CN101816691B - 人参总皂苷渗透泵胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，具体是人参总皂苷渗透泵胶囊剂，它是由下述重量配比的原料制备而成：囊心处方：人参总皂苷30～60g、氯化钠125～175g、羟丙基甲基纤维素20～40g、微晶纤维素15～25g、可压性淀粉15～25g，共制成500粒；包衣液处方：900～1100ml CA丙酮溶液3％(g/100ml)、24～30ml PEG-400、20～28ml DBP。本发明制剂中人参总皂苷能恒速释放到作用器官而发挥作用，释药速度和体内吸收恒定，有效血药浓度波动小，维持时间长，服药次数少，避免出现“峰谷”现象，提高安全性和有效性。

Description

人参总皂苷渗透泵胶囊剂及其制备方法

本申请是申请号为：200610021969.2，发明名称为：一种渗透泵控释制剂及其制备方法和用途，申请日为2006年9月28日的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及人参总皂苷为原料制备而成的控释制剂，具体为人参总皂苷渗透泵胶囊剂。

背景技术

口服渗透泵制剂是利用渗透压原理制成的能均匀恒速地释放药物的制剂，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。其释药速率可比通过扩散控释屏障释药(如骨架释药系统)高几个数量级，并且恒释特征更加明显，其优点有：①可提供大剂量的药物；②可调节半透膜的性质、厚度、表面积和释药孔径等，以取得所需的释药速率或程序；③释药速率恒定，且与环境(如pH、搅拌、进食状况等)无关，体内外相关性好，个体差异小；④可用于调节血药水平，尤适于治疗指数低，半衰期短的药物；⑤可按不同速率同时控释多种药物；⑥减少服药次数，提高患者顺应性；⑦减轻刺激和不良反应；⑧同一处方和工艺可适合于多种不同的药物。

目前渗透泵制剂主要用于半衰期短或需要频繁给药，或治疗窗窄的药物，以及治疗心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等慢性疾病的药物。制剂要求：主药的用量不超过0.5g；具有适宜的溶解性，溶解度过大和过小的药物，半衰期过短(小于1h)或半衰期过长(大于24h)的药物，均不适宜制成渗透泵控释制剂。

中药人参Panax ginseng C.A.Mey.药用历史悠久，是临床应用最多的中药之一，药物作用确凿、有效。(2)有关人参的化学成分、药理作用等基础研究较多，已证明人参皂苷(ginsenoside)是人参中最主要的活性成分，能代表人参绝大部分药效。人参总皂苷的提取、分离、纯化方法成熟，已有市售原料，且有效剂量较小。现代大量试验研究表明，人参的主要有效组分人参总皂苷在抗衰老和治疗老年性痴呆(老年性痴呆简称AD)方面有确切疗效

目前，以人参总皂苷为有效组分的普通制剂主要有片剂、注射剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液等，须频繁给药，并且容易出现“峰谷”现象，临床应用诸多不便；不良反应较多，可对神经系统、心血管系统、消化系统等产生较严重的副作用，甚至出现死亡，还可引起过敏反应、电解质紊乱、戒离反应、视物不清等副反应。另由于人参总皂苷中皂苷类成分复杂，各种皂苷类成分适应症不同、释药时间不同，人参总皂苷制剂的释药时间具有不确定性。

目前尚无有效的剂型克服“峰谷”现象、不良反应多等缺陷，便于临床使用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种人参总皂苷渗透泵胶囊剂，以克服人参总皂苷普通制剂临床用药出现的“峰谷”问题。

本发明人参总皂苷渗透泵控释制剂，它是由人参总皂苷为原料，加入渗透压活性物质、控释包衣辅料制备而成的制剂，其中每制剂单位含有人参总皂苷以人参皂苷Re计，60mg～150mg，释药时间：0～12小时。

本发明制剂所用人参总皂苷以人参皂苷Re计含量≥80％，本发明所述人参总皂苷为市售人参总皂苷产品、市售总人参总皂苷产品是以人参各用药部位提取而得皂苷提取物为活性成分制备而得的控释制剂，提取物可由根、茎、叶等用药部位提取、纯化，优选人参茎叶总皂苷提取物。

