CN103284974A - 盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片及其制备方法。该制剂由内至外由含药层和助推层压制的双层片芯、带有释药孔的半透衣膜和防潮衣膜组成，所述含药层含有有效剂量的盐酸苯环壬酯、助悬剂、渗透压促进剂和其他药用辅料，所述助推层含有推进剂、渗透压促进剂、缓释剂和其他药用辅料，所述半透衣膜在含药层一侧打有一个以上释药孔。本发明的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片零级释药特征显著，能够使药物以恒定的速率进入体内，释药行为不受胃肠道蠕动、pH值、食物效应等影响，个体差异小，血药浓度平稳，药效持久，日服1次，毒副作用小，服药顺应性好，可用于预防或治疗运动病综合征、帕金森病和帕金森综合征、眩晕症急性发作和癫痫。

Description

盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，确切地说涉及一种盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片及其制备方法，所述盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片能够使药物以控制的速率进入胃肠道，可以用于预防或治疗运动病综合征、帕金森病和帕金森综合征、美尼尔氏综合征及位置性眩晕等眩晕症急性发作、癫痫。 

背景技术

盐酸苯环壬酯（化学名：苯基环戊基羟基乙酸[N-甲基-3-氮杂双环(3,3,1)壬]-9α-酯盐酸盐）是我国研制的具有自主知识产权（中国专利CN1039623C）的中枢抗胆碱能一类新药，用于防治运动病综合征，其药效强于茶苯海明，与东莨菪碱相当，而中枢抑制作用明显低于现有抗晕动药物，是一种高效、安全的抗晕动病新药。盐酸苯环壬酯普通片剂（批准文号：国药准字H10970083；商品名：飞赛乐）现已上市销售，预防晕车、晕船、晕机等运动病综合征疗效确切。 

盐酸苯环壬酯在体内吸收速度较快，口服后15min即可在血中检出，1～1.5h血药浓度达到高峰，随后缓慢下降，由于其生物半衰期较短，仅为3～4h，为维持疗效，需要多次服用药物。这种每日频繁给药的方式不仅造成患者的顺应性下降，而且还导致血药浓度出现“峰谷”波动现象：或高于治疗水平产生中枢抑制等毒副作用；或低于最低有效浓度，再次出现眩晕症状，此时追服药物，疗效将明显降低，从而导致预防晕动病失败；尤其在远途旅行，海上作业、航空航天等需长时程用药时，患者还会出现口腔黏膜干燥、嗜睡和视力模糊等不良反应，无法满足临床需求。中国专利CN1283249C报道了一种抗晕动症的口腔崩解和/或口腔溶解固体制剂，其特点是在口腔中可迅速崩解或溶解，无需用水送服，可提高老年人和儿童等特殊患者的顺应性和依从性。但该制剂属速释制剂范畴，仍无法解决上述问题。 

近年来，随着对盐酸苯环壬酯药理、药效研究的不断深入，又陆续发现了苯环壬酯的一些新用途，中国专利CN1158077C发现盐酸苯环壬酯可用于治疗或缓解帕金森病和帕金森综合征，效价高于常用药物苯海索；中国专利CN1141098C发现盐酸苯环壬酯对美尼尔氏综合征及位置性眩晕等眩晕症急性发作具有较好的疗效，优于临床常用的治疗眩晕症药物眩晕停；中国专利CN1189173C发现盐酸苯环壬酯具有明显的抗惊厥作用，可有效治疗或缓解癫痫。 

由于盐酸苯环壬酯半衰期短，药效只能维持4～5h，但临床对于帕金森氏病及帕金森综合征、癫痫、眩晕症发作的治疗均需要长期用药，且均存在不同程度的吞咽障碍、认忆认知欠佳等临床症候，导致每日频繁服药困难，不利于患者遵照治疗方案。此外，盐酸苯环壬酯普通片口服释药较快，由于不同病因的眩晕和癫痫还会引起胃肠道运动异常，从而导致药效的个体差异大，也将会影响该药临床治疗作用的发挥。 

因此，人们希望通过药物制剂的手段，在弥补上述盐酸苯环壬酯普通片不足的基础上，研制一种具有良好控释效果的控释制剂：具有良好的零级药物释放特征，可以实现长效控释， 即在较长时间内实现药物的恒速释放，且药物释放完全；一天给药1次，即可满足用药需求，患者顺应性好，血药浓度平稳，可以减少药物的不良反应（如药物耐药性的发生）；药物的释放不受体内胃肠道蠕动、pH值、食物效应等的影响，个体差异小。 

