CN100352468C - 一种茵栀黄含片及其制备检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种茵栀黄含片及其制备和检测方法，它是以黄芩苷、金银花提取物、栀子提取物、茵陈提取物为原料，以不同的物理或化学方法处理后制备而成的固体剂型。本发明临床上用于治疗肝炎效果显著。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗肝炎的中药含片，具体地说是茵栀黄含片，同时涉及该药物的制备和检测方法。
背景技术
肝炎是一种世界性的常见病，我国属流行“重灾区”，各种类型肝炎严重威胁着国人的健康。西方国家以丙型肝炎为最多，我国主要流行乙型肝炎。据预测我国表面抗原阳性者即感染乙型肝炎者有1亿人以上，而由乙型肝炎引起的肝功能不正常患者约有3000万人。此外，慢性病毒性肝炎还与原发性肝癌的发生有密切关系，绝大部分肝癌病人有慢性肝炎病史。因此慢性肝炎的治疗已成为一个迫切需要解决的重大问题。目前国内外用于慢性肝炎治疗的药物品种甚多，归纳起来，西药大体可分为两类：
(1)抗病毒药
抗病毒药主要有干扰素和几种核苷类似物。干扰素对乙型和丙型肝炎的治疗有效率约为30％～50％，对丙型肝炎的治疗效果比对乙型肝炎稍好。但是在停药后约6个月至1年内大部分病人会复发。而且药费相当昂贵，一个病人用进口干扰素需人民币数万元，用国产干扰素亦在1万元以上。干扰素需要肌肉注射，部分病人用药后有流感样症状的副反应。某些核苷类似物如拉米夫定(lamivudin)、法昔洛韦(famciciovir)对肝炎病毒有一定治疗效果，但亦存在停药后很快反跳即复发现象。药品价格亦较昂贵，部分病人病毒有变异，更难治疗，且有副反应。
(2)免疫调节药
免疫调节药有转移因子、白细胞介素2、胸腺肽、皮质激素等。这类药物治疗慢性肝炎的病例不多，疗效尚待肯定，药费较昂贵，且有副反应。
中药制剂在治疗肝炎中应该起着重要作用，有广阔天地。
当今在临床上茵栀黄制剂被广泛用于新生儿高胆红素症、黄疸型病毒性肝炎、黄疸性乙型肝炎、高胆血症、病毒性肝炎等症的治疗，取得较好的疗效，而且无毒副作用，有广泛的推广价值；茵栀黄口服液收入中华人民共和国部颁标准，标准编号：WS3-B-2951-98，目前临床使用的茵栀黄口服制剂仍然以口服液为主，由于剂型本身的原因，它存在着以下问题：
口服液具有剂量少，易服用，吸收快，疗效好等优点。但是，在实际工作中，我们发现茵栀黄口服液在贮存过程中易出现混浊、絮状沉淀等稳定性问题。同时黄芩苷属于黄酮苷类，易水解，生成黄芩素，黄芩素分子中具有邻三酚羟基，易被氧化为醌类衍生物，有效成份受破坏，质量下降；绿原酸为咖啡酸奎尼酸酯，易发生水解，而使有效成份受破坏，质量下降。同时还存在携带、服用不方便等问题。
近几年又先后开发完成了茵栀黄注射液、颗粒、片剂、胶囊、软胶囊等。片剂、胶囊存在着生物利用度低起效慢等问题。
众所周知，对于需长期用药的肝炎病人而言，除急救时采取注射剂外，维持治疗应以口服制剂较为方便。因此研制吸收快、生物利用度高的制剂成为近几年的重要内容，如茵栀黄软胶囊、滴丸等。软胶囊内容物是液体或半固体，口服很快分散或溶解在胃肠液中，有利于吸收。影响软胶囊吸收的限速过程为胶囊壳的崩解速度，其崩解时限一般为4-7分钟。但是由于软胶囊壳组成的特殊性，目前我国制备的软胶囊普遍存在老化严重现象，储存1.5年后，崩解时限一般超过40分钟，甚至不崩解，给制剂的储存和销售带来极大不便。滴丸长时间存放也会出现析出药物结晶、溶出度降低等老化现象。同时软胶囊和滴丸对于吞咽困难的患者和小儿用药带来不便。
针对以上存在的问题，为了使茵栀黄制剂在临床上更好的、更明确的应用，我们需要一种疗效确切、用量小携带方便的茵栀黄制剂满足临床用药需要。
发明内容
本发明的目的是提供一种茵栀黄含片，它吸收好，服用方便，且长期储存质量稳定，使上面所述的各种问题迎刃而解。本发明的另一个目的提供该含片的制备和检测方法。
为达到上述目的，我们采用了以下的技术方案：
本发明制剂由下述原料制成：
黄芩苷40-90重量份 金银花提取物(以绿原酸计)6-20重量份
栀子提取物5-15重量份 茵陈提取物12-30重量份。
制成本发明制剂的原料最佳比例为：
黄芩苷66.7重量份 金银花提取物(以绿原酸计)13.3重量份
栀子提取物10.7重量份 茵陈提取物20重量份。
为了使本品制成我们所需的含片，在制剂过程中需加入糖粉、甘露醇等需辅料，在实验中我们发现，提取物与辅料的重量关系为：
药物浸膏粉50-70重量份 糖粉10-30重量份
甘露醇5-20重量份 硬脂酸镁0.5-2重量份
本发明含片中主要有效成分含量为：
每片中含有黄芩苷：5-100mg，
每片中含有绿原酸：2-20mg，
每片中含有栀子苷：0.2-2mg。
上述有效成分在分散片中的测定方法为：
(1)黄芩甙的测定方法：
色谱条件 用十八烷基键合硅胶为填充材料，以比例47∶53∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相，检测波长288nm；
对照品溶液的制备 精密称取干燥至恒重的黄芩苷加甲醇分别制成每1ml中含黄芩苷0.5-5mg的溶液，作为对照品溶液；
