CN101152228A - 一种渗透泵控释制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，具体是人参总皂苷渗透泵控释制剂，它是由固体药物人参总皂苷为原料，加入渗透压活性物质、控释包衣辅料制备而成的制剂，每制剂单位含有人参总皂苷以人参皂苷Re计60～150mg，释药时间：0～12小时。本发明还提供了该制剂的制备方法及用途。本发明渗透泵控释制剂主要应用于气虚引起的心悸，气短，疲乏无力，纳呆等症，还用于日常保健，达到延缓衰老、强身健体的作用。本发明制剂中的人参总皂苷能恒速释放到作用器官而发挥作用，其释药速度和体内吸收恒定，有效血药浓度波动小，维持时间长，以减少服药次数，并避免普通制剂频繁给药出现的“峰谷”现象，防止发生副作用，提高安全性和有效性。

Description

一种渗透泵控释制剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种渗透泵控释制剂，具体地，是以人参总皂苷为原料制备而成的控释制剂。

背景技术

口服渗透泵制剂是利用渗透压原理制成的能均匀恒速地释放药物的制剂，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。其释药速率可比通过扩散控释屏障释药(如骨架释药系统)高几个数量级，并且恒释特征更加明显，其优点有：①可提供大剂量的药物；②可调节半透膜的性质、厚度、表面积和释药孔径等，以取得所需的释药速率或程序；③释药速率恒定，且与环境(如pH、搅拌、进食状况等)无关，体内外相关性好，个体差异小；④可用于调节血药水平，尤适于治疗指数低，半衰期短的药物；⑤可按不同速率同时控释多种药物；⑥减少服药次数，提高患者顺应性；⑦减轻刺激和不良反应；⑧同一处方和工艺可适合于多种不同的药物。

目前渗透泵制剂主要用于半衰期短或需要频繁给药，或治疗窗窄的药物，以及治疗心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等慢性疾病的药物。制剂要求：主药的用量不超过0.5g；具有适宜的溶解性，溶解度过大和过小的药物，半衰期过短(小于1h)或半衰期过长(大于24h)的药物，均不适宜制成渗透泵控释制剂。

中药人参Panax ginseng C.A.Mey.药用历史悠久，是临床应用最多的中药之一，药物作用确凿、有效。(2)有关人参的化学成分、药理作用等基础研究较多，已证明人参皂苷(ginsenoside)是人参中最主要的活性成分，能代表人参绝大部分药效。人参总皂苷的提取、分离、纯化方法成熟，已有市售原料，且有效剂量较小。现代大量试验研究表明，人参的主要有效组分人参总皂苷在抗衰老和治疗老年性痴呆(老年性痴呆简称AD)方面有确切疗效。

目前，以人参总皂苷为有效组分的普通制剂主要有片剂、注射剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液等，须频繁给药，并且容易出现“峰谷”现象，临床应用诸多不便；不良反应较多，可对神经系统、心血管系统、消化系统等产生较严重的副作用，甚至出现死亡，还可引起过敏反应、电解质紊乱、戒离反应、视物不清等副反应。另由于人参总皂苷中皂苷类成分复杂，各种皂苷类成分适应症不同、释药时间不同，人参总皂苷制剂的释药时间具有不确定性。

目前尚无有效的剂型克服“峰谷”现象、不良反应多等缺陷，便于临床使用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种人参总皂苷渗透泵控释制剂，以克服人参总皂苷普通制剂临床用药出现的“峰谷”问题。

本发明提供了一种人参总皂苷渗透泵控释制剂，它是由人参总皂苷为原料，加入渗透压活性物质、控释包衣辅料制备而成的制剂，其中每制剂单位含有人参总皂苷以人参皂苷Re计，60mg～150mg，释药时间：0～12小时。

本发明制剂所用人参总皂苷以人参皂苷Re计含量≥80％，本发明所述人参总皂苷为市售人参总皂苷产品、市售总人参总皂苷产品是以人参各用药部位提取而得皂苷提取物为活性成分制备而得的控释制剂，提取物可由根、茎、叶等用药部位提取、纯化，优选人参茎叶总皂苷提取物。

其中，根据试验测定释放率结果，本发明控释制剂在6～8小时左右开始平稳释放药物，控制血药浓度在较长时间内处于较稳定的状态，避免出现“峰谷”现象。

每制剂单位含有人参总皂苷以人参皂苷Re计，为80mg；其中本发明所述制剂单位是指单位服用剂量，如片剂每片、胶囊剂每粒、口服液每10ml等等，该制剂单位是人服用剂量的直接反映。由于人参总皂苷临床服用的日剂量小，仅为75～150mg，控释制剂每制剂单位含药量是基于临床普通的日剂量为75～150mg来设计，控释制剂每日给药两次，每制剂单位的人参总皂苷含量为80mg。

本发明渗透泵控释制剂是含有下述重量配比的原料及辅料制备而成的制剂：

原料配比分为片心或囊心处方和包衣液处方两部分：

(1)片心或囊心各组分重量配比：人参总皂苷1～2份、渗透压活性物质1/3～2/3份、加入常规制备片剂或胶囊剂的辅料制备成片心或囊心；

(2)包衣液组分：乙基纤维素或醋酸纤维素CA中的一种或两种混合，增塑剂，致孔剂，溶剂。

其中，人参总皂苷含量以人参皂苷Re计≥80％，渗透活性物质是氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘露醇其中一种或多种；增塑剂是邻苯二甲酸二丁酯DBP、邻苯二甲酸二乙酯DEP、柠檬酸三乙酯TEC、PEG类、甘油、丙二醇中的一种或多种；致孔剂为PEG类、PVP、蔗糖、盐类中的一类或多类；溶剂是丙酮、异丙醇、乙醇、氯仿或醋酸甲酯等有机溶剂中的一种或多种。

增塑剂的选择是由于低温时，醋酸纤维素膜容易脆裂，故需要加入；致孔剂用于控制释药速度；包衣溶剂能使包衣材料具有较好的溶解性，使包衣材料均匀分散在制剂表面。

本发明渗透泵控释制剂是：微孔渗透泵片、双层渗透泵片(推拉渗透泵片)、初级渗透泵片、渗透泵胶囊。

其中，本发明控释制剂的包衣膜的厚度为2.5～5％w/w，其中衣膜厚度以衣膜增重率表示。

本发明提供了一种制备渗透泵控释制剂的方法，主要步骤为制粒、制备片心或胶囊、包衣、打孔。具体步骤如下：

(1)制备片心或囊心：取人参总皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化钠，混匀后制成颗粒，压制成片或装胶囊；

(2)配制包衣溶液；

(3)包衣工艺：将片心或囊心置于包衣锅中，在滚动下喷入包衣液，衣膜增重至厚度为2.5～5％，即得本发明渗透泵控释制剂。

一、本发明微孔渗透泵片是由下述重量配比的原料制备而成：

原料配比分为片心处方和包衣处方两部分：

(1)片心各组分重量配比：人参总皂苷1～2份、渗透压活性物质1/3～2/3份、乳糖、淀粉以重量配比1～2∶1～2混合用以调节片重，滑石粉重量百分比为3％～6％；

其中，人参总皂苷含量≥80％，渗透活性物质是氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘露醇其中一种或多种；

(2)包衣液各组分用量比例：控释包衣辅料为醋酸纤维素CA20～30g、增塑剂4～9ml、致孔剂16～36ml、丙酮与异丙醇以体积比8～10∶0～2混合溶液1000ml；包衣处方的用量不局限为上述用量，可依据上述辅料使用量比例扩大或缩小。

其中，增塑剂是邻苯二甲酸二丁酯DBP、邻苯二甲酸二乙酯DEP、柠檬酸三乙酯TEC、PEG类、甘油、丙二醇中的一种或多种混合使用。DBP、DEP、TEC中的任意两种或三种均可混合使用作为增塑剂；PEG类中不同聚合度的PEG可混合使用作为增塑剂。

本发明微孔渗透泵片的制备方法，包括如下步骤：

(1)片心制备：称取下述重量配比的原料及辅料：人参总皂苷75～150g、乳糖150～350g、淀粉75～177g、氯化钠20～50g、3～6％PVP乙醇液适量、滑石粉3～6％，混合制粒、整粒、压片，得片心；

(2)包衣溶液的配制：按下述用量配比取包衣材料：

醋酸纤维素(CA)15～30g，邻苯二甲酸二丁酯(DBP)3～9ml，聚乙二醇400(PEG-400)15～30ml，包衣溶剂：丙酮100ml、异丙醇900ml；

将包衣材料加入包衣溶剂中混合；

(3)包衣工艺：

选用滚转包衣法，对片心进行包衣，取人参总皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化钠，混匀后制成颗粒，压制成片，置于包衣锅中，在滚动下喷入包衣液，衣膜增重至厚度为2.5～5％，即得。

二、本发明双层渗透泵片(或推拉渗透泵片)是由下述重量配比的原料制备而成：

(1)含药层(每片量)