其中，根据试验测定释放率结果，本发明控释制剂在6～8小时左右开始平稳释放药物，控制血药浓度在较长时间内处于较稳定的状态，避免出现“峰谷”现象。

每制剂单位含有人参总皂苷以人参皂苷Re计，为80mg；其中本发明所述制剂单位是指单位服用剂量，如片剂每片、胶囊剂每粒、口服液每10ml等等，该制剂单位是人服用剂量的直接反映。由于人参总皂苷临床服用的日剂量小，仅为75～150mg，控释制剂每制剂单位含药量是基于临床普通的日剂量为75～150mg来设计，控释制剂每日给药两次，每制剂单位的人参总皂苷含量为80mg。

本发明渗透泵控释制剂是含有下述重量配比的原料及辅料制备而成的制剂：

原料配比分为片心或囊心处方和包衣液处方两部分：

(1)片心或囊心各组分重量配比：人参总皂苷1～2份、渗透压活性物质1/3～2/3份、加入常规制备片剂或胶囊剂的辅料制备成片心或囊心；

(2)包衣液组分：乙基纤维素或醋酸纤维素CA中的一种或两种混合，增塑剂，致孔剂，溶剂。

其中，人参总皂苷含量以人参皂苷Re计≥80％，渗透活性物质是氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘露醇其中一种或多种；增塑剂是邻苯二甲酸二丁酯DBP、邻苯二甲酸二乙酯DEP、柠檬酸三乙酯TEC、PEG类、甘油、丙二醇中的一种或多种；致孔剂为PEG类、PVP、蔗糖、盐类中的一类或多类；溶剂是丙酮、异丙醇、乙醇、氯仿或醋酸甲酯等有机溶剂中的一种或多种。

增塑剂的选择是由于低温时，醋酸纤维素膜容易脆裂，故需要加入；致孔剂用于控制释药速度；包衣溶剂能使包衣材料具有较好的溶解性，使包衣材料均匀分散在制剂表面。

本发明渗透泵控释制剂是：微孔渗透泵片、双层渗透泵片(推拉渗透泵片)、初级渗透泵片、渗透泵胶囊。

其中，本发明控释制剂的包衣膜的厚度为2.5～5％w/w，其中衣膜厚度以衣膜增重率表示。

本发明提供了一种制备渗透泵控释制剂的方法，主要步骤为制粒、制备片心或胶囊、包衣、打孔。具体步骤如下：

(1)制备片心或囊心：取人参总皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化钠，混匀后制成颗粒，压制成片或装胶囊；

(2)配制包衣溶液；

(3)包衣工艺：将片心或囊心置于包衣锅中，在滚动下喷入包衣液，衣膜增重至厚度为2.5～5％，即得本发明渗透泵控释制剂。

本发明渗透泵胶囊剂是由下述重量配比的原料制备而成：

囊心处方：人参总皂苷30～60g、氯化钠125～175g、羟丙基甲基纤维素20～40g、微晶纤维素15～25g、可压性淀粉15～25g，共制成500粒；

包衣液处方：CA丙酮溶液3％(g/100ml)900～1100ml、PEG-400 24～30ml、DBP20～28ml。

根据囊芯处方制备颗粒，装胶囊，封口，以包衣液包衣，待胶囊干燥后，机械打孔。

初级渗透泵片的工艺简单，可用于一般药物，药物口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，膜内的渗透压较高，由于膜内外存在大的渗透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯的药物溶尽；双层渗透泵片工艺复杂，可以用于水溶性差的药物，药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面的室内含有药物。遇水后形成溶液或混悬液，下面为盐类或膨胀剂，片外再包以半透膜，在靠片剂上面一室的片面上打一释药小孔。水分子渗透进入下层后物料溶解膨胀产生压力。推动隔膜将上层药液顶出小孔；微孔渗透泵片工艺简单，用于水溶性较好的药物，通过选择适宜的致孔剂、助渗剂等，并控制包衣膜的厚度、释药孔的大小和数目，使药物均匀地从释药小孔中流出；控释胶囊工艺简单，可以用于刺激性较大或者有特殊气味的药物；根据临床的需要可以选择不同的制剂应用。