供试品溶液的制备 取本品1-10片，置50ml量瓶中，加40-70％甲醇10-50ml，在热水中超声处理10-30分钟，放冷至室温，加40-70％甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1-5ml，置10-50ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜，滤过，即得；
测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(2)绿原酸的测定方法：
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.4％磷酸溶液为流动相，检测波长为327nm；
对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.01-0.5mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液的制备 取本品1-5片，置具塞锥形瓶中，加40-70％的甲醇20-50ml，称定重量，超声10-30min，放冷，再称定重量，用40-70％的甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取滤液适量加入棕色量瓶，即得供试品溶液；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5-20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(3)栀子苷的测定方法：
色谱条件 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.05％三氟乙酸水为流动相，检测波长为239nm；
对照品溶液的制备 精密称取于60℃干燥至恒重的栀子苷对照品适量，用流动相制成每1ml含0.1-5mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取本品1-5片，置具塞锥形瓶中，加30-70％的甲醇5-50ml，在热水中超声处理10-30分钟，放冷至室温，滤过，蒸干，用流动相溶解，置2-10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。
本发明制剂的制备方法为：
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量辅料交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、甜味剂制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。
金银花提取物的制备方法：取金银花，用30％乙醇回流二次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药2g，加乙醇使含醇量达75％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药4g，加水至8倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至稠膏状，真空干燥，即得；
栀子提取物的制备方法：取栀子，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次1小时，第三次0.5小时，合并水煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药1g，加乙醇使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药3g，再加乙醇使含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药5g，加水约5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至稠膏状，真空干燥，即得；
黄芩苷的制备方法：黄芩碎断，加水煎煮二次，每次1小时，合并滤液，滤液用盐酸(2mol/L)调PH值至1.0-2.0，在80℃保温30min，静置24h，滤过，沉淀加8倍量水，搅拌，用40％氢氧化钠溶液调PH值至7.0，并加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸(2mol/L)调PH至2.0，60℃保温30min，静置12h，滤过，沉淀用乙醇洗至PH至4.0，加10倍量水，搅拌，用40％氢氧化钠溶液调PH至6.0，加入0.5％活性炭，充分搅拌，50℃保温30min，加入1倍量乙醇搅拌均匀，立即过滤，滤液用盐酸(2mol/L)调PH至2.0，60℃保温30min，静置12h，滤过，沉淀用少量乙醇洗涤后，于60℃以下干燥，即得。
本发明的茵栀黄含片同普通的茵栀黄片相比有如下优势：
首过效应问题。首过效应(First Pass Effect)又称第一关卡效应。口服药物在胃肠道吸收后，首先经门静脉到肝脏，有些药物在通过粘膜及肝脏时极易代谢灭活，在第一次通过肝脏时大部分被破坏，进入血液循环的有效药量减少，药效降低。片剂、口服液和颗粒剂由于剂型本身的原因几乎都在胃肠道内吸收，产生首过效应，使进入血液循环的有效药量减少，药效降低。而含片由口腔粘膜直接吸收进入体循环，而不需要首先到肝，可以部分绕过肝脏首过效应而减少药物被代谢灭活，提高疗效。