人参总皂苷100mg、HPMC 7.5mg、CMC-Na 7.5mg、氯化钠40mg、乳糖175mg、硬脂酸镁10mg、总量340mg。

(2)助推层(每片量)

乳糖40、氯化钠40mg、HPMC 60mg、硬脂酸镁5mg，总量145mg；

其中含药层与助推层的重量配比6～8∶2～4。

(3)包衣液组成：2％CA/PEG400(4～6∶1)丙酮溶液。

在含药层一侧正中打一直径0.54um的释药孔。

本发明双层渗透泵片(或推拉渗透泵片)的制备方法，包括如下步骤：

(1)含药层(每片量)

人参总皂苷75～150mg、HPMC5～10mg、CMC-Na5～10mg、氯化钠30～50mg、乳糖150～200mg、硬脂酸镁8～12mg，总量340mg。

(2)助推层(每片量)

乳糖30～50mg、氯化钠30～50mg、HPMC50～70mg、硬脂酸镁3～7mg，总量145mg。

(3)包衣液组成：2％CA/PEG400(4～6∶1)丙酮溶液。

选用滚转包衣法，采用既定的包衣工艺参数对片心进行包衣：取人参总皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化钠，混匀后制成颗粒，压制成双层渗透泵片，置于包衣锅中，在滚动下喷入包衣液，衣膜增重至厚度为2.5～5％，即得。

三、本发明初级渗透泵片是由下述重量配比的原料制备而成：

原料配比分为片心处方和包衣处方两部分：

(1)片心各组分重量：人参总皂苷1～2份、渗透压活性物质1/3～2/3份、乳糖、淀粉以重量配比1～2∶0.5～1混合用以调节片重、滑石粉重量百分比为3～4％；

其中，人参总皂苷含量≥80％，渗透活性物质是氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘露醇其中一种或多种；

(2)包衣液各组分用量：控释包衣辅料2％CA/PEG400(3～4∶1)丙酮溶液；

其中包衣处方的用量不局限为上述用量，可依据上述辅料使用量比例扩大或缩小。

本发明初级渗透泵片的制备方法，包括如下步骤：

(1)片心制备：称取下述重量配比的原料及辅料：人参总皂苷75～150g、乳糖210～250g、淀粉100～136g、氯化钠25～41g、5％PVP乙醇液适量、滑石粉2～4％，混合制粒、整粒、压片，得片心；

(2)包衣溶液的配制：CA和PEG400的比例为3～4∶1；

(3)包衣工艺：选用滚转包衣法，采用既定的包衣工艺参数对片心进行包衣，取人参总皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化钠，混匀后制成颗粒，压制成片，置于包衣锅中，在滚动下喷入包衣液，衣膜增重至厚度为2％～5％，在含药层一侧正中打一直径0.54um的释药孔，即得。

四、本发明渗透泵胶囊剂是由下述重量配比的原料制备而成：

囊心处方：人参总皂苷30～60g、氯化钠125～175g、羟丙基甲基纤维素20～40g、微晶纤维素15～25g、可压性淀粉15～25g，共制成500粒；

包衣液处方：CA丙酮溶液3％(g/100ml)900～1100ml、PEG-40024～30ml、DBP20～28ml。

根据囊芯处方制备颗粒，装胶囊，封口，以包衣液包衣，待胶囊干燥后，机械打孔。

初级渗透泵片的工艺简单，可用于一般药物，药物口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，膜内的渗透压较高，由于膜内外存在大的渗透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯的药物溶尽；双层渗透泵片工艺复杂，可以用于水溶性差的药物，药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面的室内含有药物。遇水后形成溶液或混悬液，下面为盐类或膨胀剂，片外再包以半透膜，在靠片剂上面一室的片面上打一释药小孔。水分子渗透进入下层后物料溶解膨胀产生压力。推动隔膜将上层药液顶出小孔；微孔渗透泵片工艺简单，用于水溶性较好的药物，通过选择适宜的致孔剂、助渗剂等，并控制包衣膜的厚度、释药孔的大小和数目，使药物均匀地从释药小孔中流出；控释胶囊工艺简单，可以用于刺激性较大或者有特殊气味的药物；根据临床的需要可以选择不同的制剂应用。

根据试验研究所得，因为影响渗透泵制剂释药速率和时间的因素复杂多样，并有交叉作用，通过一般的理论逻辑研究是不可推知的。而且本发明原料、辅料、原辅料的用量选择及制备步骤与工艺参数的选择通过现有控释制剂的报道是无法直接推导而来的，是需要经过大量的试验筛选结合理论分析而来的。

目前，影响控释衣膜均匀性的主要因素有包衣锅的转速、包衣材料的种类和浓度及用量、包衣温度、素片的圆整度等(张兆旺，范碧亭主编.中药药剂学[M]上海：上海科学技术出版社，2002：427～429)，因为因素较多，衣膜均匀性不易控制。本发明渗透泵控释片剂解决了现有渗透泵技术控释衣膜均匀性不易控制的缺陷：通过选择本发明中包衣液的处方，以及对包衣制备工艺参数进行筛选，筛选结果如下：包衣锅内温度35～40℃、包衣液的浓度2％、包衣液流速2ml/min、雾化压力为0.6kg/cm2、包衣锅转速20r/min、包衣锅倾斜角45°。

另由于人参总皂苷易溶于水，制成的渗透泵片可能会发生“突释”现象，达不到控释的目的，故在本发明渗透泵控释制剂中加入阻滞剂来减缓其释放。所用阻滞剂是CMC-Na：HPMC(重量配比1∶1)，在制粒时加入。

本发明还提供了该渗透泵控释制剂在制备抗衰老、治疗气虚的药物中的用途。本发明渗透泵控释制剂主要应用于气虚引起的心悸，气短，疲乏无力，纳呆等症等，还可用于日常保健，达到延缓衰老、强身健体的作用。根据人参总皂苷渗透泵制剂的释药行为研究表明：溶出方法、桨叶转速及溶出介质的pH在3.5～7.6的范围内对人参总皂苷渗透泵制剂的释药行为无显著性影响，而这些因素与体内环境因素有一定相关性。而人参总皂苷中皂苷类成分复杂，各种皂苷类成分释药时间不同，所针对的适应症不同，因此不同的适应症释药时间不同。

本发明制剂是将人参总皂苷研制成渗透泵控释给药系统，其中的人参总皂苷能恒速地释放到作用器官而发挥治疗作用，其释药速度和体内吸收恒定，有效血药浓度波动小，并能维持较长时间，不但可减少服药次数，而且可以避免普通制剂频繁给药出现的“峰谷”现象，从而避免副作用的发生，使安全性和有效性提高。将人参总皂苷开发成新型给药系统的老年痴呆疾病治疗药物，其毒副作用较化学药品小，且具有多成分、多靶点的综合疗效，适合发病机理复杂的AD，可为临床提供服药次数少，安全性和有效性高的，治疗老年痴呆的中药新制剂。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换和变更。

附图说明

图1不同稀释剂的人参总皂苷微孔渗透泵片释放曲线

图2不同氯化钠用量的人参总皂苷微孔渗透泵片释放曲线

图3DBP用量对人参总皂苷微孔渗透泵片释放的影响

图4PEG-400用量对人参总皂苷微孔渗透泵片释放的影响

图5衣膜增重率对人参总皂苷微孔渗透泵片释放的影响

图6不同稀释剂的人参总皂苷双层渗透泵片释放曲线

图7含药层中阻滞剂和氯化钠不同用量的人参总皂苷双层渗透泵片释放曲线

图8助推层中氯化钠不同用量的人参总皂苷双层渗透泵片释放曲线

图9不同衣膜增重的人参总皂苷双层渗透泵片释放曲线

图10双层渗透泵片不同释药孔径的体外释放曲线

图11双层渗透泵片小试验证结果曲线图

图12初级渗透泵片片心释放速度

图13初级渗透片不同包衣膜释放结果

图14初级渗透片不同孔径释放结果

图15渗透泵胶囊不同释放介质对药物释放的影响

图16渗透泵胶囊促进剂种类对药物释放的影响

图17渗透泵胶囊氯化钠用量对药物释放的影响

图18渗透泵胶囊不同缓释辅料对药物释放的影响

图19渗透泵胶囊羟丙基甲基纤维素用量对药物释放的影响

图20渗透泵胶囊微晶纤维素用量对药物释放的影响

图21渗透泵胶囊验证试验的释放曲线

图22渗透泵胶囊包衣液浓度对药物释放的影响

图23渗透泵胶囊增塑剂DBP用量对药物释放的影响

图24渗透泵胶囊致孔剂PEG-400用量对药物释放的影响

图25渗透泵胶囊包衣膜厚度对药物释放的影响

图26渗透泵胶囊验证试验的释放曲线

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明的上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实验例1本发明人参总皂苷微孔渗透泵片剂的制备方法