根据试验研究所得，因为影响渗透泵制剂释药速率和时间的因素复杂多样，并有交叉作用，通过一般的理论逻辑研究是不可推知的。而且本发明原料、辅料、原辅料的用量选择及制备步骤与工艺参数的选择通过现有控释制剂的报道是无法直接推导而来的，是需要经过大量的试验筛选结合理论分析而来的。

目前，影响控释衣膜均匀性的主要因素有包衣锅的转速、包衣材料的种类和浓度及用量、包衣温度、素片的圆整度等(张兆旺，范碧亭主编.中药药剂学[M]上海：上海科学技术出版社，2002：427～429)，因为因素较多，衣膜均匀性不易控制。本发明渗透泵控释片剂解决了现有渗透泵技术控释衣膜均匀性不易控制的缺陷：通过选择本发明中包衣液的处方，以及对包衣制备工艺参数进行筛选，筛选结果如下：包衣锅内温度35～40℃、包衣液的浓度2％、包衣液流速2ml/min、雾化压力为0.6kg/cm2、包衣锅转速20r/min、包衣锅倾斜角45°。

另由于人参总皂苷易溶于水，制成的渗透泵片可能会发生“突释”现象，达不到控释的目的，故在本发明渗透泵控释制剂中加入阻滞剂来减缓其释放。所用阻滞剂是CMC-Na∶HPMC(重量配比1∶1)，在制粒时加入。

本发明还提供了该渗透泵控释制剂在制备抗衰老、治疗气虚的药物中的用途。本发明渗透泵控释制剂主要应用于气虚引起的心悸，气短，疲乏无力，纳呆等症等，还可用于日常保健，达到延缓衰老、强身健体的作用。根据人参总皂苷渗透泵制剂的释药行为研究表明：溶出方法、桨叶转速及溶出介质的pH在3.5～7.6的范围内对人参总皂苷渗透泵制剂的释药行为无显著性影响，而这些因素与体内环境因素有一定相关性。而人参总皂苷中皂苷类成分复杂，各种皂苷类成分释药时间不同，所针对的适应症不同，因此不同的适应症释药时间不同。

本发明制剂是将人参总皂苷研制成渗透泵控释给药系统，其中的人参总皂苷能恒速地释放到作用器官而发挥治疗作用，其释药速度和体内吸收恒定，有效血药浓度波动小，并能维持较长时间，不但可减少服药次数，而且可以避免普通制剂频繁给药出现的“峰谷”现象，从而避免副作用的发生，使安全性和有效性提高。将人参总皂苷开发成新型给药系统的老年痴呆疾病治疗药物，其毒副作用较化学药品小，且具有多成分、多靶点的综合疗效，适合发病机理复杂的AD，可为临床提供服药次数少，安全性和有效性高的，治疗老年痴呆的中药新制剂。

附图说明

图1渗透泵胶囊不同释放介质对药物释放的影响。

图2渗透泵胶囊促进剂种类对药物释放的影响。

图3渗透泵胶囊氯化钠用量对药物释放的影响。

图4渗透泵胶囊不同缓释辅料对药物释放的影响。

图5渗透泵胶囊羟丙基甲基纤维素用量对药物释放的影响。

图6渗透泵胶囊微晶纤维素用量对药物释放的影响。

图7渗透泵胶囊验证试验的释放曲线。

图8渗透泵胶囊包衣液浓度对药物释放的影响。

图9渗透泵胶囊增塑剂DBP用量对药物释放的影响。

图10渗透泵胶囊致孔剂PEG-400用量对药物释放的影响。

图11渗透泵胶囊包衣膜厚度对药物释放的影响。

图12渗透泵胶囊验证试验的释放曲线。

具体实施方式

实施例1本发明渗透泵胶囊的制备

囊心处方：

人参总皂苷45g、氯化钠150g、羟丙基甲基纤维素30g、微晶纤维素20g、可压性淀粉20g，共制成500粒

包衣液处方：

CA丙酮溶液3％(g/100ml)1000ml、PEG-400 27ml、DBP  24ml。

根据囊芯处方制备颗粒，装胶囊，封口，以包衣液包衣，待胶囊干燥后，机械打孔。

以下通过本发明人参总皂苷渗透泵控释制剂的体外释药行为试验证明其有益效果。

试验例1本发明人参总皂苷渗透泵胶囊处方的研究

1.囊芯处方的确定

1.1释放介质的选择：分别选取水，0.1mol/L盐酸，pH6.8的缓冲液作为释放介质，在8小时内测定样品的累积释放度，考察不同释放介质对样品的释放影响。测定结果见表1、图1。