吸收问题，普通片药物从片剂中释放的过程必须经过崩解，然后分散成细粉，细微颗粒溶解后，方可被机体吸收。有些药物片剂虽然崩解时限符合药典规定，但其生物利用度可能很差。而含片是含在颊腔内缓缓溶解而发挥治疗作用，吸收快，可迅速达到治疗浓度，发挥药效。
服用方便，本发明茵栀黄含片可用于吞咽困难的患者和小儿用药。
本发明的茵栀黄含片治疗肝炎，具有很好的疗效。为表明本发明药物对肝炎的治疗作用，我们做了大量的实验研究，下面实验例用于进一步说明本发明。
本发明制剂保肝退黄的药效学研究
试验材料
1试验药品：
本发明制剂，山东鲁南制药厂提供。
强力宁，江苏启东市制药厂
2试验动物：昆明种小鼠、Wistar大鼠均由山东医科大学医学实验动物中心提供。
3主要试剂：
D-氨基半乳糖(D-GalN)，美国Sigma公司产品，北京化学试剂公司供应。
四氯化碳，北京化工总厂产品。
异硫氰酸-1-奈脂，北京通县育才精细化工厂产品。
谷草转氨酶(AST)，谷丙转氨酶(ALT)试剂盒，卫生部上海生物制品研究所提供。
胆红素测定药盒，上海荣盛生物技术有限公司提供。
试验方法与结果
1.对D-氨基半乳糖所致小鼠急性肝损伤的保护作用
选18-20g小鼠66只，雌雄各半。按性别体重随机分为五组，正常对照组10只，其余每组各14只，分别为正常对照组(正常饲养)、模型对照组(5％淀粉0.2ml/10g)、本发明分散片小剂量组(1.8g生药/kg)、大剂量组(3.6g生药/kg)，强力宁组(相当于3.6g/kg)。给药方式均为灌胃，连续给药3天，每天1次。除正常对照组外于禁食4h，末次给药后2h，给予8％的D-氨基半乳糖0.1ml/10g.ip，相当于800mg/kg。注射后2h再给予食物。于给予D-氨基半乳糖24h，禁食8h后，摘除各小鼠右眼球取血，3000r/min，离心分离血清，按试剂盒说明书要求赖氏比色法进行各标本AST，ALT测定和标准曲线绘制。由t检验进行组间统计比较。结果如表1：
表1本发明制剂对D-氨基半乳糖小鼠肝损伤的保护作用
| 组别 | ALT(nmol/s.L) | P | AST(nmol/s.L) | P |
| 正常对照组模型对照组本发明1.8g/kg本发明3.6g/kg阳性对照组 | 176.17±14.51432.09±27.54367.96±39.37336.65±75.91382.06±42.06 | ＜0.001＜0.001＜0.001＜0.01 | 159.93±36.49408.39±175.14239.56±130.39224.81±146.16256.09±129.7 | ＜0.001＜0.05＜0.01＜0.05 |
注：模型组与正常对照组相比较，用药组与模型组比较
实验结果说明本发明制剂对D-氨基半乳糖所引起的小鼠血清AST，ALT的升高有明显的降低作用，其作用较阳性对照一定程度地增强。
小鼠取血后，解剖取小鼠肝脏，用10％的甲醛固定24h后进行病理学检查。大体检查：正常对照组，颜色褐红，质中等硬度；模型对照组，表面颜色暗红，深褐色，质较软。阳性药组和本发明制剂大、小剂量组颜色、质地介于两对照组之间。
镜检：与正常对照组相比，模型对照组的病变主要表现为肝小叶结构模糊，血窦扩张充血，肝细胞呈颗粒变性，嗜酸性变性及坏死。坏死区周围及汇管区有炎细胞浸润，各用药组有类似形态学表现，但病变程度较轻，为便于比较，以变性坏死及炎细胞浸润为主要形态学指标，半定量观察列于下表，并用等级序值法计算各组的等级指数，以模型对照组为参照系(等级指数为0)进行组间差异的显著性检验。
表2本发明制剂对D-GalN急性小鼠肝损伤的形态学影响
| n | 变性坏死 | M | 炎细胞浸润 | M | |||||||
| - | + | ++ | +++ | - | + | ++ | +++ | ||||
| 正常组 | 10 | 7 | 3 | 0 | 0 | 10.33** | 6 | 4 | 0 | 0 | 12.4** |
| 模型组 | 14 | 1 | 1 | 8 | 4 | 0 | 4 | 8 | 2 | ||
| 口服液 | 14 | 2 | 6 | 5 | 1 | 6.57 | 2 | 8 | 2 | 2 | 5.71 |
| 本发明大剂量 | 14 | 3 | 5 | 4 | 2 | 5.88 | 3 | 7 | 3 | 1 | 6.71 |
| 本发明小剂量 | 14 | 3 | 6 | 5 | 0 | 7.50* | 3 | 6 | 3 | 1 | 5.14 |
与模型对照组相比*P＜0.05 **P＜0.01(因为部分小鼠血清分离不良，未做生化测定，只做病理检查，故动物数多于生化检查数)
附：半定量标准
(1)变性坏死：
“-”正常
“+”病变范围＜全小叶的1/5
“++”病变范围＜全小叶的1/2
“+++”病变范围＞全小叶的1/2
(2)炎细胞浸润：
“-”正常
“+”炎细胞散在，少见
“++”炎细胞在某一局部聚集成群
“+++”炎细胞弥漫分布
病理组织学检查印象：与正常对照组相比模型对照组出现以肝细胞弥漫性变性、坏死、炎细胞浸润为特点的急性肝损伤表现。与模型组相比，各用药组病变相对较轻，其中大剂量组差异有显著意义。
(组织学照片见后，所有照片物镜放大倍数均为20×)
2.对四氯化碳致大鼠急性肝损伤的保护作用：
