CN101361721A - 虎杖苷分散片及其制备方法和应用 - Google Patents

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杨倩
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Abstract

本发明提供了一种虎杖苷分散片及其制备方法和应用。涉及一种治疗或预防高原缺氧所致的高原肺水肿和急性高原反应的分散片剂药物组合,属于药品制备工艺和临床应用领域。其原料的重量组成为:虎杖苷50~100,微晶纤维50~250,羧甲基淀粉钠50~100,交联聚乙烯吡咯烷酮15~50,硬酯酸镁1~8,5%聚维酮K30 50%乙醇溶液适量。制备方法是将原辅料分别过100目筛,按处方量称取虎杖苷、微晶纤维、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀,用5%聚维酮K30 50%乙醇溶液适量作湿润剂制软材,18~24目筛制粒,湿颗粒在60~80℃条件下干燥,用18~24目筛整粒,加入硬脂酸镁混匀,压片,即得所需分散片。虎杖苷分散片具有主药含量稳定,稳定性好,崩解时间短,生物利用度高,服用方便等独特性能。对治疗或预防缺氧所致高原肺水肿和急性高原反应有良好的效果。

Description

虎杖苷分散片及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药品制备工艺和临床应用领域。涉及一种治疗或预防高原缺氧所致的高原肺水肿和急性高原反应的药物组合,特别是涉及一种以中药提取物虎杖苷为主要原料制成的药物组合。
背景技术
高原性肺水肿(HAPE)是人们由低海拔快速进入高海拔地区(一般3000米以上)后2~5天内发生的非心源性肺水肿,是一种重型急性高原病,起病急、进展快、危害大,若不及时救治,可能危及生命。常见临床表现为患者由低海拔到高海拔、高海拔到更高海拔后短时间内出现呼吸困难、发绀、咳嗽、咯白色、黄色稀痰或粉红色泡沫痰,呼吸急促,心率加快,双侧或一侧肺出现湿性罗音,患者多伴有严重肺动脉压升高。发病个体差异很明显,具有上呼吸道疾患或感染者更易发生,有缩窄性肺循环如单侧肺动脉缺失者更加危险,是高原病致死的主要原因。虽然在中老年人病情可能更为严重,但HAPE影响的多是健康年轻人。
现代研究表明:缺氧可直接刺激肺动脉平滑肌细胞引起肺血管收缩,导致肺动脉高压。缺氧性肺血管收缩是缺氧对肺动脉平滑肌细胞的直接作用,无须神经体液因素参与。传统认为缺氧性肺动脉高压可改善肺内通气血流比例,改善血气交换,因而具有代偿意义。近年研究发现,缺氧性肺动脉高压可能是导致高原肺水肿最主要的发病原因。由于缺氧性肺血管收缩为非均匀性血管收缩,造成肺内压力与血流分布不均匀,血流过多区域的血管壁承受不了张力使得管壁完整性破坏,进而发生肺水肿。下列因素认为与高原肺水肿的发生直接相关:(1)肺动脉高压致肺毛细血管渗漏;(2)缺氧引起一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)下调和肺动脉壁结构变化(3)炎症的发生。针对上述发病因素,对HAPE的治疗主要为吸氧、降低肺动脉压、抗炎、利尿、对症及一氧化氮吸入等。紧急情况下,吸氧是首选的治疗手段,所有的高山病都可以用高压氧暂时缓解症状;治疗药物以吸入低浓度NO、注射或口服支气管扩张剂、钙拮抗剂硝苯地平、利尿剂乙酰唑胺和呋塞米为主。NO气体吸入虽然疗效较好,但使用不方便,须用特殊仪器。当吸入过量时毒性也较大,因此限制其应用。中药单方和复方制剂可以预防或轻症,单方包括红景天、枸杞、人参、刺五加等。复方制剂有复方党参、黄苓复方、多参高山片、益心康胶囊、复方天棘胶囊、高原康胶囊和三康胶囊等。多用于HAPE的预防或轻症的治疗,可预防其发生或明显降低其发生的症状。
在肺动脉高压的临床救治中,积极降低缺氧性肺动脉高压是治疗成功的关键。广谱的降压药如酚妥拉明、硝普钠,硝苯吡啶等,虽然可以降低肺动脉压,但引起广泛的体循环压力改变,因而效果不理想。天然药物中红景天、银杏叶制剂等在抗缺氧方面有一定效果,但缺乏对一种或几种药物联合应用针对降低肺动脉高压的对比研究资料,目前对高原肺水肿尚无有效的防治药物。