表1释放介质种类的考察结果

结果显示，各释放介质对本发明制剂的释药行为影响较小。考虑到人参总皂苷的稳定性因素，选择水作为释放介质。

1.2渗透压促进剂的选择

渗透泵控释制剂的释药动力主要是衣膜内外的渗透压差。如果药物本身不能产生足够的渗透压来维持药物的释放，则需要加入渗透压促进剂调节衣膜内外的渗透压。分别选取同量的氯化钠，蔗糖，甘露醇作为渗透压促进剂，处方其它成分不变，以可压性淀粉调节囊重，装囊，包衣，考察渗透压促进剂种类对药物释放的影响。结果见表2、图2。

表2渗透泵促进剂种类的考察结果

结果表明，渗透泵促进剂种类对人参总皂苷渗透泵胶囊的释放有显著影响，其中氯化钠作为渗透压促进剂的释药效果最好。主要因为人参总皂苷在三种渗透压促进剂饱和水溶液中的溶解度有较大的差别，因此12小时内的释药量差别较大，其次三种渗透压促进剂的饱和水溶液的渗透压明显不同，因此在人参总皂苷渗透泵胶囊的包衣膜内外的渗透压有显著差别，氯化钠对药物的溶解度较适中，并且可以为药物的释放提供足够的动力，使药物恒速释出，因此，选择氯化钠作为本制剂的渗透压促进剂。

1.3氯化钠用量对人参总皂苷渗透泵胶囊释放的影响

以氯化钠作为渗透压促进剂，分别选取100mg，150mg，200mg氯化钠，可压性淀粉作为填充剂，制备渗透泵胶囊，进行体外释放度试验，考察渗透压促进剂用量对药物释放的影响。结果见表3、图3。

表3氯化钠用量的考察结果

结果表明，随着渗透压促进剂用量的增加，人参总皂苷渗透泵胶囊的释放度和释药速率明显加快。

1.4缓释辅料种类的选择

在人参总皂苷渗透泵胶囊中加入缓释辅料能起到阻滞药物释放的作用，分别选取同量的HPMCK_15M和EC作为缓释辅料，处方其它成分不变，以可压性淀粉调节囊重，装囊，包衣，测定累积释放度，考察缓释辅料种类对药物释放的影响。结果见表4、图4。

表4缓释辅料种类的考察结果

结果表明，囊芯中加入缓释辅料后，在释药过程中，水分子进入膜内使缓释辅料溶胀，水化，形成具有一定粘度的凝胶层，从而减慢衣膜外的水分进入衣膜内的速度。不同种类的缓释辅料溶胀后粘度有很大差别，所以对药物释放速率产生很大的影响。本发明制剂选择羟丙基甲基纤维素为囊芯缓释辅料。

1.5羟丙基甲基纤维素用量对人参总皂苷渗透泵胶囊的影响

分别在囊芯处方中加入羟丙基甲基纤维素10mg，20mg，30mg，囊芯处方其它成分不变，装囊，包衣，进行释放度试验，考察羟丙基甲基纤维素用量对人参总皂苷渗透泵胶囊释放的影响。结果见表5、图5。

表5羟丙基甲基纤维素用量的考察结果

结果表明，羟丙基甲基纤维素用量对释药速率有显著影响，随着加入量的增加，药物释放明显减慢，这是由于随着羟丙基甲基纤维素用量的增加，囊芯溶胀率增加，物质的粘度增大，使水分子进入囊芯的速度减慢，导致释放速率变慢。暂定10mg为囊芯用量。

