0.5g
氯化钠 10g
甘露醇 135g
聚维酮K30 1.5g
硬脂酸镁 1.5g
每片 150.0mg
共制 1000片
包衣液 醋酸纤维素 25.0g
聚乙二醇 4.25g
丙酮 850mL
乙醇 150mL
制备工艺:同实施例1。
衣膜增重:每片22mg。
Claims (8)
1.一种石杉碱甲单层渗透泵控释片,包括:含有效剂量的石杉碱甲及药用辅料的片芯和包裹所述片芯的半透包衣膜,所述包衣膜设有一释药孔,其特征在于:所述片芯所包含的成份及各成份占片芯重量百分比分别为:
石杉碱甲 0.01%-1.0%,
阻滞剂 1.0%-10%,
促渗剂 1.0%-40%,
助溶剂 0-8%,
填充剂 40%-90%,
润滑剂 适量;
形成所述包衣膜的包衣液的组份及各组份在包衣液中重量比为:
聚乙二醇6000与醋酸纤维素的重量比为:(0.05~0.25):1;
衣膜增重占片芯重量5%-25%。
2.根据权利要求1所述的石杉碱甲单层渗透泵控释片,其特征在于:所述片芯所包含的成份及各成份占片芯重量百分比分别为:
石杉碱甲 0.3333%,
阻滞剂 6.667%,
促渗剂 6.667%,
助溶剂 0,
填充剂 85%,
润滑剂 1%。
形成所述包衣膜的包衣液的组份及各组份在包衣液中重量比为:
聚乙二醇6000与醋酸纤维素的重量比:0.165:1;
衣膜增重占片芯重量13.33%。
3.根据权利要求1或2所述的石杉碱甲单层渗透泵控释片,其特征在于:所述的阻滞剂选自羟丙甲纤维素K4M、羧甲纤维素钠、聚维酮K30、羟丙甲纤维素K15M、瓜耳豆胶、巴西棕榈蜡、卡波姆中之一种或其组合。
4.根据权利要求1或2所述的石杉碱甲单层渗透泵控释片,其特征在于:所述的促渗剂选用氯化钠。
5.根据权利要求1或2所述的石杉碱甲单层渗透泵控释片,其特征在于:所述的助溶剂选用酒石酸。
6.根据权利要求1或2所述的石杉碱甲单层渗透泵控释片,其特征在于:所述的填充剂选自甘露醇、乳糖或淀粉之一种或其组合。
7.根据权利要求1或2所述的石杉碱甲单层渗透泵控释片,其特征在于:所述的阻滞剂选用聚维酮K30。
8.根据权利要求1或2所述的石杉碱甲单层渗透泵控释片,其特征在于:所述的填充剂选用甘露醇。
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