渗透泵控释技术是以渗透压作为释药动力的新型口服控释药物传递系统，与渗透泵控释技术有关的美国专利文献包括：US4,327,725、US4,783,337、US6,630,165等。上述专利文献中所记载的剂型通常是由药物、半透膜材料、渗透压促进剂和推进剂等组成，其基本结构是将药物与适宜辅料压制成单层或多层片芯，外包一层半透衣膜，用激光或机械打孔的方式在含药层表面的半透膜壳上打一小孔，制成单层渗透泵控释片或双层渗透泵控释片。对于水溶性药物，可以将药物与适宜的渗透压促进剂制成片芯后，用半透膜材料对片芯进行包衣，制成半透性的刚性外膜，然后用激光或机械方式在该膜上打孔径适宜的释药小孔，制成初级单层渗透泵控释片；对于难溶性药物或小剂量药物，可以采取双层渗透泵控释制剂技术，首先压制具有含药层和助推层的双层片芯，然后用半透膜材料对双层片芯进行包衣，形成半透性的刚性外膜，最后用激光等技术在靠近含药层一侧的半透膜上制成孔径适宜的释药小孔。 

这种渗透泵控释制剂以零级恒速释药为基本特征，控释效果理想，疗效确切，其显著优势在于：①药物以零级速度释放，可以使血药浓度稳定地保持在治疗浓度范围内，降低了峰谷现象，使血药浓度波动所产生的毒副反应降低到最小；②相对于普通制剂，药物恒速释放时间明显延长，可减少服药次数，增加患者服药的顺应性；③释药速率不受体内生理环境因素（如食物效应、pH值、胃肠道蠕动等）影响，个体差异小，体内外相关性良好。 

发明内容

本发明为解决上述技术问题，提供盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片。该控释片体外零级释药特征显著，具有较为稳定的释药速率和较高的累积释药率，服药后能够使药物以恒定的速率释放进入体内，且释药行为不受胃肠道生理环境的影响，个体差异小，血药浓度平稳，药效持久，消除了普通制剂血药浓度的“峰谷”现象，有效降低了药物的不良反应和毒副作用，减少了服药次数，极大提高了药物的安全性、有效性和服药顺应性。 

本发明的另一个目的是提供一种盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片的制备方法。 

本发明的目的是通过如下技术方案实现的： 

本发明提供的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片，其各结构层由内至外依次排序为含有含药层和助推层的双层片芯、带有释药孔的半透衣膜和防潮衣膜，其中： 

所述的含药层包括治疗有效量的作为活性药物的盐酸苯环壬酯和含药层辅料，所述的盐酸苯环壬酯的重量为含药层重量的1.0～12%，优选为3.8～7.8%；所述的含药层辅料的重量为含药层重量的88～99%，优选为92.2～96.2%；所述的含药层辅料包括药学上可接受的助悬剂、渗透压促进剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂中的一种或几种；优选地，所述含药层辅料至少包括助悬剂和渗透压促进剂。 

所述的助推层包括药学上可接受的推进剂、渗透压促进剂、缓释剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂中的一种或几种；其中，推进剂和渗透压促进剂是助推层的关键组成，因此更优地，所述助推层至少包括推进剂和渗透压促进剂。 

所述的半透衣膜为水分通透的半透膜，包括药学上可接受的成膜材料、增塑剂、致孔剂中的一种或几种，以及溶解成膜材料的溶液。 

所述的防潮衣膜包括药学上可接受的薄膜材料、增塑剂、抗粘剂、遮光剂中的一种或几种，以及溶解薄膜材料的溶液。 

所述的含药层和助推层的重量比为3∶1～1∶2，优选为1.5∶1～1∶1；所述的半透衣膜的重量为双层片芯重量的5～35%，优选为13～20%；所述的防潮衣膜的重量为整个控释片重量的0～10%，优选为2～5%。 

所述的含药层辅料中的助悬剂、渗透压促进剂、粘合剂、润滑剂和着色剂，其重量分别为含药层重量的60～99%、0.5～40%、0～15%、0～5%和0～0.5%；更优地，其重量分别为含药层重量的65～90%、2.0～28%、0.5～5%、0～0.8%和0～0.05%。 