虎杖苷(Polydatin,PD)是从传统中药虎杖(Polygonum Cuspidatum Sieb.et Zucc)根茎中提取的天然单体,也称为白藜芦醇苷。在植物中分布广,含量高,具有较强的生物活性。现代药理学研究表明,虎杖苷对心肌细胞、血管平滑肌细胞、抗血小板聚集、改善微循环等有显著作用,此外还能减轻多种因素造成的组织器官损伤,具有保护肝细胞,降血脂及抗脂质过氧化等作用。近十年来,国内外学者对虎杖苷的化学结构、性质、提取分离、药理作用以及含量测定等做了许多研究,但多集中于心血管系统和烧烫伤外用应用。而在特殊环境下如高原、寒冷、劳累等,对生物体的作用如何还知之甚少。我们从虎杖中提取出纯度大于98%的虎杖苷单体,并进行了结构鉴定和制备工艺的研究,经药效学实验发现虎杖苷对低氧大鼠肺动脉高压模型具有预防肺动脉压升高,提高血氧饱和度水平,改善右心功能及降低血液粘滞度的作用,特别是其降低缺氧所致肺动脉高压的同时,血氧分压和体循环动脉压不受影响的优点,克服了血管扩张剂的降低体循环血压等副作用,为降低肺动脉高压,防治HPAE提供了很好的选择机会,并为进一步进行药学和临床评价奠定了良好的基础,有望成为防治高原肺水肿的理想药物。此外,虎杖苷具有的抗缺氧和改善微循环,松弛血管、支气管平滑肌,扩张小动脉,对痉挛性血管扩张作用更强的特点,对初进高原人群更快地习服环境,降低急性高原病的发生有一定的作用。由于高压氧、吸入NO等防治高原急性反应需要特殊设备,而药物防治高原反应携带方便,方法简单,适合在进入高原人群中推广应用。故虎杖苷还在帮助适应高原环境减轻急性高原病的症状方面具有较好的用途。
随着对虎杖苷研究的不断深入,人们对虎杖苷在大鼠体内药代动力学进行了探索,结果表明,在同等剂量下,静脉注射虎杖苷吸收快,血药浓度较高,而口服虎杖苷吸收较慢,且血药浓度明显低于静脉注射,由此提示,虎杖苷普通制剂如片剂、胶囊等,存在着生物利用度低,起效慢等问题。众所周之,在高原特殊环境条件下发生的高原肺水肿和急性高原反应,除急救时采取静脉注射外,平时更多是预防给药和维持治疗,应以口服制剂为方便。因此,研究吸收快,生物利用度高的虎杖苷制剂具有重要意义。由于虎杖苷目前仅有注射液在进行二期临床研究,并无新药上市。因此,我们从新药制剂研究角度开发具有效果更好的口服制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有防治高原肺水肿和急性高原反应的中药提取物虎杖苷分散片,它吸收好,服用方便,稳定性好,崩解时间短,符合高原地区用药的特点。本发明也提供了所述虎杖苷分散片的制备方法及其应用。
技术方案:
本发明虎杖苷分散片的原料的重量组成为:虎杖苷50~100,微晶纤维50~250,羧甲基淀粉钠50~100,交联聚乙烯吡咯烷酮15~50,硬酯酸镁1~8,5%聚维酮K30 50%乙醇溶液适量。
本发明的制备方法包括下述顺序的步骤:
(1)将原辅料分别过100目筛,按处方量称取虎杖苷、微晶纤维、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮,混合均匀;
(2)用5%聚维酮K30 50%乙醇溶液作润湿剂制软材,18~24目筛制粒,湿颗粒于60~80℃条件下进行干燥;
(3)用18~24目筛整粒,加入硬脂酸镁混匀,压片,即得本发明的虎杖苷分散片。每片含虎杖苷50mg或100mg。
本发明的虎杖苷分散片作为预防或治疗缺氧所致高原肺水肿和急性高原反应的药物来应用。
有益效果:
(1)本发明的虎杖苷分散片由主药和特定的速崩剂及优良的赋形剂混合制粒压片而成,长期贮存质量稳定。
(2)本发明建立了虎杖苷分散片中主药虎杖苷含量测定的HPLC方法,并对含量进行了限度规定,灵敏度高,专属性强。
(3)吸收好,崩解和溶出是口服制剂吸收的限速过程,虎杖苷分散片由药物与特定的速崩剂及优良的赋形剂组成,与普通片剂、胶囊剂相比,口服后迅速崩解成均匀的混合物溶液,所以吸收较快、充分,提高了虎杖苷的生物利用度。由于其在3分钟内能迅速崩解分散均匀,因此具有普通片剂无法比拟的崩解和溶出性能,服用后吸收快,生物利用度高。
