CN100415231C - 苦参素渗透泵型控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是苦参素渗透泵型控释制剂及其制备方法，它具有有效血浓度维持时间长，减少血药浓度的峰谷现象的特点。它由下述重量组份组成：苦参素50～450、稀释剂30～200、渗透促进剂50～300、润滑剂2～30、粘合剂适量。在上述重量配比范围内选择苦参素、稀释剂、渗透促进剂、润滑剂、粘合剂和95%乙醇适量，将药物与稀释剂、渗透促进剂分别粉碎后过筛，混合均匀，用95%乙醇为润湿剂制软材，20目筛制粒，湿颗粒干燥，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂混匀后压片即得片心，将片心包衣。本发明可以减少服药次数，利于患者治疗。

Description

苦参素渗透泵型控释制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及苦参素的新药物剂型，确切地说它是苦参素渗透泵型控释制剂及其制备方法。

背景技术：

苦参素是由中药苦豆子(Sophora alopecuroides L)或苦参(Sophora flavescens Ait)中提取的有效成分，其中氧化苦参碱(Oxymatrine)含量在98％以上，药理及临床研究表明它具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、改善肝功能及防止肝纤维化、降低转氨酶，提高机体免疫力等作用。目前，苦参素已经被确定为治疗病毒性肝炎重点推广工程药物，它能够明显抑制乙肝病毒感染，经基因定量检测，使用苦参素以后，被感染细胞内乙肝病毒复制水平明显下降，这表明该药具有抑制病毒生长繁殖的作用。大量临床研究结果证实，经苦参素治疗，慢性乙肝患者谷丙转氨酶和胆红素恢复正常率分别达到81.6％和69.9％。医院专家应用动物实验模型，进行乙肝病毒全基因组转基因小鼠试验，1999年率先在国内外使用，苦参素能明显降低药物性肝损害，证实该药能有效防治肝硬化。由国内9家著名医疗机构合作完成的国家乙肝治疗“九五”攻关课题：“慢性病素性肝炎药物治疗新方案研究”证实：苦参素具有良好的抗病毒、提高机体免疫力等作用，课题组认为，该药在我国现实经济水平下具有广泛的推广价值，市场前景极为看好，目前苦参素的制剂主要有注射剂、输液、速释胶囊和片剂，现有的剂型已经远远不能适合临床上的需要，开发一日一次或两次的缓释制剂符合医疗市场的需要。

最早的渗透泵制剂是1955年两位澳大利亚学者发明的，用于牲畜胃肠给药，称为Rose-Nelson型渗透泵，70年代Theeuwes发表了有关渗透泵的基本理论，奠定了渗透泵制剂在控释制剂中的特殊地位，并提出了初级单室渗透泵的概念及构造，简化了渗透泵的结构，从而使之走向工业化生产和临床来越多，渗透泵产品也相应出现。目前制成渗透泵制剂的药物有沙丁胺醇，硝苯地平，格列吡嗪，地尔硫卓，多沙唑嗪，吲哚美辛等。由于渗透泵具有：可提供大剂量的药物；可调节半透膜的性质、厚度、表面积和释药孔径等，以取得所需的释药速率；释药与环境(如pH、搅拌、进食状况等)无关，甚至与药物的性质无关，体内外相关性好，故可用体外释药数据预测体内释药情况；可用于调节血药水平；可按不同速率同时控释多种药物：减少服药次数，提高顺应性；减少刺激和不良反应等优点，因此使人们对其应用更为关注。

苦参素水溶性极好，不容易控制释药速率，控制药物长时间平稳释放是其主要难度，另一方面是产品批与批之间的差异大，不易进行工业化大生产。

发明内容：

本发明是在考察了苦参素在胃肠道吸收情况的基础上而进行的。一般情况下，在胃肠道整段或很长部分都能吸收的药物是制备口服控释制剂的良好的药物。发明人通过大鼠离体肠道吸收实验研究了苦参素在肠道中不同部位的吸收情况，表明十二指肠、空肠、回肠、结肠各段之间均无显著性差异，有利于制备本发明的控释制剂(见附图1)，