所述的助悬剂采用分子量为100000～900000的聚氧乙烯、阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、卡波姆、果胶、明胶、琼脂、胶态硅酸镁、聚乙二醇、甘油、海藻酸及海藻酸衍生物中的一种或几种，其中，海藻酸及海藻酸衍生物采用海藻酸、海藻酸钠、海藻酸铵、海藻酸钙、海藻酸镁、海藻酸钾、海藻酸丙二醇及其组合；优选自100000～600000的聚氧乙烯、阿拉伯胶、羟丙甲纤维素中的一种或几种。 

所述的助推层中的推进剂、渗透压促进剂、缓释剂、粘合剂、润滑剂和着色剂，其重量分别为助推层重量的50～95%、0～35%、0～25%、0～25%、0～5%和0～2%；更优地，其重量分别为助推层重量的59～82%、7～25%、3～12%、2.5～13%、0～1.6%和0.1～1.1%。 

所述的推进剂采用分子量为4000000～8000000的聚氧乙烯、分子量为10000～360000的聚维酮、分子量为450000～4000000的聚羧乙烯、分子量为80000～200000的聚丙烯酸、分子量为30000～5000000的聚羟基甲基丙烯酸烷基酯、与乙二醛或者甲醛或者戊二醛交联的聚合度为200～30000的聚乙二醇、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、卡波姆、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物、海藻酸及海藻酸衍生物中的一种或几种；其中，海藻酸及海藻酸衍生物采用海藻酸、海藻酸钠、海藻酸铵、海藻酸钙、海藻酸镁、海藻酸钾、海藻酸丙二醇及其组合；优选自4000000～7000000的聚氧乙烯、羧甲基淀粉钠、海藻酸钠、共聚维酮中的一种或几种。 

所述的缓释剂采用卡波姆、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、树脂、淀粉、硬脂酸中的一种或几种；优选自卡波姆、羟丙甲纤维素中的一种或几种。 

所述的半透衣膜中的成膜材料、增塑剂和致孔剂，其重量分别为半透衣膜重量的65～99%、0～15%和0～30%；更优地，其重量分别为半透衣膜重量的77～96%、0～8%和0～22%。 

所述的成膜材料采用醋酸纤维素、乙基纤维素、三醋酸纤维素、醋酸氨基甲酸甲酯纤维 素、醋酸氨基甲酸乙酯纤维素、醋酸琥珀酸酯纤维素、醋酸二甲基氨基醋酸酯纤维素、醋酸碳酸乙酯纤维素、醋酸氯醋酸酯纤维素、醋酸草酸乙酯纤维素、醋酸磺酸甲酯纤维素、醋酸磺酸丁酯纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸二乙酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、醋酸月桂酸纤维素、醋酸对甲苯磺酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、丙酸纤维素、三戊酸纤维素、三十二酸纤维素、三棕榈酸纤维素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、丙烯酸树脂、聚氧乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚乳酸衍生物、聚乙烯醇、聚氨基甲酸乙酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或几种；更优地，选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂中的一种或几种。 

所述的致孔剂采用分子量为100～10000的聚乙二醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、Eudragit RL/RS、聚维酮、共聚维酮、山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、丙二醇、甘油、水性无机盐中的一种或几种；优选分子量为400～8000的聚乙二醇。 

所述的防潮衣膜中的薄膜材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂，其重量分别为防潮衣膜重量的45～95%、1～30%、2～35%、1～30%；更优地，其重量分别为防潮衣膜重量的60～87%、3～17%、7～20%、3～15%。 

所述的薄膜材料采用羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、二乙氨基甲基纤维素、苄氨基乙酸乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、欧巴代、聚苯二甲酸醋酸乙烯酯、醋酸纤维二丁氨基羧丙基醚、聚乙二醇、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、聚氧乙烯、聚维酮、苯乙烯-2-乙烯吡啶共聚物、聚甲基乙烯醚-马来酸酐共聚体中的一种或几种；优选自欧巴代、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种。 

所述的抗粘剂采用滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种。 

所述的遮光剂采用氧化铁、二氧化钛、色淀、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种；优选自二氧化钛、色淀中的一种或几种。 

所述的含药层和助推层中的渗透压促进剂采用氯化钠、氯化钾、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、碳酸氢钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖、含水磷酸钠、含水磷酸氢钠、无水磷酸氢钠、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；其中，含药层中的渗透压促进剂优选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖中的一种或几种，助推层中的渗透压促进剂优选氯化钠。 

所述的含药层和助推层中的粘合剂采用淀粉浆、聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、明胶中的一种或几种；其中，含药层中的粘合剂优选自聚维酮、羟丙甲纤维素中的一种或几种，助推层中的粘合剂优选聚维酮。 