1、片心处方

人参茎叶总皂苷提取物100g、乳糖235g、淀粉118g、氯化钠33g、滑石粉3％。(共制1000片)

2、包衣液处方

醋酸纤维素20g、DBP6ml、PEG-40020ml、丙酮900ml、异丙醇100ml、增重率3％。

选用滚转包衣法，采用既定的包衣工艺参数对片心进行包衣，取人参总皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化钠，混匀后制成颗粒，压制成片，置于包衣锅中，在滚动下喷入包衣液，衣膜增重至厚度为3％，即得本发明微孔渗透泵控释片剂。

实施例2本发明双层渗透泵片剂的制备

含药层(每片量)人参总皂苷100mg、HPMC7.5mg、CMC-Na7.5mg、氯化钠40mg、乳糖175mg、硬脂酸镁10mg。(总量340mg)

助推层(每片量)乳糖40mg、氯化钠40mg、HPMC60mg、硬脂酸镁5mg。(总量145mg)

包衣液组成：2％CA/PEG4000(4∶1)丙酮溶液。

选用滚转包衣法，采用既定的包衣工艺参数对片心进行包衣：取人参总皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化钠，混匀后制成颗粒，压制成双层渗透泵片，置于包衣锅中，在滚动下喷入包衣液，衣膜增重至厚度为2.5％，即得。

实施例3本发明初级渗透泵片的制备

片心处方(直接采用第一类微孔渗透泵片的片心处方)

人参茎叶总皂苷提取物100g、乳糖235g、淀粉118g、氯化钠33g、滑石粉3％，共制1000片。

包衣液处方：2％CA/PEG4000(4∶1)丙酮溶液。在含药层一侧正中打一直径0.54um的释药孔。

选用滚转包衣法，采用既定的包衣工艺参数对片心进行包衣，取人参总皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化钠，混匀后制成颗粒，压制成片，置于包衣锅中，在滚动下喷入包衣液，衣膜增重至厚度为5％，在含药层一侧正中打一直径0.54um的释药孔，即得。

实施例4本发明渗透泵胶囊的制备

囊心处方：

人参总皂苷45g、氯化钠150g、羟丙基甲基纤维素30g、微晶纤维素20g、可压性淀粉20g，共制成500粒

包衣液处方：

CA丙酮溶液3％(g/100ml)1000ml、PEG-40027ml、DBP24ml。

根据囊芯处方制备颗粒，装胶囊，封口，以包衣液包衣，待胶囊干燥后，机械打孔。

以下通过本发明人参总皂苷渗透泵控释制剂的体外释药行为试验证明其有益效果。

试验例1本发明人参总皂苷渗透泵控释制剂处方的研究

一、微孔渗透泵片

1.1稀释剂种类与用量的筛选

分别称取人参茎叶总皂苷提取物五份，每份7.0g，按照下列四个处方：提取物∶淀粉(1∶1)、提取物∶淀粉(1∶2)、提取物∶乳糖(1∶2)、提取物∶乳糖∶淀粉(1∶2∶1)称取相应辅料和4.7g氯化钠，混合均匀，加入80％乙醇制软材，过18目筛制颗粒，干燥，整粒，压制成片重为0.5g的素片，对比不同稀释剂对软材粘性及可压性的影响，结果见表1。

表1稀释剂种类和用量的筛选结果

处方编号	处方配比	软材粘性	可压性
				1234	提取物∶淀粉(1∶1)提取物∶淀粉(1∶2)提取物∶乳糖(1∶2)提取物∶乳糖∶淀粉(1∶2∶1)	软材粘性大，结成团块，无法制粒软材粘性偏大，不易于制粒软材粘性偏大，不易于制粒软材粘性适中，易于制粒	-较好好好

结果表明，当采用提取物∶乳糖∶淀粉(1∶2∶1)配方时，软材粘性适中，易于制粒，所得颗粒可压性好。

将所制备的2、3、4号素片分别以同一包衣溶液用滚转法包衣至增重率为5％，40℃烘干，即得2、3、4号渗透泵片，分别测定其人参总皂苷的体外累积释放度，结果见表2，绘制释放曲线，见图1。

表2含不同稀释剂的人参总皂苷渗透泵片累积释放度测定结果

采用相似因子法对上述释药曲线进行相似性判断，结果见表3。

表3不同稀释剂考察的累积释放度数据分析结果

影响因素	参比样品	相似因子	相似性
				稀释剂	2号处方	f2(3号处方)＝64.73f2(4号处方)＝75.54	相似相似
3号处方	f2(4号处方)＝74.73	相似

结果表明，不同种类配比的稀释剂对人参总皂苷的释放影响很小。

综合以上考察结果可知，选用4号处方，即提取物∶乳糖∶淀粉(1∶2∶1)时，便于湿法制粒、压片，合理可行。拟将片重定为每片重0.5g(含人参总皂苷提取物约100mg，含人参总皂苷约80mg)。

1.2粘合剂种类的筛选

分别称取人参茎叶总皂苷提取物五份，每份7.0g，加入氯化钠4.7g，用乳糖∶淀粉(2∶1)均匀混合物调节片重，混合均匀，分别加入10％淀粉浆、70％乙醇、80％乙醇、95％乙醇、5％PVP乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，对比软材的粘性和制粒的难易，结果见表4。

表4粘合剂种类筛选结果

考察指标	粘合剂
						10％淀粉浆	70％乙醇	80％乙醇	95％乙醇	5％PVP乙醇溶液
	软材粘性制粒难易	很大无法制粒	大难	较大较难	较大难						适中易

结果表明，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，所制软材粘性适中，适于制粒。

1.3渗透压活性物质的筛选

口服渗透泵释药系统的渗透活性物质多选用氯化钠，同时考虑到氯化钠的分子量比果糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇这些渗透压活性物质的分子量小3倍以上，在相同用量(重量)的情况下，氯化钠的摩尔数最大，产生的渗透压也最高，在产生相同渗透压的情况下，氯化钠用量最少，因此本发明控释制剂选用氯化钠为人参总皂苷渗透泵片的渗透活性物质。

分别称取人参茎叶总皂苷提取物五份，每份7.0g，分别加入主药重量的0/0、1/3、2/3、1/1、4/3的氯化钠，即0.0g、2.3g、4.7g、7.0g、9.3g，用乳糖∶淀粉(2∶1)均匀混合物调节片重，混匀，加入5％PVP乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，干燥，整粒，压片，以同一包衣溶液用滚转法包衣至增重率为5％，40℃烘干，即得。分别测定其人参总皂苷的体外累积释放度，结果见表5，绘制释放曲线，见图2。

表5渗透压活性物质氯化钠用量对释放的影响

采用相似因子法对上述释药曲线进行相似性判断，结果见表6。

表6不同氯化钠用量的累积释放度数据分析结果

影响因素	参比样品	相似因子	相似性
				氯化钠用量	无氯化钠组	f2(氯化钠1/3组)＝27.89f2(氯化钠2/3组)＝31.91f2(氯化钠3/3组)＝41.78f2(氯化钠4/3组)＝47.94	不相似不相似不相似不相似
氯化钠1/3组	f2(氯化钠2/3组)＝58.52f2(氯化钠3/3组)＝43.76f2(氯化钠4/3组)＝38.69	相似不相似不相似
			氯化钠2/3组		f2(氯化钠3/3组)＝51.79f2(氯化钠4/3组)＝45.09	相似不相似
氯化钠3/3组	f2(氯化钠4/3组)＝69.76	相似

累积释放度数据分析表明，无氯化钠组与加有氯化钠各组的释放行为有显著不同，说明人参茎叶总皂苷在片心的微环境内不能持久形成较高的渗透压来维持有效的释药速率，需要另外加入渗透活性物质；氯化钠1/3用量组与氯化钠3/3用量组及4/3组释药行为明显不同，氯化钠2/3用量组又与氯化钠4/3用量组释药行为明显不同，表明渗透活性物质的用量对药物的释放有较显著的影响。另外，从释放曲线可以看出随着氯化钠的用量增加，渗透泵片的累积溶出率呈减少趋势，以氯化钠用量为主药重量1/3时，释放最好，零级特征也较好(回归直线的r为0.9863)。因此确定渗透活性物质氯化钠的用量为主药重量的1/3较合理。

1.4润滑剂种类的筛选

经预试验发现，以上述人参茎叶总皂苷提取物7.0g、氯化钠4.67g、乳糖15.55g和淀粉7.78g加适量5％PVP乙醇溶液制得的干颗粒平均休止角为36.33°，表明颗粒流动性较好，但直接用上述干颗粒压片时，易出现粘冲现象，因此考虑加入润滑剂以克服之。片剂常用的润滑剂有硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉等，考虑到硬脂酸镁等疏水性润滑剂可能引起片基与包衣处方中的聚合物之间的黏附力降低，导致衣膜和片基分离，影响产品的质量和外观；同时由于其疏水性可能影响药物的释放，因而选择了价廉易得的亲水性润滑剂滑石粉，其常用量为3％～6％。