选180-200g大鼠50只，雌雄各半，随机分为正常对照组、模型组(20％淀粉1ml/100gig)、本发明制剂大剂量组(22g/kg)、小剂量组(1g/kg)、阳性对照组(强力宁)。除正常对照组外，各组大鼠连续给药三天，于禁食5.5h，末次给药2h后分别给予25％CCl4花生油溶液0.2ml/100g ip。给予四氯化碳后大鼠进食。于给予四氯化碳24小时禁食12h后，颈静脉取各大鼠血，3000r/min离心10min分离血清，按ALT，AST测定说明书，进行血清ALT，AST活性测定，结果如表3：
表3本发明制剂对四氯化碳大鼠急性肝损伤的影响
| 组别 | n | AST(nmol/s.L) | P | ALT(nmol/s.L) | P |
| 正常对照组模型对照组 | 1010 | 201.53±31.45399.59±42.44 | ＜0.001 | 169.8±25.76392.0±84.24 | ＜0.001 |
| 高剂量低剂量阳性对照 | 101010 | 342.23±58.68363.43±38.82352.23±58.68 | ＜0.05＜0.05＜0.05 | 316.56±44.36335.6±32.93331.91±29.49 | ＜0.01＜0.05＜0.05 |
注：模型组与正常组比，其他组均与模型组比较
大鼠取血后剖腹，取肝脏用10％的甲醛固定，进行病理学检查。结果：
正常对照组色褐红，边缘锐利，切面较细腻。模型对照组与之相比颜色略灰黄，体积较饱满，边缘钝，有颗粒感，其余各用药组颜色质地介于两者之间。
镜检：与正常对照组对比，模型组肝细胞普遍肿胀，肝窦变窄，中央静脉周围肝细胞病变最重，表现为空泡变性，圆形细胞浸润及肝细胞坏死，用药组有类似病变但程度较轻。为便于比较，以肝细胞变性坏死为主要形态学指标，半定量观察见附表。并用等级序值法计算各组的等级指数(M)，以模型对照组为参照系(M＝0)进行组间差异的显著性比较。见表4。(组织学照片见后，所有照看物镜放大倍数均为20×)
表4本发明制剂对大鼠四氯化碳肝损伤的形态学影响
| n | 变性坏死程度 | M | T | P | ||||
| - | + | ++ | +++ | |||||
| 正常对照模型对照阳性对照本发明大剂量本发明小剂量 | 1010999 | 80101 | 21131 | 03464 | 06314 | 9.83.565.892.56 | 4.11.342.220.96 | ＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05 |
附：半定量评价标准
“-”正常
“+”病变散在发生，程度较轻
“++”病变在中央静脉周围聚集，范围＜1/4肝小叶
“+++”病变加重，范围扩大，超过1/4肝小叶
由表4可见，各用药组M值都是下值，说明其形态学指标均好于模型对照组，其中大剂量组作用最为显著。
3.对异硫氰酸-1-奈脂化小鼠血清胆红素含量的影响
24-28g小鼠，雌雄兼用，分组给药同1，连续给药3天，禁食4h，末次给药后1h，给予0.3％6异硫氰酸-1-奈脂花生油溶液，0.2ml/10g ig，合60mg/kg。给予异硫氰酸-1-奈脂4h后，小鼠再次给食，24h后再次给药，给予异硫氰酸-1-奈脂第三天，禁食5h，给药后3h各鼠摘右眼球取血3000r/min，离心10分钟，分离血清，按试剂盒说明书要求，进行总胆红素和结合胆红素测定，测定波长为600nm。结果由t检验进行组间显著性差异比较，如表5：
表5对异硫氰酸化小鼠血清总胆红素，结合胆红素含量的影响
| 组别 | 剂量 | n | 总胆红素(nmol/L) | P | 结合胆红素(nmol/L) | P |
| 正常对照组模型对照组本发明小剂量组本发明大剂量组阳性对照组 | --1.8g/kg3.6g/kg1.5ml/kg | 1212121212 | 1.88±3.9940.95±17.9214.55±9.9410.41±5.4618.73±3.7 | ＜0.001＜0.001＜0.01＜0.001 | 2.15±1.539.73±5.374.19±1.393.47±2.285.47±1.48 | ＜0.001＜0.001＜0.001＜0.01 |
注模型组与正常对照组相比，其它组与模型对照组相比
小结
由药效学试验可知本发明制剂对D-氨基半乳糖，四氯化碳引起的大小鼠急性肝损伤都有明显的保护作用，不仅明显降低血清ALT和AST，而且对肝组织也有明显的保护作用，减轻肝脏损伤程度，对异硫氰酸而致小鼠血清高胆红素有明显的降低作用，证实本品有明显的降酶退黄保肝作用。
下述实施例为进一步公开本发明，需要说明的是这些实施例仅为本发明的优选方式，并不限制本发明要求保护的范围。
实施例1
黄芩苷66.7g 栀子提取物10.7g
金银花提取物(以绿原酸计)13.3g 茵陈提取物20g
糖粉66.42g 甘露醇44.28g
硬脂酸镁4.428g
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量糖粉、甘露醇制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。
1)黄芩苷的测定方法：
色谱条件 用十八烷基键合硅胶为填充材料，以比例47∶53∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相，检测波长280nm；
对照品溶液的制备 精密称取干燥至恒重的黄芩苷加甲醇制成每1ml含黄芩苷0.5mg的溶液，作为对照品溶液；