(4)服用方便,虎杖苷分散片可加水分散后口服,也可将其含于口中用水吞服,服用更为方便。
具体实施方式
以下发明通过具体试验例进一步阐述本发明,不以任何形式构成对本发明的限制。
试验例1 虎杖苷分散片制备、检查和含量测定
按制备1000片投料计算,原料的重量组成为:虎杖苷50g,微晶纤维150g,羧甲基淀粉钠100g,交联聚乙烯吡咯烷酮30g,5%聚维酮K30 50%乙醇溶液适量,硬酯酸镁3g,共制成1000片。片剂规格:每片含虎杖苷50mg,理论片重约0.33g。将原辅料分别过100目筛,按处方量称取虎杖苷、微晶纤维、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮,混合均匀;用5%聚维酮K30 50%乙醇溶液适量作润湿剂制软材,24目筛制粒,湿颗粒于70℃干燥至含水量5~7%,过16目筛整粒。加入硬脂酸镁,混合均匀。测定颗粒中主药的含量,确定片重,压片,即得本发明的虎杖苷分散片,每片含虎杖苷50mg,理论片重约330mg。
性状:本品为白色至类白色片,气微,味苦。
鉴别:取本品研细,称取1.0g,加乙酸乙酯100ml,置索氏提取器中回流至提取液无色,回收醋酸乙酯液,残渣加甲醇使溶解并定容于5mL量瓶,摇匀,作为供试品溶液。吸取供试品溶液3μl,虎杖苷对照品溶液2μL,分别点于同一含0.5%CMC-Na溶液的硅胶G薄层板上,以三氯甲烷-丙酮-甲酸-水(3.5∶5∶0.3∶0.1)为展开剂,展开,取出,晾干后在105℃烘10min,取出,放置至室温,紫外灯下(365nm)检视,供试品在与对照品相应的色谱位置,显相同颜色的斑点。
检查:①分散均匀性:取虎杖苷分散片2片,置100ml水中振摇,在20±1℃水中,应在3分钟内完全崩解并能通过2号筛(中国药典2005版二部附录)。②溶出度考察:分别取虎杖苷分散片各6片,照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第1法),以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质,转速为100r/min,依法操作,在10,20,30,45min时,取溶液10ml(并及时补加同温介质10ml)经0.45μm微孔滤膜滤过,作为供试品溶液;另取虎杖苷对照品10mg,精密称定,置100ml量瓶中,加溶出介质使溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取1ml,置100ml量瓶中,加溶出介质稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。分别取供试品溶液和照品溶液,,以含量测定项下色谱条件进样,测定峰面积,计算每片的溶出量。限度达到标示量的88%,符合规定。③其他应符合片剂项下的有关的各项规定。
含量测定:照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适应性:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈-水(20:80)为流动相;检测波长为306nm;理论板数以虎杖苷峰计算应不低于4000,在此色谱条件下,虎杖苷色谱峰与其它组分色谱峰得以较好分离,虎杖苷峰与杂质峰的分离度应符合要求。
对照品溶液的制备:精密称取在60℃减压干燥2小时虎杖苷对照品适量,置棕色量瓶中,用稀乙醇溶解制成每1ml含0.05mg的溶液,即得。
供试品制备方法:分别精密取虎杖苷分散片样品,研成细粉,取约1g,精密称定,置10ml量瓶中,加50%乙醇约7ml,超声处理(功率250W,频率59kHz)10min,再加50%乙醇稀释至刻度,用0.45μm微孔膜滤过,作为供试品溶液。
样品测定:按上述供试液的制备项下方法分别制备样品,按色谱条件项下条件测定,精密吸取供试品溶液20μl对照品溶液10μl注入HPLC仪,按外标法计算含量。