本发明的目的可以通过以下措施来达到：

它由下述组份组成：

苦参素                50～450重量份

稀释剂                30～200重量份

渗透促进剂            50～300重量份

润滑剂                2～30重量份

粘合剂                适量

苦参素的规格为每单位50、75、150、300、450mg。将处方量的药物与稀释剂、渗透促进剂分别粉碎后过筛，混合均匀后，加粘合剂制软材，20目筛制粒，50±5℃干燥，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂压制成片心。将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待片芯温度为40℃左右时，进行包衣，包衣液流速为5-10mL/min，压力为0.8kg/cm²，包衣锅内温度约为40℃，包衣锅转速为10-20rpm，至片芯外包衣膜的厚度达到预定标准时为止，继续吹入热空气0.5h，然后将包衣片在干燥箱中40℃下干燥48h，取上述干燥完毕的包衣片，用机械方法在包衣片一侧打成孔径为0.4mm的小孔，即得成品。

上述制备方法中所述的片剂的稀释剂的组成为淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素等。

上述制备方法中所述的渗透促进剂的为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、葡萄糖、蔗糖、琥珀酸镁、酒石酸等。

上述制备方法中所述的片剂的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、水、水或醇的混合溶液。

上述制备方法中所述的片剂的润滑剂为可药用的具有润滑作用的辅料，包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠。

利用本发明制备的苦参素控释片，口服后体内血药浓度平稳，副作用减小，给药次数少，药效持续时间长。苦参素在胃肠道内释药缓慢，药物与胃肠粘膜接触的浓度小，也减轻了药物对胃肠道造成的刺激。

利用本发明制备的苦参素控释片，一日一次，每次2～3片，适用于不同程度的疾病患者。

实验表明，苦参素的普通制剂服药初期一段时间内，血药浓度很低，此后快速释放，血药浓度突然升高，出现一个明显的峰值：渗透泵型控释片的溶出介质中释放较平稳、缓慢，24小时基本释放完全。不同制剂体外释入度情况见表1、表2。

表1苦参素胶囊的水中的释放度

从理论上讲，控释制剂较普通制剂，具有体内血药浓度平稳，有效血药浓度维持时间长；减少血药浓度“峰谷”现象，从而减轻药物的毒副反应；减少给药次数，方便给药和服用等特点。

从治疗学的顺应上讲，原制剂一日三次服药，患者白天经常容易忘记服药，一日三次服药，理论上讲应是每分钟小时给药一次，但实际上很困难，白天服药三次的时间间隔较短，晚上服药后到早上时间长，造成清晨和早起时血浓度低。控释片一日服药一次，减少服药次数，容易按时服药，维持24小时血药浓度的平稳，所以可以克服上述矛盾，利于患者治疗。

本发明的优点是：苦参素渗透泵型控释制剂，一日一次，体内血药浓度平稳，有效血浓度维持时间达24小时，减少了血药浓度的峰谷现象，减轻了药物的毒副反应，减少了给药次数，提高了患者的顺应性，适应临床发展的需要。

附图说明：

图1为本发明在不同肠段累积药物吸收量曲线

图中-◆-十二指肠、-■-空肠、▲结肠、×回肠

具体实施方式：

下述实施例中的处方范围可在上述重量比的范围内选择，实施例并不限制选择范围。

实施例1：

片心处方：

苦参素        300.0g

氯化钠        200.0g

乳糖        77.0g

硬脂酸镁    3g

片心制备：将处方量的药物与氯化钠、乳糖分别粉碎后过筛，混合均匀，用95％乙醇为润湿剂制软材，20目筛制粒，湿颗粒50±5℃干燥，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂混匀后压片即得1000片片心。