2包衣处方的研究

2.1衣膜材料的选择

目前，最常用于制备渗透泵的成膜材料主要是醋酸纤维素和乙基纤维素。两者均无毒，成膜性能良好，并不溶于水和胃肠液。但在相同成膜条件下，醋酸纤维素膜对水分的通透性为乙基纤维素膜的10倍，且所成膜更为牢固坚韧。而膜的通透性对药物释放速率有较大影响，膜的通透性越高，药物释放速率越大。因此，本发明制剂选择醋酸纤维素为衣膜材料。

2.2包衣溶剂的选择

包衣溶剂起着将包衣材料溶解或均匀分散后传送到剂型表面，使形成均一光滑的膜的作用。包衣溶剂的选择关系到聚合物的溶胀、聚合物链的松弛程和包衣操作中溶剂蒸发的速率度，直接影响衣膜的质量。良好的包衣溶剂应能使聚合物在其中具有很好的溶解性。醋酸纤维素溶于丙酮及丙酮、乙醇、异丙醇三者混合溶剂，氯仿，醋酸甲酯和二氧六环等有机溶剂，不溶于水、乙醇、酸、碱溶液。以丙酮∶异丙醇(9∶1)时制得的醋酸纤维素膜外观透亮、平滑、致密、完整、坚韧，因此本发明制剂采用丙酮∶异丙醇(9∶1)为包衣溶剂系统。

2.3包衣液浓度的选择

包衣溶液的浓度与包衣溶液的粘度直接相关。浓度越大，粘度越高。当浓度过大时，包衣溶液的粘度较大，易堵塞喷枪，影响包衣的顺利进行，同时包衣中易产生粘片现象，影响衣膜的完整性和均匀度。经预试验表明4％的醋酸纤维素溶液粘度已经很大，易堵塞喷枪，考虑到低粘度的包衣溶液形成的衣膜有较高的粘附力，因此选用包衣溶液的浓度为2％(g/100ml)较为合适。

2.4增塑剂的选择

醋酸纤维素的玻璃化温度(Tg)为180～189℃，低于此温度时，醋酸纤维素膜易脆裂，故需加入增塑剂。增塑剂加入能降低成膜材料的Tg至室温以下，增加成膜材料的可塑性，使形成的膜柔韧而不易破裂。通过测定醋酸纤维素的溶解度参数、特性粘度、玻璃转化温度选择出适合于醋酸纤维素的增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯(DBP)，指出邻苯二甲酸二丁酯的用量控制在醋酸纤维素重量的20％～30％可形成韧性较好的衣膜。因此，本发明制剂选择邻苯二甲酸二丁酯(DBP)为增塑剂，并对其用量进行了考察。

分别称取人参茎叶总皂苷提取物三份，每份7.0g，分别加入主药重量2/3的氯化钠(4.7g)，用乳糖∶淀粉(2∶1)均匀混合物调节片重，混匀，加入5％PVP乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，干燥，整粒，压片，以丙酮/异丙醇(9∶1)混合溶液为溶剂，配制浓度为2％的醋酸纤维素包衣溶液(含100％PEG-400)，于包衣溶液中分别加入相当于醋酸纤维素重量的20％，25％，30％的DBP，混匀，包衣至衣膜增重率为5％，干燥，测定药物的释放度。结果见表7和图3。

表7DBP用量对释放的影响

累积释放度数据分析表明，DBP用量控制在醋酸纤维素重量的20％～30％时对人参总皂苷渗透泵片的释放无显著影响。为保证DBP的增塑作用，选择DBP用量为醋酸纤维素重量的30％。

2.5致孔剂对释放的影响

聚乙二醇(PEG)类致孔剂是醋酸纤维素半透膜常用的致孔剂，其对膜的通透性效果最明显，选用PEG-400为醋酸纤维素膜的致孔剂检测。

分别称取人参茎叶总皂苷提取物四份，每份7.0g，分别加入主药重量2/3的氯化钠(4.7g)，用乳糖∶淀粉(2∶1)均匀混合物调节片重，混匀，加入5％PVP乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，干燥，整粒，压片，以丙酮/异丙醇(9∶1)混合溶液为溶剂，配制浓度为2％的醋酸纤维素包衣溶液(含30％DBP)，经预试验(含15％和30％的PEG-400包衣处方制得的渗透泵片于第12小时取样显色后检测所得吸收度非常小)，于包衣溶液中分别加入相当于醋酸纤维素重量的100％，150％，200％，300％的PEG-400，混匀，包衣至衣膜增重率为5％，干燥，测定药物的释放度。结果见表9和图4。

表9PEG-400用量对释放的影响

采用相似因子法对上述释药曲线进行相似性判断，结果见表10。

表10不同PEG-400用量考察的累积释放度数据分析结果

影响因素	参比样品	相似因子	相似性
				PEG-400用量	100％组	f2(PEG-400用量150％组)＝32.76f2(PEG-400用量200％组)＝24.94f2(PEG-400用量300％组)＝14.94	不相似不相似不相似
150％组	f2(PEG-400用量200％组)＝48.73f2(PEG-400用量300％组)＝25.66	不相似不相似
			200％组		f2(PEG-400用量300％组)＝30.34	不相似

累积释放度数据分析表明，以上不同PEG-400用量组的渗透泵片具有互不相同的释放行为，PEG-400用量对人参总皂苷渗透泵片的药物释放有显著影响；并且从释放曲线图中可以看出，随PEG-400用量的增加，药物的释放速率明显增加。综上可知PEG-400用量是调节药物释放速率的有效途径。当PEG-400用量达200％和300％时，均存在明显的突释现象，并且试验中PEG-400用量300％组的包衣溶液粘度明显增大，而成膜性降低，不易形成完整的衣膜，且所成包衣膜过软，片子间易相互聚集、粘连，片子在包衣锅内流动性差，使包衣操作难于进行。

2.6衣膜厚度对释放的影响

在其他条件相同的情况下，考察衣膜厚度对人参总皂苷渗透泵片释放的影响。衣膜厚度以衣膜增重率来表示(见下面公式)。

分别称取人参茎叶总皂苷提取物五份，每份7.0g，分别加入主药重量2/3的氯化钠(4.7g)，用乳糖∶淀粉(2∶1)均匀混合物调节片重，混匀，加入5％PVP乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，干燥，整粒，压片，以丙酮/异丙醇(9∶1)混合溶液为溶剂，配制浓度为2％的醋酸纤维素包衣溶液(含30％DBP)，于包衣溶液中分别加入相当于醋酸纤维素重量的100％的PEG-400，混匀，包衣至衣膜增重率分别达到2％、3％、4％、5％、5.5％时，干燥，测定药物的释放度，结果见表11和图5。

表11衣膜增重率对释放的影响

采用相似因子法对上述释药曲线进行相似性判断，结果见表12。

表12不同衣膜增重率的累积释放度数据分析结果

影响因素	参比样品	相似因子	相似性
				衣膜增重率	增重2％组	f2(增重3％组)＝30.48f2(增重4％组)＝29.44f2(增重5％组)＝29.18f2(增重5.5％组)＝18.59	不相似不相似不相似不相似
增重3％组	f2(增重4％组)＝64.16f2(增重5％组)＝60.21f2(增重5.5％组)＝33.59	相似相似不相似
			增重4％组		f2(增重5％组)＝84.47f2(增重5-5％组)＝37.15	相似不相似
增重5％组	f2(增重5-5％组)＝38.18	不相似

累积释放度数据分析表明，衣膜增重率为3％、4％、5％时，它们的释放行为相似，以4％组和5％组相似程度最高，而3％组与前两者相似程度均不高；从释放曲线可以看出，随着衣膜增重率的增加，药物的累积释放率呈减少趋势变化；衣膜增重率为2％时，药物在释药4小时时就达到溶出平台，溶出过快；当衣膜增重率达到5.5％时，释药速率明显减慢，12小时的累积释放率仅有50％左右。

3利用正交设计对处方进行优化

在上述各因素考察的基础上，确定透活性物质氯化钠的用量、致孔剂PEG-400的用量和衣膜厚度是影响本发明制剂药物释放的主要因素，因此对渗透活性物质氯化钠的用量、致孔剂PEG-400的用量(相当于醋酸纤维素重量的百分数)和衣膜厚度(以衣膜增重率表示)进行优化。因渗透活性物质氯化钠的用量在前面考察已经确定，故只对后两个因素进行优化考察。将其他因素固定，采用二因素三水平正交设计，因素水平表见表13。