本品按标示量计算,虎杖苷含量应在90%~110%之间。
试验例2 虎杖苷的急性毒性试验
按最大耐受量(MTD)测定法,将虎杖苷配成12.0%水混悬液,给30只小鼠一日内灌胃给药两次(总容量为2×40ml·kg-1),总剂量为9.6g·kg-1(相当于原生药1920g);给30只大鼠灌胃20.0%虎杖苷水混悬液,一日内灌胃给药两次(总容量为2×20ml·kg-1),总剂量为8g·kg-1(相当于原生药1000g),均观察两周无动物死亡。实验结果表明该药的毒性很低,给小鼠和大鼠灌胃均无法测其LD50。结论:虎杖苷对小鼠和大鼠的MTD分别为9.6g·kg-1和8g·kg-1;该剂量是临床成人拟推荐用药剂量(4.08mg·kg-1)的2352.9和1960.8倍。
试验例3 虎杖苷的大鼠长期毒性试验
实验采用SD大鼠160只,雌雄各半;区分性别、随机分为对照组及虎杖苷160mg/kg、320mg/kg、640mg/kg剂量组(分别为推荐临床用量的39.2、78.4、156.8倍),每周灌胃给药6d,连续给药26周。在用药13周、26周和停药4周后分别取样进行血液学、血液生化学及病理组织学检查。结果:虎杖苷小、中、大剂量组三次检测的结果表明:大鼠一般体征(包括大、小便,毛色、行为和饮食等情况)没有异常变化;体重,HB、RBC、PLT、WBC总数及分类等血液指标,血清ALT、AST、BUN、CRE、GLU等血液生化指标,脏器重量和系数等未见异常变化,且与对照组比较均无显著性差异(P>0.05);组织学检查:肉眼观察各给药组动物的脏器与对照组比较未发现明显异常。镜下组织学检查,大剂量组与对照组动物各脏器均未见明显病理性改变。结论:虎杖苷连续灌胃给予大鼠26周,未发现药物对大鼠引起全身或局部的毒性反应。
试验例4 虎杖苷对大鼠低压低氧性肺动脉高压的预防作用及初步机制探讨
实验动物 健康雄性SD大鼠60只,体重(250±20)g,由第四军医大学实验动物中心提供,动物合格证号:Scxk(军)字第2002-005号。
试剂与仪器虎杖苷(第四军医大学药物研究所自制,生产批号:XW070925-A,HPLC检测纯度大于98%);西地那非(陕西世纪荣泰生物科技发展有限公司);低压低氧舱(第四军医大学生理实验室);图象采集处理系统(德国Axioskop-40蔡司系统,MIC00152);RM-6280四道生理记录仪(美国);RT-9600生化分析仪(深圳雷杜生命科学股份有限公司);TDZ5-WS多管架自动平衡离心机(湖南赛特湘仪离心机仪器有限公司);NO、NOS试剂盒(购自南京建成生物工程研究所)。
实验分组大鼠随机分为6组:对照组、低压低氧组(HPH组);虎杖苷低剂量组(5mg·kg-1)、中剂量组(10mg·kg-1)、高剂量组(20mg·kg-1);阳性对照组(西地那非1.7mg·kg-1),每组10只。
预防和低压低氧处理 阳性对照组大鼠ig给药,预防各组均ip虎杖苷,正常组和低压低氧组ip等体积生理盐水。除正常组大鼠置于常压环境中饲养外,其余各组均于给药后置于全自动调节低压低氧舱内,模拟海拔5000米高度(大气压50kPa),每天8小时,持续21天,低压低氧动物舱与负压缓冲舱相连,并有小孔与外界相通,可使外界空气进入氧舱,以负压监测仪监测舱内负压值,通过负压反馈电路调节,使其维持在目标值。置足量钠石灰和无水氯化钙吸收舱内产生的二氧化碳和水蒸气。
肺动脉和颈动脉平均压的测定 各组大鼠均于21天造模后3%戊巴比妥钠麻醉,仰卧固定,做颈正中切口,自右颈外静脉插管,经上腔静脉、右心房、右心室至肺动脉,通过压力传感器连接生理记录仪,测平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure,mPAP);左颈总动脉插管测平均颈动脉压(mean carotid arterial pressure,mCAP)。
右心室肥厚指数的测定  测压完成后处死大鼠,取心脏,去心房,游离右心室(RV)和左心室+室间隔(LV+S),洗去血液,用滤纸吸去表面水分后分别称重,计算反映右心肥厚程度的RV/(LV+S)比值。