1.6微晶纤维素用量对人参总皂苷渗透泵胶囊的影响

分别在囊芯处方中加入20mg，50mg，80mg微晶纤维素，囊芯处方其他成分不变，装囊，以同一包衣液处方包衣，测定体外累积释放度。结果见表6、图6。

表6微晶纤维素用量的考察结果

结果表明，微晶纤维素用量对人参总皂苷渗透泵胶囊的释放度有显著影响，因为当衣膜外的水分子进入膜内后，微晶纤维素发生溶胀，加大了衣膜内的静压力，使更多的药物被从释药孔推出。鉴于50mg与80mg对药物的影响没有显著区别，暂定微晶纤维素用量为50mg。

1.7囊芯处方的优化

参考单因素试验结果，选择囊芯中影响药物释放的三个主要因素，采用四因素三水平正交试验表进行正交设计优化囊芯处方。三个因素分别为：A：氯化钠用量B：羟丙基甲基纤维素用量C：微晶纤维素用量。因素水平见表7。

表7因素水平表

按照正交表的试验安排制备渗透泵胶囊，测定各处方的体外累积释放度，结果见表8。

表8正交试验累积释放度测定结果(％)

渗透泵的释药特点是在一定时间内以零级释药动力学释药，同时要保证适宜的释药速率，因此本试验采用三个评价指标：

(1)药物12h内的累积释放度F₁₂，以90％为标准；

(2)药物前2h内的累积释放度F₂，以25％为标准；

(3)药物12h内的累积释放度与时间进行线性回归所得的相关系数r，以0.99标准。

采用综合评分法，将上述三个指标转化为单一指标进行评价，分别将12h和2h的累积释放度的权重系数定为1，相关系数r的权重系数定为5，则得到下面的计算公式：

L＝|F₁₂-90％|×1×100+|F₂-25％|×1×100+|r-0.99|×5×100

L值越小，说明释药效果越好，因素的水平数越佳。

根据上述公式对各因素的影响进行分析。结果表9。

表9正交试验的结果分析

由极差分析表可知，各因素对药物的释放影响顺序为：因素A＞因素C＞因素B。对于因素A，III_A＜I_A＜II_A，因此A的最佳水平为3，III_B＜II_B＜I_B，B的最佳水平为3，因素C中，II_C＜I_C＜III_C，因此C的最佳水平为2。因此最佳制剂处方组成为A₃B₃C₂。

3.8验证试验

按筛选出来的最佳制剂处方A₃B₃C₂制得三批样品，测定体外释放度，计算L值结果见表10、图7。

表10三批验证样品的累积释放度测定结果

结果表明，验证试验结果与正交试验吻合，说明正交试验筛选出的辅料能较好地达到所需目的，重现性好。

1.9囊芯处方的确定

人参总皂苷45g、氯化钠150g、羟丙基甲基纤维素30g、微晶纤维素20g、可压性淀粉20g，共制成500粒

1.10日服剂量的确定及囊壳的选择

人参茎叶总皂苷(总皂苷含量≥80％，UV法)在临床应用时，一般为每次25～50mg，每日3次，日剂量为75～150mg，本发明制剂设计每日给药两次，每次90mg。若每次服用2粒，则每粒胶囊应装0.265g，测定颗粒堆密度为0.42g/ml，则体积为0.63ml，根据实际装填情况，选用0号胶囊进行填充。确定每日服用两次，每次2粒。

2.胶囊封口溶液的选择：所制颗粒装囊后，若不封胶囊口就直接包衣，会造成包衣不完整或不均匀，经预试发现，所选胶囊均自中间裂开，导致包衣膜破裂。试验中尝试所制普通胶囊先封口再包衣，以确保包衣膜的完整均匀。

2.1封口溶液种类的选择

选择5％聚乙烯吡咯烷酮k30(PVPk30)醇溶液、5％聚乙烯醇(PVA)水溶液、5％乙基纤维素(EC)水溶液为粘合剂，进行封口试验。胶囊中装入红色水溶性颜料，按正常顺序封口、包衣后，置于澄清水溶液中观察颜色变化。结果发现，粘合性强弱顺序为：5％聚乙烯醇(PVA)水溶液＞5％聚乙烯吡咯烷酮k30(PVPk30)醇溶液＞5％乙基纤维素(EC)水溶液；三者对胶囊外形虽引起轻微变形，但无明显影响。见表11。