供试品溶液的制备 取本品1片，置50ml量瓶中，加40％甲醇10ml，在热水中加超声处理10分钟，放冷至室温，加40％甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜，滤过，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(2)绿原酸的测定方法：
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.4％磷酸溶液为流动相，检测波长为327nm；
对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.05mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液的制备 取本品1片，置具塞锥形瓶中，加40％的甲醇20ml，称定重量，超声10min，放冷，再称定重量，用40％的甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取滤液适量加入棕色量瓶，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(3)栀子苷的测定方法：
色谱条件 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.05％三氟乙酸水为流动相，检测波长为239nm；
对照品溶液的制备 精密称取于60℃干燥至恒重的栀子苷对照品适量，用流动相制成每1ml含1.0mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取本品约1片，置具塞锥形瓶中，加30％的甲醇5ml，在热水中超声处理10分钟，放冷至室温，滤过，蒸干，用流动相溶解，置2ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。
结果：每片中含有：黄芩苷60mg，绿原酸13.3mg，栀子苷1.4mg。
实施例2
黄芩苷66.7g 栀子提取物10.7g
金银花提取物(以绿原酸计)13.3g 茵陈提取物20g
糖粉15.81g 甘露醇31.65g
硬脂酸镁3.16g
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量糖粉、甘露醇制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。
含量测定：
1)黄芩苷的测定方法：
色谱条件 用十八烷基键合硅胶为填充材料，以比例47∶53∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相，检测波长280nm；
对照品溶液的制备 精密称取干燥至恒重的黄芩苷对照品加甲醇制成每1ml中含黄芩苷5mg的溶液，作为对照品溶液；
供试品溶液的制备 取本品10片，置50ml量瓶中，加70％甲醇50ml，在热水中，超声处理30分钟，放冷至室温，加70％甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜，滤过，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(2)绿原酸的测定方法：
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.4％磷酸溶液为流动相，检测波长为327nm；
对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.01mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液的制备 取本品5片，置具塞锥形瓶中，加70％的甲醇50ml，称定重量，超声30min，放冷，再称定重量，用70％的甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取滤液适量加入棕色量瓶，即得供试品溶液；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，
即
得；
(3)栀子苷的测定方法：
色谱条件 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.05％三氟乙酸水为流动相，检测波长为239nm；
对照品溶液的制备 精密称取于60℃干燥至恒重的栀子苷对照品适量，用流动相制成每1ml含0.1mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取本品5片，置具塞锥形瓶中，加70％的甲醇50ml，在热水中超声处理30分钟，放冷至室温，滤过，蒸干，用流动相溶解，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。
结果：每片中含有：黄芩苷100mg，绿原酸10mg，栀子苷0.5mg。
实施例3
黄芩苷66.7g 栀子提取物10.7g
金银花提取物(以绿原酸计)13.3g 茵陈提取物20g
糖粉47.44g 甘露醇7.91g
硬脂酸镁3.16g
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量糖粉、甘露醇制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。