表13因素水平表

水平	因素
					APEG-400用量(％，ml/g)	B衣膜增重率(％)	C(空白列)	D(空白列)
	123	80100120	345

为了反映渗透泵的释药特点，即一定时间内以零级释药动力学释药，和保证释药比较完全，采用以下三个评价指标：

(1)药物前3小时的累积释放度F₁，以0.24为标准。

(2)药物10小时的累积释放度F₂，以0.80为标准。

(3)0～10小时药物累积释放度与时间t的释放曲线进行直线拟合得到的相关系数r，以1.00为标准。

由于同时考察了多个指标，采用综合加权评分法来评价试验结果。权重系数的拟定：分别将前3小时和10小时的药物累积释放度的权重系数定为1，相关系数r的权重系数定为2。按下面公式计算综合得分(L)：

L＝|F₁-0.24|×100×1+|F₂-0.80|×100×1+|r-1.00|×100×2

L值越小，则释药效果越好，因素的水平越佳。结果见表14。

表14正交试验及结果分析

试验号	因素				评价指标
									A	B	C	D	F1	F2	r	L
	123456789	80％80％80％100％100％100％120％120％120％	3％4％5％3％4％5％3％4％5％	123231312	123312231	19.4819.489.0920.7121.3421.1535.9926.9717.45	71.6160.6746.5678.1470.7667.286.4278.1573.73	0.973**0.987**0.988**0.993**0.979**0.975**0.975**0.992**0.988**									18.3130.3350.756.5516.1020.6523.416.4215.22
K1K2K3R									99.3943.3045.0518.70	48.2752.8586.6212.78

注：^＊＊表示P≤0.01

通过极差比较表明，PEG-400的用量对药物释放速率影响程度大于衣膜增重率对药物释放速率的影响。优选结果为A₂B₁，即PEG-400用量为100％，衣膜增重率为3％时，释药最佳。

4.最终处方

4.1最终片心处方

人参茎叶总皂苷提取物100g、乳糖235g、淀粉118g、氯化钠33g、滑石粉3％(共制1000片)。

4.2最终包衣液处方

醋酸纤维素20g、DBP6ml、PEG-40020ml、丙酮900ml、异丙醇100ml，增重率3％。

二、双层渗透泵片

1处方研究

1.2.1含药层与助推层比例的选择

本发明双层渗透泵片中的含药层和助推层两者的比例对释放有一定的影响。通过试验筛选确定含药层和助推层的比例为7∶3，对含药层和助推层中各辅料种类及其用量进行研究。

1.2.2含药层中稀释剂的种类和用量筛选

由于本发明双层渗透泵片主药剂量小(约80mg)，且投药原料人参茎叶总皂苷提取物易吸湿、粘度大，故考虑在处方中加入一定量的稀释剂以便于制剂压片。

在实验中分别考察：淀粉、淀粉∶乳糖(3∶1)、乳糖、甘露醇、葡萄糖对软材粘性及可压性的影响，结果见表15：

表15稀释剂的种类和用量筛选结果

稀释剂种类	软材粘性	可压性
			淀粉淀粉∶乳糖(3∶1)乳糖甘露醇葡萄糖	可制粒易制粒易制粒易制粒不易制粒	压片有松片好好好-------

结果表明，当采用淀粉∶乳糖(3∶1)、乳糖、甘露醇配方时，软材粘性适中，易于制粒，所得颗粒可压性好。

分别用上述稀释剂和其他辅料制成双层片，以同一包衣溶液用滚转法包衣，分别增重至一定比例，测定体外溶出度，在实验过程中发现，淀粉∶乳糖组由于淀粉不溶解于水中，在溶出杯中可见大量不溶性的物质沉积在杯底。结果如表16，图6。

从结果我们可看出三种稀释剂所得结果都与零级释放特征相似，但淀粉∶乳糖组由于淀粉不溶解于水中，在溶出杯中可见大量不溶性的物质沉积在杯底；而甘露醇组由于制粒相对与乳糖要困难，还有从经济的角度考虑，选用乳糖组要更具有实用性。

表16不同稀释剂释放结果

组别	1h	2h	3h	4h	5h	6h	8h	10h	12h
										淀粉∶乳糖组	0.0325	0.0417	0.0562	0.0905	0.1571	0.2804	0.6129	0.7927	0.8897
乳糖组	0.0136	0.0390	0.0526	0.0961	0.2000	0.2812	0.5052	0.5909	0.7532
										甘露醇组	0.1130	0.1364	0.2032	0.3097	0.4409	0.5247	0.7481	0.7481	0.7818

1.2.3含药层中阻滞剂和渗透压活性物质氯化钠用量的筛选

由于人参总皂苷易溶于水，制成的渗透泵片可能会发生“突释”现象，达不到控释的目的，故在研究中加入阻滞剂来减缓其释放。参考地尔硫卓的处方和阻滞剂种类，选用CMC-Na∶HPMC(1∶1)为阻滞剂，氯化钠为渗透压活性物质，固定处方中其他成分，改变NaCl和CMC-Na∶HPMC的量，制备双层渗透泵片A、B，考察体外释放度。

包衣液组成：2％醋酸纤维素(CA)：PEG-4000(4∶1)丙酮溶液，包衣增重5.6％，结果如表17，和图7。

表17含药层中阻滞剂和氯化钠用量筛选结果

从图7我们可以直观看出，处方B后5h的释药特征与零级释药方式比较相似，波动指数FI为0.0951，可作为后继研究的基础处方。

1.2.4助推层中NaCl用量的筛选固定助推层中其他成分，改变NaCl和HPMC的量，制备双层渗透泵片C、D，考察体外释放度。

包衣液组成：2％醋酸纤维素(CA)：PEG-4000(4∶1)丙酮溶液，包衣增重5.6％，结果如表18，和图8。

表18含药层中阻滞剂和氯化钠用量筛选结果

分析如上结果，处方B所得最后释放结果和累积释放曲线较为理想，FI为0.1642。选定处方B作为后继研究的处方基础。

1.3衣膜增重对体外释放的影响考察

衣膜处方组成不变，分别用同一包衣方法，将处方B包衣，使增重分别为2.6％、3.5％、5.7％，测定体外释放度，结果如表19和图9：

衣膜增重对释放有明显的影响，衣膜增重越多，体外释放越慢。从图中我们还可以得出这样的结论，就是衣膜厚度越薄，维持零级释放的时间就越短。为了使设计满足要求，应该控制衣膜厚度在有效的范围。

表19不同衣膜增重筛选结果

处方编号	1h	2h	3h	4h	5h	6h	8h	10h	12h
										1	0.05	3.92	7.67	8.25	14.38	22.83	49.33	68.09	82.50
2	14.84	18.19	29.27	69.07	83.10	72.86	86.06	81.65	84.32
										3	18.43	42.86	62.54	70.81	63.73	72.53	67.30	77.98	83.18

1.4释药孔径对体外释放的影响考察

现有文献报道，当孔径大小在300-600um时，释药孔径大小对药物体外释放速率无明显的影响。当孔径为250um时药物的释放速率明显减小，此时药库内的流体静压不可忽略，而使膜内外的压差减小，水渗透过膜的推动力减小，因而其渗透过膜的速率减小，药物释放速率也相应地减小。

以含乳糖组考察释药孔径对体外释放的影响，分别考察了孔径分别为0.26mm、0.46mm、0.54mm孔径对释放的影响，结果如表20，图10。从图中我们可以明显看出孔径为0.54mm时，释放效果与零级释药方式最近似。其中0.54mm时的FI为0.1372，与零级释药特征极为相似。

表20不同释药孔径对体外释放的影响结果

孔径大小	1h	2h	3h	4h	5h	6h	8h	10h	12h
										0.26mm	0.0164	0.0281	0.0971	0.1802	0.2770	0.3936	0.6195	0.6242	0.6805
0.46mm	0.0136	0.0399	0.0526	0.0961	0.2000	0.2812	0.5052	0.5909	0.7532
										0.54mm	0.0531	0.1822	0.2834	0.3896	0.5028	0.5820	0.7555	0.8267	0.9079

1.5小试验证

按照上述单因素筛选的结果，以乳糖组为最佳处方，制粒、压片、包衣，测定体外释放度。其中衣膜增重4.6％，释药孔径0.54mm。结果如图11：

三批小试样品的波动指数FI分别为0.0515，0.0690，0.0645，与零级释药行为极为相似，并且其波动指数并不表现明显的差别。

2结果与讨论

2.1结果：通过实验和对体外释放度的考察，确定最佳处方为：

含药层(每片量)

人参总皂苷100mg、HPMC7.5mg、CMC-Na7.5mg、氯化钠40mg、乳糖175mg、硬脂酸镁10mg。(总量340mg)

助推层(每片量)

乳糖40mg、氯化钠40mg、HPMC60mg、硬脂酸镁5mg。(总量145mg)

包衣液组成：2％CA/PEG4000(4∶1)丙酮溶液。

三、初级渗透泵片

最终片心处方(直接采用第一类微孔渗透泵片的片心处方)

人参茎叶总皂苷提取物100g、乳糖235g、淀粉118g、氯化钠33g、滑石粉3％。(共制1000片)