所述的含药层和助推层中的润湿剂采用水、乙醇、水和乙醇的混合溶液中的一种或几种。 

所述的含药层和助推层中的润滑剂采用硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂富马酸钠、月桂醇硫酸钠中的一种或几种；其中，含药层中和助推层中的润滑剂均优选自硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种。 

所述的含药层和助推层中的着色剂采用氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁棕、氧化铁紫、氧化铁黑中的一种或几种。 

所述的半透衣膜和防潮衣膜中的增塑剂采用邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二甲氧基乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、三醋酸酯甘油、蓖麻油、分子量为100～10000的聚乙二醇、丙二醇中的一种或几种；其中，半透衣膜中的增塑剂优选自邻苯二甲酸二乙酯、分子量为400～8000的聚乙二醇中的一种或几种，防潮衣膜中的增塑剂优选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、分子量为400～8000的聚乙二醇中的一种或几种。 

所述的溶解成膜材料的溶液采用丙酮、乙醇、水、丙酮和水的混合溶液、乙醇和水的混合溶液、丙酮和乙醇的混合溶液、异丙醇、二氯乙烷、甲醇、乙酸乙酯、丁醇、辛醇中的一种或几种；优选自丙酮、乙醇、丙酮和水的混合溶液、乙醇和水的混合溶液中的一种。 

所述的溶解薄膜材料的溶液采用水、乙醇、水和乙醇的混合溶液、丙酮、丙酮和水的混合溶液、丙酮和乙醇的混合溶液、异丙醇中的一种或几种；优选自水、乙醇、水和乙醇的混合溶液中的一种。 

所述半透衣膜上具有一个以上释药孔，该释药孔位于含药层一侧，采用激光打孔法或机械打孔法制得，释药孔内径为0.2mm～1.2mm；优选采用激光打孔法在含药层一侧的半透膜上打一个内径0.5mm～0.9mm的释药孔。 

本发明提供的上述盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片，其制备方法包括以下步骤： 

（1）制备含药层颗粒：将处方量的含药层的各组分过筛，按等量递加法混合均匀后，采用湿法制粒法制备含药层颗粒；较佳的步骤如下：将处方量的活性药物盐酸苯环壬酯与含药层辅料分别过80目筛，按等量递加法混合均匀（除润滑剂外）后采用湿法制粒，加入处方量的95%乙醇液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒于40℃下干燥4小时，干燥后的颗粒过20目筛整粒，最后加入润滑剂，混匀，备用。 

（2）制备助推层颗粒：将处方量的助推层的各组分过筛，混合均匀后，采用湿法制粒法制备助推层颗粒；较佳的步骤如下：将处方量的助推层辅料分别过80目筛，混合均匀（除润滑剂外）后采用湿法制粒，加入处方量的95%乙醇液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒于40℃下干燥4小时，干燥后的颗粒过20目筛整粒，最后加入润滑剂，混匀，备用。 

（3）压制双层片芯：取步骤（1）制得的含药层颗粒和步骤（2）制得的助推层颗粒，按处方量用双层压片机压制双层片芯，片径为5mm～10mm，优选片径为8mm。 

（4）包半透衣膜：将步骤（3）制得的双层片芯用半透膜包衣液进行包衣，至增重合格后，经干燥，制得半透膜包衣片；优选干燥温度为35～45℃，干燥时间为24～72小时，控制溶剂残留＜0.5%。 

（5）打释药孔：在步骤（4）制得的半透膜包衣片的含药层一侧用激光或机械打一个以上释药孔；优选用激光打孔机在半透膜包衣片的含药层一侧打一个释药孔。 

（6）包防潮衣膜：在步骤（5）制得的已打释药孔的半透膜包衣片外用防潮膜包衣液进行包衣，至增重合格后，经干燥，质检，包装，即制得本发明所述的盐酸苯环壬酯双层渗透 泵控释片；优选干燥温度为35～45℃，干燥时间为12～48小时。 

上述各步骤中，制备本发明的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片所用的原料、辅料均为医药用规格，且市售可得，制备条件均可为本领域中的常规条件，在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件可任意组合，即得本发明各较佳实施例。 

本发明中，为了描述方便，统一使用“含药层”。在制备成双层片芯之前，所述“含药层”指的是组成含药层的各个组分的混合物，其可以是粉末状态或者颗粒状态；在制备成双层片芯之后，所述“含药层”指的是双层片芯的一个部分，其为固体状态。 