含量测定方法：
1)黄芩苷的测定方法：
色谱条件 用十八烷基键合硅胶为填充材料，以比例47∶53∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相，检测波长280nm；
对照品溶液的制备 精密称取干燥至恒重的黄芩苷对照品加甲醇制成每1ml中含黄芩苷1mg的溶液，作为对照品溶液；
供试品溶液的制备 取本品3片，置50ml量瓶中，加50％甲醇25ml，在热水中超声处理20分钟，放冷至室温，加50％甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜，滤过，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(2)绿原酸的测定方法：
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.4％磷酸溶液为流动相，检测波长为327nm；
对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.01mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液的制备 取本品3片，置具塞锥形瓶中，加50％的甲醇25ml，称定重量，超声20min，放冷，再称定重量，用50％的甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取滤液适量加入棕色量瓶即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，
即
得；
(3)栀子苷的测定方法：
色谱条件十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.05％三氟乙酸水为流动相，检测波长为239nm；
对照品溶液的制备 精密称取于60℃干燥至恒重的栀子苷对照品适量，用流动相制成每1ml含5mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取本品5片，置具塞锥形瓶中，加40％的甲醇25ml，在热水中超声处理20分钟，放冷至室温，加40％甲醇至刻度，摇匀，滤过，蒸干，用流动相溶解，置5ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。
测定结果：每片中含有：黄芩苷150mg，绿原酸5mg，栀子苷0.5mg。
实施例4
黄芩苷66.7g 栀子提取物10.7g
金银花提取物(以绿原酸计)13.3g 茵陈提取物20g
糖粉47.44g 甘露醇31.63g
硬脂酸镁0.79g
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量糖粉、甘露醇制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。
含量测定：
1)黄芩苷的测定方法：
色谱条件 用十八烷基键合硅胶为填充材料，以比例47∶53∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相，检测波长280nm；
对照品溶液的制备 精密称取干燥至恒重的黄芩苷对照品加甲醇制成每1ml中含黄芩苷2mg的溶液，作为对照品溶液；
供试品溶液的制备 取本品4片，置50ml量瓶中，加60％甲醇10ml，在热水中超声处理15分钟，放冷至室温，加60％甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜，滤过，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(2)绿原酸的测定方法：
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.4％磷酸溶液为流动相，检测波长为327nm；
对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液的制备 取本品5片，置具塞锥形瓶中，加40％的甲醇20ml，称定重量，超声处理10分钟，放冷，再称定重量，用40％的甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取滤液适量加入棕色量瓶，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(3)栀子苷的测定方法：
色谱条件 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.05％三氟乙酸水为流动相，检测波长为239nm；
对照品溶液的制备 精密称取于60℃干燥至恒重的栀子苷对照品适量，用流动相制成每1ml含0.1mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取本品5片，置具塞锥形瓶中，加70％的甲醇50ml，在热水中超声处理30分钟，放冷至室温，加70％甲醇至刻度，摇匀，滤过，蒸干，用流动相溶解，置2ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。
测定结果：每片中含有：黄芩苷100mg，绿原酸：20mg，栀子苷：0.2mg。