最终包衣液处方

2％CA/PEG4000(4∶1)丙酮溶液。在含药层一侧正中打一直径0.54um的释药孔。

初级渗透泵片的相关试验

工艺考察

3.1片剂制备工艺：由于选择的是中药有效部位提取物人参总皂苷，要在人体内持续达到有效治疗浓度，再结合口服渗透泵片的载药量和人参皂甘日服有效剂量，因此将药片做成0.5克，每片含药量不得低于100mg，一日两片。

3.2片芯的制备：选择成熟的片芯工艺，促渗透剂NaCl、稀释剂乳糖，药物人参总皂甘。选择合适的辅料后和药物一起过20目筛，加入90％的乙醇适量后制软材，过20目筛，然后过18目筛整粒，于60℃干燥12小时，加入适量的滑石粉，过120目筛除去细小颗粒，压片，偏重控制在0.48克左右，保留适量素片。

3.3片重差异的考察：取供试品20片，精密称定总重量，求其平均重量，自分别精密称定每片的重量，与平均偏重相比较，根据05版药典规定，超出限定的不得多于两片，并且不得有一片超出限度一倍，0.3g以上得片剂，重量差异限度为±5％。

3.4片芯的考察：

片芯组成：Nacl：7％药物：20％淀粉∶乳糖＝1∶2(70％)滑石粉：3％。选定包衣溶液用滚转法包衣，分别增重至一定比例，测定体外溶出度，在实验过程中发现，淀粉由于淀粉不溶解于水中，在溶出杯中可见大量不溶性的物质沉积在杯底。结果如图12，R＝0.974。结论：用这种片芯可以达到比较好的释药效果，而且没有明显的释药时致，但总释药量不高。

3.5包衣膜增重考察常用的是CA丙酮溶液为包衣液，加入PEG4000作为增塑剂，用单因数方法考包衣膜的厚度，选择厚度分别为2％、2％、4％、5％，包衣膜的厚度以片重增重量作为量化指标。本发明制剂选择CA和PEG4000的比例为4∶1，总量为2％，药物释放效果较好，12h药物释放后包衣膜能保持完好的形态。释放结果见图13：

增重2.2％：R＝0.966、增重2.8％：R＝0.960、增重4.1％：R＝0.971、增重4.9％：R＝0.968。

结论：当包衣膜增重到2％时释放较好，释药能够超过80％，当增重到超过3％时释放明显减小。所以选择增重2％作为处方包衣膜增重。

3.6打孔工艺考察：包衣后的药片于40℃干燥12小时，因孔径大小对体外释放度的影响都较大，以体外释放度为指标，用单因数方法对其考察，找出临界孔径，即药物能够释放的最小孔径和药物已渗透泵的压力差为推动力将药物推出的最大孔径，确定一个最佳释药孔径。当孔径大小在300-600um时，释药孔径大小对药物体外释放速率无明显的影响。当孔径为250um时药物的释放速率明显减小，此时药库内的流体静压不可忽略，而使膜内外的压差减小，水渗透过膜的推动力减小，因而其渗透过膜的速率减小，药物释放速率也相应地减小。

水平	1	2	3	4
					孔径大小(mm)	0.2	0.4	0.6	0.7

释放结果见图14：孔径0.26mmR＝0.951；孔径0.46mmR＝0.947；孔径0.54mmR＝0.995；孔径0.68mmR＝0.982。

结论：释药孔径从0.26mm到0.68mm，体外释放度没有明显变化，由于此批样品，包衣膜增重在3.77％，所以释药量不大。

3.7结果：上述处方做成单室打孔的初级渗透泵片当包衣膜增重2％时，释药效过最好，孔径从0.26mm到0.68mm，释药效果没有明显差别，但不能达到恒速释放的要求，分析原因可能是片芯处方需要调整。

四、渗透泵胶囊

1.囊芯处方的确定

1.1释放介质的选择：分别选取水，0.1mol/L盐酸，pH6.8的缓冲液作为释放介质，在8小时内测定样品的累积释放度，考察不同释放介质对样品的释放影响。测定结果见表21、图15。

表21释放介质种类的考察结果

结果显示，各释放介质对本发明制剂的释药行为影响较小。考虑到人参总皂苷的稳定性因素，选择水作为释放介质。

1.2渗透压促进剂的选择

渗透泵控释制剂的释药动力主要是衣膜内外的渗透压差。如果药物本身不能产生足够的渗透压来维持药物的释放，则需要加入渗透压促进剂调节衣膜内外的渗透压。分别选取同量的氯化钠，蔗糖，甘露醇作为渗透压促进剂，处方其它成分不变，以可压性淀粉调节囊重，装囊，包衣，考察渗透压促进剂种类对药物释放的影响。结果见表22、图16。

表22渗透泵促进剂种类的考察结果

结果表明，渗透泵促进剂种类对人参总皂苷渗透泵胶囊的释放有显著影响，其中氯化钠作为渗透压促进剂的释药效果最好。主要因为人参总皂苷在三种渗透压促进剂饱和水溶液中的溶解度有较大的差别，因此12小时内的释药量差别较大，其次三种渗透压促进剂的饱和水溶液的渗透压明显不同，因此在人参总皂苷渗透泵胶囊的包衣膜内外的渗透压有显著差别，氯化钠对药物的溶解度较适中，并且可以为药物的释放提供足够的动力，使药物恒速释出，因此，选择氯化钠作为本制剂的渗透压促进剂。

1.3氯化钠用量对人参总皂苷渗透泵胶囊释放的影响

以氯化钠作为渗透压促进剂，分别选取100mg，150mg，200mg氯化钠，可压性淀粉作为填充剂，制备渗透泵胶囊，进行体外释放度试验，考察渗透压促进剂用量对药物释放的影响。结果见表23、图17。

表23氯化钠用量的考察结果

结果表明，随着渗透压促进剂用量的增加，人参总皂苷渗透泵胶囊的释放度和释药速率明显加快。

1.4缓释辅料种类的选择

在人参总皂苷渗透泵胶囊中加入缓释辅料能起到阻滞药物释放的作用，分别选取同量的HPMCK_15M和EC作为缓释辅料，处方其它成分不变，以可压性淀粉调节囊重，装囊，包衣，测定累积释放度，考察缓释辅料种类对药物释放的影响。结果见表24、图18

表24缓释辅料种类的考察结果

结果表明，囊芯中加入缓释辅料后，在释药过程中，水分子进入膜内使缓释辅料溶胀，水化，形成具有一定粘度的凝胶层，从而减慢衣膜外的水分进入衣膜内的速度。不同种类的缓释辅料溶胀后粘度有很大差别，所以对药物释放速率产生很大的影响。本发明制剂选择羟丙基甲基纤维素为囊芯缓释辅料。

1.5羟丙基甲基纤维素用量对人参总皂苷渗透泵胶囊的影响

分别在囊芯处方中加入羟丙基甲基纤维素10mg，20mg，30mg，囊芯处方其它成分不变，装囊，包衣，进行释放度试验，考察羟丙基甲基纤维素用量对人参总皂苷渗透泵胶囊释放的影响。结果见表25、图19。

表25羟丙基甲基纤维素用量的考察结果

结果表明，羟丙基甲基纤维素用量对释药速率有显著影响，随着加入量的增加，药物释放明显减慢，这是由于随着羟丙基甲基纤维素用量的增加，囊芯溶胀率增加，物质的粘度增大，使水分子进入囊芯的速度减慢，导致释放速率变慢。暂定10mg为囊芯用量。

1.6微晶纤维素用量对人参总皂苷渗透泵胶囊的影响

分别在囊芯处方中加入20mg，50mg，80mg微晶纤维素，囊芯处方其他成分不变，装囊，以同一包衣液处方包衣，测定体外累积释放度。结果见表26、图20。

表26微晶纤维素用量的考察结果

结果表明，微晶纤维素用量对人参总皂苷渗透泵胶囊的释放度有显著影响，因为当衣膜外的水分子进入膜内后，微晶纤维素发生溶胀，加大了衣膜内的静压力，使更多的药物被从释药孔推出。鉴于50mg与80mg对药物的影响没有显著区别，暂定微晶纤维素用量为50mg。

1.7囊芯处方的优化

参考单因素试验结果，选择囊芯中影响药物释放的三个主要因素，采用四因素三水平正交试验表进行正交设计优化囊芯处方。三个因素分别为：A：氯化钠用量B：羟丙基甲基纤维素用量C：微晶纤维素用量。因素水平见表26。

表26因素水平表

水平	因素
					A	B	C	D(空白)
	123	50mg100mg150mg	10mg20mg30mg	20mg50mg80mg

按照正交表的试验安排制备渗透泵胶囊，测定各处方的体外累积释放度，结果见表27。

表27正交试验累积释放度测定结果(％)