表11胶囊封口溶液种类的考察结果

2.2封口溶液浓度的选择

选择3％、5％、8％聚乙烯醇(PVA)水溶液分别进行上述显色试验。结果发现，8％聚乙烯醇(PVA)水溶液过于粘稠，封口时不易涂抹均匀，且溶液中的水分难以挥干，致使胶囊过湿而发生软化变形；3％聚乙烯醇(PVA)水溶液封口的严密度不如5％聚乙烯醇(PVA)水溶液，易发生胶囊开裂现象。故选择5％聚乙烯醇(PVA)水溶液为胶囊的封口溶液。见表12。

表12封口溶液浓度的考察结果

3.包衣液处方的确定

3.1 CA丙酮溶液浓度的选择

配制2％，3％，4％(g/100ml)的CA丙酮溶液，加入相同量的增塑剂DBP和致孔剂PEG-400，对同一批胶囊包衣，测定药物体外累积释放度，考察浓度对药物释放的影响。结果见表13、图8。

表13包衣液浓度的考察结果(％)

结果表明，包衣液浓度对药物释放影响不大，但当包衣液浓度达到4％时，溶液粘度过大，包衣过程中易阻塞喷枪；而包衣液浓度过小又不易在胶囊表面成膜。综合上述原因，选择3％CA丙酮溶液作为包衣液。

3.2增塑剂DBP用量的选择

CA丙酮溶液单独包衣，易使衣膜在释药过程中破裂，造成药物的突释。增塑剂既能提高包衣材料的成膜性、可塑性，又能改善衣膜对胶囊的粘附状态和机械性质，增塑剂对衣膜的形成及最终结构起关键作用，因而在包衣液中加入增塑剂是十分必要的。

本发明制剂选取DBP作为增塑剂，分别在包衣液中加入相当于CA重量40％，60％，80％的DBP，对同一批号的胶囊包衣后测定释放度，考察增塑剂用量对人参总皂苷渗透泵胶囊释放的影响，结果见表14、图9：

表14增塑剂DBP用量的考察结果(％)

结果表明，增塑剂用量对人参总皂苷渗透泵胶囊的释放无显著影响。但包衣液增塑剂含量为10％时，由于用量小，增塑作用不明显，会形成不完整或不连续的衣膜，包衣胶囊在溶出过程中易出现膜破裂现象，造成药物的突释。而增塑剂用量过大，会造成包衣膜太软，包衣时难于控制，因此包衣液中加入增塑剂的量暂定为80％。

3.3致孔剂用量的选择

渗透泵胶囊是用半透膜材料作为成膜材料，将胶囊包膜，使水或体液经渗透作用通过衣膜进入膜内，溶解胶囊，在膜内外产生渗透压梯度，将药液从释药孔释出。半透膜起十分重要的作用，它允许如H₂O等小分子通过，阻止药物分子及大分子通过，其孔径的大小，孔的多少就显得非常重要。致孔剂多为一些水溶性物质，当衣膜与水或体液接触时，膜上的致孔剂部分溶解或脱落，使膜形成微孔或海绵状结构，增加膜的通透性，使水更易渗入包衣膜内，从而改变药物的释药速率。本发明制剂选用CA半透膜中常用的PEG-400为致孔剂，在包衣液中分别加入相当于CA重量30％，60％，90％的PEG-400，包衣后进行释放度测定，考察PEG-400用量对药物释放的影响，结果见表15、图10。

表15致孔剂PEG-400用量的考察结果(％)

结果表明，PEG-400的用量对药物释放有显著影响，加入量多，包衣膜表面形成的孔道多，使衣膜外的水分进入膜内的速度加快，造成药物释放速率过快，加入量过低，则使得水分渗入衣膜速率减慢，药物释放达不到要求。

3.4包衣膜厚度对人参总皂苷渗透泵胶囊释放速率的影响

直接测定渗透泵胶囊的包衣膜厚度是很困难的，本发明制剂采用间接法测定包衣膜厚度，即通过测定包衣增重控制衣膜厚度。包衣前，将未包衣胶囊放在包衣锅重滚动片刻后精密称重得W₁，然后开始包衣，监测增重情况，包衣完毕后称重得W₂，利用下式计算增重。