实施例5
黄芩苷90g 金银花提取物(以绿原酸计)20g
栀子提取物15g 茵陈提取物12g
糖粉47.44g 甘露醇31.63g
硬脂酸镁0.79g
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量糖粉、甘露醇制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。
含量测定：
(1)黄芩苷的测定方法：
色谱条件 用十八烷基键合硅胶为填充材料，以比例47∶53∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相，检测波长280nm；
对照品溶液的制备 精密称取干燥至恒重的黄芩苷约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
供试品溶液的制备 取本品2片，研细置50ml量瓶中，加50％甲醇35ml，在热水中超声处理20分钟，放冷至室温，加50％甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，加50％甲醇至刻度，摇匀，用微空滤膜(0.45μm)，滤过，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(2)绿原酸的测定方法：
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.4％磷酸溶液为流动相，检测波长为327nm；
对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.05mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液的制备 取本品2片，置具塞锥形瓶中，加50％的甲醇50ml，称定重量，超声30min，放冷，再称定重量，用50％的甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取滤液适量加入棕色量瓶，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(3)栀子苷的测定方法：
色谱条件十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.05％三氟乙酸水为流动相，检测波长为239nm；
对照品溶液的制备 精密称取于60℃干燥至恒重的栀子苷对照品适量，用流动相制成每1ml含1.0mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取本品2片，置具塞锥形瓶中，加50％的甲醇20ml，在热水中超声处理20分钟，放冷至室温，加50％甲醇至刻度，摇匀，滤过，蒸干，用流动相溶解，置2ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得
测定结果：每片中含有：黄芩苷100mg，绿原酸20mg，栀子苷2mg。
实施例6
黄芩苷90g 金银花提取物(以绿原酸计)20g
栀子提取物5g 茵陈提取物30g
糖粉47.44g 甘露醇31.63g
硬脂酸镁0.79g
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量糖粉、甘露醇制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。
含量测定方法：同实施例5。
测定结果：每片中含有：黄芩苷200mg，绿原酸2mg，栀子苷2mg。
实施例7
黄芩苷90g 金银花提取物(以绿原酸计)6g
栀子提取物15g 茵陈提取物30g
糖粉47.44g 甘露醇31.63g
硬脂酸镁0.79g
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量糖粉、甘露醇制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。
含量测定方法：同实施例5。
测定结果：每片中含有：黄芩苷200mg，绿原酸20mg，栀子苷0.2mg。
实施例8
黄芩苷40g 金银花提取物(以绿原酸计)20g
栀子提取物15g 茵陈提取物30g
糖粉47.44g 甘露醇31.63g
硬脂酸镁0.79g
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量糖粉、甘露醇制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。
含量测定方法：同实施例5。
测定结果：每片中含有：黄芩苷100mg，绿原酸20mg，栀子苷2mg。
Claims (5)
1、一种茵栀黄含片，其特征在于其由A组提取物粉碎后取50-70重量份加入辅料B组制成的：
A组为：
黄芩甙40-90重量份 以绿原酸计的金银花提取物 6-20重量份
栀子提取物5-15重量份 茵陈提取物12-30重量份
B组为：
糖粉10-30重量份
甘露醇5-20重量份 硬脂酸镁0.5-2重量份
每片含片中含有栀子苷0.2-2mg。
2、如权利要求1所述的含片，其特征在于每片中含有：黄芩甙5-200mg。
3、如权利要求1所述的含片，其特征在于每片中含有：绿原酸2-20mg。