NO.	时间(h)
										1	2	3	4	5	6	8	10	12
	123456789	15.116.414.516.416.519.413.518.419.7	18.419.717.418.718.420.716.419.121.4	19.120.718.320.719.925.418.322.723.4	20.422.421.922.421.735.721.927.132.6	25.436.625.727.626.746.225.735.444.7	37.542.542.942.539.755.931.747.357.1	49.757.355.357.354.769.445.656.464.8	60.366.968.166.963.279.854.962.775.6										73.175.582.174.570.189.866.784.787.6

渗透泵的释药特点是在一定时间内以零级释药动力学释药，同时要保证适宜的释药速率，因此本试验采用三个评价指标：

(1)药物12h内的累积释放度F₁₂，以90％为标准；

(2)药物前2h内的累积释放度F₂，以25％为标准；

(3)药物12h内的累积释放度与时间进行线性回归所得的相关系数r，以0.99标准。

采用综合评分法，将上述三个指标转化为单一指标进行评价，分别将12h和2h的累积释放度的权重系数定为1，相关系数r的权重系数定为5，则得到下面的计算公式：

L＝|F₁₂-90％|×1×100+|F₂-25％|×1×100+|r-0.99|×5×100

L值越小，说明释药效果越好，因素的水平数越佳。

根据上述公式对各因素的影响进行分析。结果表15。

表28正交试验的结果分析

NO.	因素			F2(％)	F12(％)	r	L
								A	B	C
	123456789	111222333	123123123								123231312	17.419.818.918.718.420.716.419.121.4	72.185.382.174.570.189.866.784.787.6	0.98340.98180.95580.9790.96750.98950.98640.98320.9743	25.519.914.021.826.514.531.913.212.0
IIIIIIR				49.452.849.13.7	63.247.624.538.7	41.237.772.434.7

由极差分析表可知，各因素对药物的释放影响顺序为：因素A＞因素C＞因素B。对于因素A，III_A＜I_A＜II_A，因此A的最佳水平为3，III_B＜II_B＜I_B，B的最佳水平为3，因素C中，II_C＜I_C＜III_C，因此C的最佳水平为2。因此最佳制剂处方组成为A₃B₃C₂。

3.8验证试验

按筛选出来的最佳制剂处方A₃B₃C₂制得三批样品，测定体外释放度，计算L值结果见表29、图21。

表29三批验证样品的累积释放度测定结果

NO.	时间(h)									r	L
												1	2	3	4	5	6	8	10	12
	123	18.716.717.2	23.419.421.3	25.123.722.8	35.934.935.4	48.147.948.5	59.454.357.4	70.666.268.6	81.882.583.7												92.592.493.8	0.97470.98440.9829	11.7510.8111.05

结果表明，验证试验结果与正交试验吻合，说明正交试验筛选出的辅料能较好地达到所需目的，重现性好。

1.9囊芯处方的确定

人参总皂苷45g、氯化钠150g、羟丙基甲基纤维素30g、微晶纤维素20g、可压性淀粉20g，共制成500粒

1.10日服剂量的确定及囊壳的选择

人参茎叶总皂苷(总皂苷含量≥80％，UV法)在临床应用时，一般为每次25～50mg，每日3次，日剂量为75～150mg，本发明制剂设计每日给药两次，每次90mg。若每次服用2粒，则每粒胶囊应装0.265g，测定颗粒堆密度为0.42g/ml，则体积为0.63ml，根据实际装填情况，选用0号胶囊进行填充。确定每日服用两次，每次2粒。

2.胶囊封口溶液的选择：所制颗粒装囊后，若不封胶囊口就直接包衣，会造成包衣不完整或不均匀，经预试发现，所选胶囊均自中间裂开，导致包衣膜破裂。试验中尝试所制普通胶囊先封口再包衣，以确保包衣膜的完整均匀。

2.1封口溶液种类的选择

选择5％聚乙烯吡咯烷酮k30(PVP_k30)醇溶液、5％聚乙烯醇(PVA)水溶液、5％乙基纤维素(EC)水溶液为粘合剂，进行封口试验。胶囊中装入红色水溶性颜料，按正常顺序封口、包衣后，置于澄清水溶液中观察颜色变化。结果发现，粘合性强弱顺序为：5％聚乙烯醇(PVA)水溶液＞5％聚乙烯吡咯烷酮k30(PVP_k30)醇溶液＞5％乙基纤维素(EC)水溶液；三者对胶囊外形虽引起轻微变形，但无明显影响。见表30。

表30胶囊封口溶液种类的考察结果

	2h	4h	8h	12h
					5％PVPk30醇溶液5％PVA水溶液5％EC水溶液	无色无色无色	无色无色淡红	淡红无色红色	红色无色红色

2.2封口溶液浓度的选择

选择3％、5％、8％聚乙烯醇(PVA)水溶液分别进行上述显色试验。结果发现，8％聚乙烯醇(PVA)水溶液过于粘稠，封口时不易涂抹均匀，且溶液中的水分难以挥干，致使胶囊过湿而发生软化变形；3％聚乙烯醇(PVA)水溶液封口的严密度不如5％聚乙烯醇(PVA)水溶液，易发生胶囊开裂现象。故选择5％聚乙烯醇(PVA)水溶液为胶囊的封口溶液。见表31

表31封口溶液浓度的考察结果

	2h	4h	8h	12h
					3％PVA水溶液5％PVA水溶液8％PVA水溶液	无色无色无色	无色无色无色	无色无色无色	淡红无色无色

3.包衣液处方的确定

3.1CA丙酮溶液浓度的选择

配制2％，3％，4％(g/100ml)的CA丙酮溶液，加入相同量的增塑剂DBP和致孔剂PEG-400，对同一批胶囊包衣，测定药物体外累积释放度，考察浓度对药物释放的影响。结果见表32、图22。

表32包衣液浓度的考察结果(％)

时间(h)	0	1	2	3	4	5	6	8
									2％(g/ml)3％(g/ml)4％(g/ml)	0.00.00.0	18.017.016.0	20.719.417.4	22.721.920.6	36.734.334.1	47.749.144.2	55.461.350.7	68.473.862.5

结果表明，包衣液浓度对药物释放影响不大，但当包衣液浓度达到4％时，溶液粘度过大，包衣过程中易阻塞喷枪；而包衣液浓度过小又不易在胶囊表面成膜。综合上述原因，选择3％CA丙酮溶液作为包衣液。

3.2增塑剂DBP用量的选择

CA丙酮溶液单独包衣，易使衣膜在释药过程中破裂，造成药物的突释。增塑剂既能提高包衣材料的成膜性、可塑性，又能改善衣膜对胶囊的粘附状态和机械性质，增塑剂对衣膜的形成及最终结构起关键作用，因而在包衣液中加入增塑剂是十分必要的。

本发明制剂选取DBP作为增塑剂，分别在包衣液中加入相当于CA重量40％，60％，80％的DBP，对同一批号的胶囊包衣后测定释放度，考察增塑剂用量对人参总皂苷渗透泵胶囊释放的影响，结果见表33、图23：

表33增塑剂DBP用量的考察结果(％)

时间(h)	0	1	2	3	4	5	6	8
									40％60％80％	0.00.00.0	17.614.211.7	19.416.313.6	21.718.715.5	23.920.617.4	36.431.923.3	44.839.731.5	53.949.438.7

结果表明，增塑剂用量对人参总皂苷渗透泵胶囊的释放无显著影响。但包衣液增塑剂含量为10％时，由于用量小，增塑作用不明显，会形成不完整或不连续的衣膜，包衣胶囊在溶出过程中易出现膜破裂现象，造成药物的突释。而增塑剂用量过大，会造成包衣膜太软，包衣时难于控制，因此包衣液中加入增塑剂的量暂定为80％。

3.3致孔剂用量的选择

渗透泵胶囊是用半透膜材料作为成膜材料，将胶囊包膜，使水或体液经渗透作用通过衣膜进入膜内，溶解胶囊，在膜内外产生渗透压梯度，将药液从释药孔释出。半透膜起十分重要的作用，它允许如H₂O等小分子通过，阻止药物分子及大分子通过，其孔径的大小，孔的多少就显得非常重要。致孔剂多为一些水溶性物质，当衣膜与水或体液接触时，膜上的致孔剂部分溶解或脱落，使膜形成微孔或海绵状结构，增加膜的通透性，使水更易渗入包衣膜内，从而改变药物的释药速率。本发明制剂选用CA半透膜中常用的PEG-400为致孔剂，在包衣液中分别加入相当于CA重量30％，60％，90％的PEG-400，包衣后进行释放度测定，考察PEG-400用量对药物释放的影响，结果见表34、图24。

表34致孔剂PEG-400用量的考察结果(％)

时间(h)	0	1	2	3	4	5	6	8
									30％60％90％	0.00.00.0	7.411.013.9	9.813.315.6	11.014.717.1	16.618.523.6	19.525.431.7	21.332.845.2	28.843.656.7