肺血管组织学检查 取大鼠右肺用10%中性福尔马林液固定24小时,沿肺门横断取材,石蜡包埋切片,HE染色;弹力纤维VG染色。显微镜下观察结合图像分析软件测定低氧性肺血管重塑情况,测量与呼吸性支气管和肺泡伴行的肺细小动脉中膜平滑肌细胞核密度(SMC,每1000μm2中细胞核数)、中膜厚度(media thickness of pulmonary arterioles,PAMT)以及肺细小动脉管壁厚度占血管外径的百分比(WT%)和管壁面积与血管总面积的百分比(WA%)。
血清和肺组织匀浆中NO含量、NOS和cNOS活性的测定从大鼠左颈总动脉采血4mL,3000r/min 4℃离心10分钟,吸取上清4℃冷藏待测。取各组大鼠相同部位肺组织1g,用冷生理盐水制成10%肺匀浆,2500r/min4℃离心10分钟,取上清4℃冷藏待测。具体操作严格按照试剂盒说明书进行。
统计学处理  实验数据以均数±标准差(x±S)表示,多组间样本均数比较采用方差分析进行统计学处理,全部数据经SPSS10.0统计软件进行统计分析。
结果1、检测虎杖苷干预21天大鼠mPAP、RV/(LV+S)、PAMT、SMC、WT%和WA%各指标:对照组依次为18.35±2.39mmHg、21.93±1.66%、13.49±2.77μm、5.91±1.23、31.04±3.43%和42.83±4.36%;低压低氧组为32.05±3.19mmHg、36.94±2.67%、27.91±4.43μm、9.32±1.67、49.41±4.59%和71.72±4.64%,显著高于对照组(P<0.01);虎杖苷中、高剂量组和阳性对照组各指标明显低于低压低氧组(P<0.05或P<0.01)。2、血清中NO含量、NOS和cNOS活性:对照组依次为66.34±5.41μmol·L-1、23.18±1.44U·mL-1和14.51±1.46U·mL-1;低压低氧组为41.07±3.71μmol·L-1、12.59±1.50U·mL-1和7.19±1.85U·mL-1,显著低于对照组(P<0.01);肺组织匀浆中NO含量、NOS和cNOS活性:对照组依次为0.397±0.060μmol·(g prot)-1、0.752±0.044U·(mg prot)-1和0.511±0.064U·(mg prot)-1;低压低氧组为0.316±0.046μmol·(g prot)-1、0.605±0.069U·(mg prot)-1和0.387±0.030U·(mg prot)-1,显著低于对照组(P<0.01);而虎杖苷中、高剂量组和阳性对照组血清和肺组织匀浆中各指标均高于低压低氧组(P<0.05或P<0.01)。
结论 虎杖苷给药21天可有效预防大鼠低压低氧导致的肺动脉高压和肺小动脉的结构重建,其作用机制可能与上调血清、肺组织中NO含量和增强NOS活性有关。

Claims (3)

1.一种虎杖苷分散片,其原料的重量组成为:虎杖苷50~100,微晶纤维50~250,羧甲基淀粉钠50~100,交联聚乙烯吡咯烷酮15~50,硬酯酸镁1~8,5%聚维酮K3050%乙醇溶液适量。
2.一种权利要求1所述的虎杖苷分散片的制备方法,其特征在于采用以下顺序的步骤:
(1)将原辅料分别过100目筛,按处方量称取虎杖苷、微晶纤维、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮,混合均匀;
(2)用5%聚维酮K3050%乙醇溶液作润湿剂制软材,18~24目筛制粒,湿颗粒于60~80℃条件下进行干燥;
(3)用18~24目筛整粒,加入硬脂酸镁混匀,压片,即得本发明的虎杖苷分散片。
3.根据权利要求1~2所述以虎杖苷作为主药用于治疗或预防缺氧所致的高原肺水肿和急性高原反应,其特征在于:虎杖苷原料为中药虎杖提取物,纯度大于98%;它具有显著降低肺动脉高压,改善肺通气功能、改善微循环和抑制肺血管组织的重构。
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