4、如权利要求1-3所述的含片，其特征在于有效成分测定方法为：
(1)黄芩甙的测定方法：
色谱条件 用十八烷基键合硅胶为填充材料，以比例47∶53∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相，检测波长280nm；
对照品溶液的制备 精密称取干燥至恒重的黄芩苷加甲醇分别制成每1ml中含黄芩苷0.5-5mg的溶液，作为对照品溶液；
供试品溶液的制备取本品1-10片，置50ml量瓶中，加40-70％甲醇10-50ml，在热水中超声处理10-30分钟，放冷至室温，加40-70％甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1-5ml，置10-50ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜，滤过，即得；
测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
(2)绿原酸的测定方法：
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.4％磷酸溶液为流动相，检测波长为327nm；
对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.01-0.5mg的溶液，摇匀，即得；
供试品溶液的制备取本品1-5片，置具塞锥形瓶中，加40-70％的甲醇20-50ml，称定重量，超声10-30min，放冷，再称定重量，用40-70％的甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取滤液适量加入棕色量瓶，即得供试品溶液；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5-20μl，注入液相色谱仪，测定即得；
(3)栀子苷的测定方法：
色谱条件 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以比例为10∶90的乙腈-0.05％三氟乙酸水为流动相，检测波长为239nm；
对照品溶液的制备 精密称取于60℃干燥至恒重的栀子苷对照品适量，用流动相制成每1ml含0.1-5mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取本品1-5片，置具塞锥形瓶中，加30-70％的甲醇5-50ml，在热水中超声处理10-30分钟，放冷至室温，滤过，蒸干，用流动相溶解，置2-10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。
5、权利要求1-3所述的含片，其特征在于制备方法为：
将处方量的金银花提取物、栀子提取物、黄芩苷、茵陈提取物粉碎，与处方量辅料交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、甜味剂制颗粒，加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得；
金银花提取物的制备方法：取金银花，用30％乙醇回流二次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药2g，加乙醇使含醇量达75％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药4g，加水至8倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至稠膏状，真空干燥，即得；
栀子提取物的制备方法：取栀子，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次1小时，第三次0.5小时，合并水煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药1g，加乙醇使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药3g，再加乙醇使含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药5g，加水约5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩至稠膏状，真空干燥，即得；
黄芩苷的制备方法：黄芩碎断，加水煎煮二次，每次1小时，合并滤液，滤液用2mol/L的盐酸调PH值至1.0-2.0，在80℃保温30min，静置24h，滤过，沉淀加8倍量水，搅拌，用40％氢氧化钠溶液调PH值至7.0，并加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L的盐酸调PH值至2.0，60℃保温30min，静置12h，滤过，沉淀用乙醇洗至PH值至4.0，加10倍量水，搅拌，用40％氢氧化钠溶液调PH值至6.0，加入0.5％活性炭，充分搅拌，50℃保温30min，加入1倍量乙醇搅拌均匀，立即过滤，滤液用2mol/L盐酸调PH值至2.0，60℃保温30min，静置12h，滤过，沉淀用少量乙醇洗涤后，于60℃以下干燥，即得。
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