包衣液处方：

醋酸纤维素          100g

PEG6000             12g

邻苯二甲酸二丁酯    13mL

丙酮                5L

包衣工艺：将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待片芯温度为40℃左右时，进行包衣，包衣液流速为5-10mL/min，压力为0.8kg/cm2，包衣锅内温度约为40，至片芯外包衣膜的厚度达到增重4.0～4.5％，继续吹入热空气0.5h，然后将包衣片在干燥箱中40℃下干燥48h，取上述干燥完毕的包衣片，用机械方法在包衣片一侧打成孔径为0.4mm的小孔，即得成品。

实施例2：

片心处方：

苦参素          300.0g

蔗糖            100.0g

乳糖            177.0g

硬脂酸镁        3g

片心制备，同实施例1：

包衣液处方：

醋酸纤维素          100g

PEG6000             12g

邻苯二甲酸二丁酯    5mL

丙酮                5L

包衣工艺，同实施例1。

实施例3：

片心处方：

苦参素              300.0g

氯化钠              200.0g

预胶化淀粉          77.0g

硬脂酸镁            3g

片心制备：同实施例1。

包衣液处方：同实施例1。

包衣工艺：同实施例1。

本发明苦参素渗透泵型控释制剂，其特征在于：成膜材料为醋酸纤维素、增塑剂为PEG1500、PEG4000、PEG6000、邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、柠檬酸酯等，包衣溶剂为丙酮、丙酮与异丙醇、丙酮与氯仿等混合溶剂，包衣工艺：包衣液流速为5-10mL/min，压力为0.8kg/cm²，包衣锅内温度约为40℃，包衣锅转速为10-20rpm，打孔直径为0.4-0.6mm。

Claims (6)

1. 苦参素渗透泵控释制剂，其特征在于：它由下述组份组成：

苦参素        50-450重量份，

稀释剂        30-200量份，

渗透促进剂    50-300重量份，

润滑剂        2-30重量份，

粘合剂        适量，

该苦参素渗透泵控释制剂包衣所用的成膜材料为醋酸纤维素；增塑剂为PEG1500、PEG4000、PEG6000、邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯或柠檬酸酯；包衣溶剂为丙酮、丙酮与异丙醇、或者丙酮与氯仿的混合溶剂，

其中所述的稀释剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖或微晶纤维素；

所述的渗透促进剂为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、尿素、琥珀酸镁或酒石酸；

所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉或十二烷基硫酸钠；

所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、水、或者水与醇的混合溶液；

在该苦参素渗透泵控释制剂包衣片的一侧打有孔径为0.4-0.6mm的小孔。

2. 根据权利要求1所述的苦参素渗透泵控释制剂，其特征在于：苦参素的规格为每单位50、75、150、300或450mg。

3. 根据权利要求2所述的苦参素渗透泵控释制剂，其特征在于由以下组份组成：

片心处方：

苦参素    300.0g

氯化钠    200.0g

乳糖      77.0g

硬脂酸镁  3g，

包衣液处方：

醋酸纤维素 100g

PEG6000    12g

邻苯二甲酸二丁酯  13ml

丙酮              5L。

4. 根据权利要求2所述的苦参素渗透泵控释制剂，其特征在于由以下组份组成：

片心处方：

苦参素    300.0g

氯化钠    200.0g

预胶化淀粉    77.0g

硬脂酸镁      3g，

包衣液处方：

醋酸纤维素    100g

PEG6000       12g

邻苯二甲酸二丁酯  13ml

丙酮               5L。

5. 根据权利要求2-4任意一项所述的苦参素渗透泵控释制剂，其中所述的孔径为0.4mm。

6. 制备根据权利要求1所述的苦参素渗透泵控释制剂的方法，其特征在于将处方量的苦参素与稀释剂、渗透促进剂分别粉碎后过筛，混合均匀后，加粘合剂制软材，20目筛制粒，50±5℃干燥，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂压制成片心；包衣工艺：包衣液流速为5-10ml/min，压力为0.8kg/cm²，包衣锅内温度为40℃，包衣锅转速为10-20rpm，打孔直径为0.4-0.6mm，即得成品。

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