结果表明，PEG-400的用量对药物释放有显著影响，加入量多，包衣膜表面形成的孔道多，使衣膜外的水分进入膜内的速度加快，造成药物释放速率过快，加入量过低，则使得水分渗入衣膜速率减慢，药物释放达不到要求。

3.4包衣膜厚度对人参总皂苷渗透泵胶囊释放速率的影响

直接测定渗透泵胶囊的包衣膜厚度是很困难的，本发明制剂采用间接法测定包衣膜厚度，即通过测定包衣增重控制衣膜厚度。包衣前，将未包衣胶囊放在包衣锅重滚动片刻后精密称重得W₁，然后开始包衣，监测增重情况，包衣完毕后称重得W₂，利用下式计算增重。

W(％)＝(W₂-W₁)/W₁×100％

可用包衣增重作为表征包衣膜厚度的指标，包衣膜厚度应适中，膜过薄则强度不够，一旦破裂，药物突释，引起不良后果，膜过厚则难以将释药速率调整到产生持续有效血药浓度的水平。分别对同一批号的胶囊用同一处方的包衣液包衣，控制包衣增重为3％、6％、9％，对不同增重的人参总皂苷渗透泵胶囊进行释放度试验，结果见表35、图25。

表35包衣膜厚度的考察结果(％)

时间(h)	0	1	2	3	4	5	6	8
									30％60％90％	0.00.00.0	7.411.013.9	9.813.315.6	11.014.717.1	16.618.523.6	19.525.431.7	21.332.845.2	28.843.656.7

结果表明，随着衣膜的增厚，释药速率减慢，因此可通过调节衣膜厚度控制释药速率。

3.5包衣液处方的优化

在单因素试验基础上，选择包衣液处方中影响药物释放的三个主要因素，采用三因素三水平进行正交设计优化包衣液处方。所选因素分别为：A：PEG-400用量；B：DBP用量；C：包衣增重。因素水平见表36。

表36包衣液处方因素水平表

水平	因素
					A	B	C	D(空白)
	123	30％60％90％	40％60％80％	3％6％9％

按照正交表的试验安排制备渗透泵胶囊，测定各处方的体外释放度，结果见表37。

表37包衣液处方优化正交试验累积释放度测定结果(％)

NO.	时间(h)
										1	2	3	4	5	6	8	10	12
	123456789	5.26.87.96.85.78.44.98.17.4	7.98.79.27.36.99.76.28.99.1	9.411.211.18.99.312.17.710.611.6	15.715.716.413.414.515.79.014.417.7	29.828.629.425.526.329.916.428.729.8	35.937.437.232.137.948.127.737.640.6	42.746.658.339.749.860.431.254.953.2	49.159.967.745.962.777.738.971.168.6										57.175.383.554.570.187.846.784.179.6

同囊芯处方正交试验的评价方法，采用三个评价指标：

(1)药物12h内的累积释放度F₁₂，以90％为标准；

(2)药物前2h内的累积释放度F₂，以25％为标准；

(3)药物12h内的累积释放度与时间进行线性回归所得的相关系数r，以0.99标准。

采用综合评分法，将上述三个指标转化为单一指标进行评价，分别将12h和2h的累积释放度的权重系数定为1，相关系数r的权重系数定为5，则得到下面的计算公式：L＝|F₁₂-90％|×1×100+|F₂-25％|×1×100+|r-0.99|×5×100

L值越小，说明释药效果越好，因素的水平数越佳。

根据上述公式对各因素的影响进行分析。结果表38。

表38包衣液处方优化正交试验的结果分析

N0.	因素			F2(％)	F12(％)	r	L
								A	B	C
	123456789	111222333	123123123								123231312	7.98.79.27.36.99.76.28.99.1	57.175.383.554.570.187.846.784.179.6	0.98250.98760.98220.98550.98150.9780.98090.97860.9873	53.7532.2026.2055.4542.2523.5066.6527.7027.65
IIIIIIR				122.00121.20112.159.05	175.85102.1577.3598.5	104.95115.30135.1030.15

由极差分析表可知，各因素对药物的释放影响顺序为：因素A＞因素C＞因素B。对于因素A，III_A＜I_A＜II_A，因此A的最佳水平为3，III_B＜II_B＜I_B，B的最佳水平为3，因素C中，I_C＜II_C＜III_C，因此C的最佳水平为1。因此最佳制剂处方组成为A₃B₃C₁。

3.6验证试验

按筛选出来的最佳包衣液处方A₃B₃C₁对所制胶囊包衣，测定体外释放度，计算L值结果见表39、图26。

表39验证试验的累积释放度测定结果

NO.	时间(h)									r	L
												1	2	3	4	5	6	8	10	12
	123	8.38.59.0	9.710.311.2	12.412.713.6	18.717.918.9	31.130.429.7	38.439.841.5	59.457.760.2	66.869.271.4												84.585.787.0	0.98640.98660.9869	11.612.112.35

结果表明，验证试验结果与正交试验吻合，说明正交试验筛选出的辅料及工艺条件合理、可行，重现性好。

3.7包衣液处方的确定：CA丙酮溶液3％(g/100ml)1000ml、PEG40027ml、DBP24ml。

试验例2本发明渗透泵控释制剂体外释放度测定

(1)根据实施例1微孔渗透泵控释片剂工艺制备了三批样品，对其进行了体外释放度测定，用相似因子法(f₂)分析比较释放度数据，并对前10小时的释药曲线进行了模型拟合，结果表明，三批实验室样品的释放曲线两两之间的相似因子(f₂)在62.37～81.99之间，三批实验室样品释放行为相似，说明按照上述处方和工艺制备人参总皂苷微孔渗透泵控释片的批间重现性良好。对上述样品进行了模型拟合，相关系数(r)以零级方程的最大，其次是Huguchi方程，最小的是一级方程；标准误差(MSE)以零级方程的最小，其次是Huguchi方程，最大的是一级方程。因此，药物的释放行为最接近零级释放，然后是Huguchi方程，最后是一级方程。

(2)考察了溶出方法、桨叶转速、溶出介质的pH值等体外因素对人参总皂苷微孔渗透泵片体外释药行为的影响，用相似因子法(f₂)分析比较释放度数据，结果表明溶出方法、桨叶转速及溶出介质的pH值在3.5～7.6范围内对人参总皂苷微孔渗透泵片体外释药无显著影响，从一定角度证明了该制剂是以渗透压差为释放动力的渗透泵式释药过程。

Claims (9)

1.一种人参总皂苷渗透泵控释制剂，它是由人参总皂苷为原料，加入渗透压活性物质、控释包衣辅料制备而成的制剂，其特征在于：每制剂单位含有人参总皂苷以人参皂苷Re计，60mg～150mg，释药时间：0～12小时；其中，人参总皂苷以人参皂苷Re计含量≥80％。

2.根据权利要求1所述的渗透泵控释制剂，其特征在于：每制剂单位含有人参总皂苷以人参皂苷Re计，为80mg。

3.根据权利要求1或2述的渗透泵控释制剂，其特征在于：它是含有下述重量配比的原料及辅料制备而成的制剂：

原料配比分为片心或囊心处方和包衣液处方两部分：

(1)片心或囊心各组分重量配比：人参总皂苷1～2份、渗透压活性物质1/3～2/3份、加入常规制备片剂或胶囊剂的辅料制备成片心或囊心；(2)包衣液组分：乙基纤维素或醋酸纤维素CA中的一种或两种混合、增塑剂、致孔剂、溶剂。

4.根据权利要求3所述的渗透泵控释制剂，其特征在于：所述的渗透活性物质是氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一种或多种；所述的增塑剂是邻苯二甲酸二丁酯DBP、邻苯二甲酸二乙酯DEP、柠檬酸三乙酯TEC、PEG类、甘油、丙二醇中的一种或多种；所述的致孔剂为PEG类、PVP、蔗糖、盐类中的一类或多类；所述的溶剂是丙酮、异丙醇、乙醇、氯仿或醋酸甲酯中的一种或多种。

5.根据权利要求1～4任一项所述的渗透泵控释制剂，其特征在于：所述的制剂是：微孔渗透泵片、双层渗透泵片、推拉渗透泵片、初级渗透泵片或渗透泵胶囊。

6.根据权利要求5所述的渗透泵控释制剂，其特征在于：所述的片剂包衣膜的厚度为2.5～5％w/w。

7.一种制备权利要求1～6任一项所述的渗透泵控释制剂的方法，它包括如下步骤：

(1)制备片心或囊心：取人参总皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化钠，混匀后制成颗粒，压制成片或装胶囊；

(2)配制包衣溶液；

(3)包衣工艺：将片心或囊心置于包衣锅中，在滚动下喷入包衣液，衣膜增重至厚度为2.5～5％，即得本发明渗透泵控释制剂。

8.权利要求1～6任一项所述的渗透泵控释制剂在制备抗衰老的药物中的用途。

9.权利要求1～6任一项所述的渗透泵控释制剂在制备治疗气虚的药物中的用途。

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