W(％)＝(W₂-W₁)/W₁×100％

可用包衣增重作为表征包衣膜厚度的指标，包衣膜厚度应适中，膜过薄则强度不够，一旦破裂，药物突释，引起不良后果，膜过厚则难以将释药速率调整到产生持续有效血药浓度的水平。分别对同一批号的胶囊用同一处方的包衣液包衣，控制包衣增重为3％、6％、9％，对不同增重的人参总皂苷渗透泵胶囊进行释放度试验，结果见表16、图11。

表16包衣膜厚度的考察结果(％)

结果表明，随着衣膜的增厚，释药速率减慢，因此可通过调节衣膜厚度控制释药速率。

3.5包衣液处方的优化

在单因素试验基础上，选择包衣液处方中影响药物释放的三个主要因素，采用三因素三水平进行正交设计优化包衣液处方。所选因素分别为：A：PEG-400用量；B：DBP用量；C：包衣增重。因素水平见表17。

表17包衣液处方因素水平表

按照正交表的试验安排制备渗透泵胶囊，测定各处方的体外释放度，结果见表18。

表18包衣液处方优化正交试验累积释放度测定结果(％)

同囊芯处方正交试验的评价方法，采用三个评价指标：

(1)药物12h内的累积释放度F₁₂，以90％为标准；

(2)药物前2h内的累积释放度F₂，以25％为标准；

(3)药物12h内的累积释放度与时间进行线性回归所得的相关系数r，以0.99标准。

采用综合评分法，将上述三个指标转化为单一指标进行评价，分别将12h和2h的累积释放度的权重系数定为1，相关系数r的权重系数定为5，则得到下面的计算公式：L＝|F₁₂-90％|×1×100+|F₂-25％|×1×100+|r-0.99|×5×100

L值越小，说明释药效果越好，因素的水平数越佳。

根据上述公式对各因素的影响进行分析。结果表19。

表19包衣液处方优化正交试验的结果分析

由极差分析表可知，各因素对药物的释放影响顺序为：因素A＞因素C＞因素B。对于因素A，III_A＜I_A＜II_A，因此A的最佳水平为3，III_B＜II_B＜I_B，B的最佳水平为3，因素C中，I_C＜II_C＜III_C，因此C的最佳水平为1。因此最佳制剂处方组成为A₃B₃C₁。

3.6验证试验

按筛选出来的最佳包衣液处方A₃B₃C₁对所制胶囊包衣，测定体外释放度，计算L值结果见表20、图12。

表20验证试验的累积释放度测定结果

结果表明，验证试验结果与正交试验吻合，说明正交试验筛选出的辅料及工艺条件合理、可行，重现性好。

3.7包衣液处方的确定：CA丙酮溶液3％(g/100ml)1000ml、PEG-400 27ml、DBP24ml。

Claims (3)

1.人参总皂苷渗透泵胶囊剂，其特征在于：它是由下述原料制备而成：

囊心处方：人参总皂苷30～60g、氯化钠125～175g、羟丙基甲基纤维素20～40g、微晶纤维素15～25g、可压性淀粉15～25g，共制成500粒；

包衣液处方：3g/100ml的CA丙酮溶液900～1100ml、PEG-400 24～30ml、DBP 20～28ml。

2.人参总皂苷渗透泵胶囊剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤

囊心处方：人参总皂苷30～60g、氯化钠125～175g、羟丙基甲基纤维素20～40g、微晶纤维素15～25g、可压性淀粉15～25g，共制成500粒；

包衣液处方：3g/100ml的CA丙酮溶液900～1100ml、PEG-400 24～30ml、DBP 20～28ml；

根据囊芯处方制备颗粒，装胶囊，封口，以包衣液包衣，待胶囊干燥后，机械打孔。

3.根据权利要求2所述的人参总皂苷渗透泵胶囊剂的制备方法，其特征在于：在制粒时加入阻滞剂；阻滞剂由CMC-Na与HPMC组成，CMC-Na与HPMC的重量配比为1∶1。

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