同样地，本发明中，为了描述方便，统一使用“助推层”。在制备成双层片芯之前，所述“助推层”指的是组成助推层的各个组分的混合物，其可以是粉末状态或者颗粒状态；在制备成双层片芯之后，所述“助推层”指的是双层片芯的一个部分，其为固体状态。 

本发明提供的上述盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片及其制备方法，其在预防或治疗以下疾病中的应用： 

（1）运动病综合征，其包括晕车、晕船、晕机； 

（2）帕金森病和帕金森综合征； 

（3）眩晕症急性发作； 

（4）癫痫。 

本发明的有益效果基于渗透泵控释制剂的优点之上，与现有技术相比，本发明主要有以下显著的效果： 

（1）具有独特的零级恒速释药行为，血药浓度平稳，能最大程度的避免盐酸苯环壬酯普通片血药浓度波动较大的现象，降低药物的不良反应，减少毒副作用，提高了盐酸苯环壬酯的有效性和安全性； 

（2）释药行为不受胃肠道蠕动、pH值、食物效应等体内生理因素的影响，个体差异小，体内外相关性良好； 

（3）可以实现长效控释，延长了药物的作用时间，减少服药次数至每日1次，显著提高服药的顺应性； 

（4）制备盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片所采用的生产工艺稳定，生产设备成熟，适于大规模的工业化生产，产业化前景广阔。 

附图说明

图1为盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片释药前的结构图。 

图2为盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片释药时的结构图。 

图3为按照实施例1制备的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片的体外累积24h释放百分数－时间曲线。 

图4为按照实施例2制备的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片的体外累积24h释放百分数－时间曲线。 

图5为按照实施例3制备的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片的体外累积24h释放百分数－时间曲线。 

图6为按照实施例4制备的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片的体外累积24h释放百分数－时间曲线。 

图7为按照实施例5制备的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片的体外累积24h释放百分数－时间曲线。 

图8为按照实施例6制备的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片的体外累积24h释放百分数－时间曲线。 

图9为按照实施例1制备的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片在不同pH释放介质中的体外累积24h释放百分数－时间曲线。 

图10为按照实施例1制备的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片在模拟肠液释放介质中的体外累积24h释放百分数－时间曲线。 

图11为按照实施例1制备的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片和市售盐酸苯环壬酯普通片（商品名：飞赛乐）在Beagle犬中的平均血药浓度－时间曲线。 

图12为实施例1中盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片的制备工艺流程图。 

图13为实施例2中盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片的制备工艺流程图。 

图14为实施例3中盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片的制备工艺流程图。 

图15为实施例4中盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片的制备工艺流程图。 

图16为实施例5中盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片的制备工艺流程图。 

图17为实施例6中盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片的制备工艺流程图。 

具体实施方式

为进一步阐明本发明的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片及其制备方法所体现的创新性，下面结合具体的实施例及附图对本发明作详细的说明，但并不因此将本发明的权利保护限制在所述的实施例范围之内。 

以下实施例中除非另有指明，所有的百分比均为重量百分比；未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。 

实施例1 

处方组成：见表1。 

制备工艺流程：见图12。 

释放度测定方法：取本实施例制备的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片样品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第一法），采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第二法）的装置，以水900mL为释放介质，转速为每分钟50转，介质温度37℃±0.5℃，依法操作，在2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、24h时，分别取溶液4mL，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。每次取样后即时在各溶出杯中补充相同温度、相同体积的水。另取盐酸苯环壬酯对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释，制成每1mL中约含4μg的对照品溶液；采用高效液相色谱法测定各时间点释放的药物，色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂，以乙腈:水:磷酸:三乙胺＝270:400:2:2为流动相，检测波长为220nm，流速为1.0mL·min^-1，理论塔板数按盐酸苯环壬酯峰计算不低于 3000；精密量取上述供试品溶液和对照品溶液各20μL，注入高效液相色谱仪，记录峰面积。按外标法以峰面积分别计算每片样品在不同时间的释放量，体外累积24h释放百分数－时间曲线见图3。 

实施例2 

处方组成：见表1。 

制备工艺流程：见图13。 

释放度测定方法：同实施例1，体外累积24h释放百分数－时间曲线见图4。 

实施例3 

处方组成：见表1。 

制备工艺流程：见图14。 

释放度测定方法：同实施例1，体外累积24h释放百分数－时间曲线见图5。 

实施例4 

处方组成：见表1。 

制备工艺流程：见图15。 

释放度测定方法：同实施例1，体外累积24h释放百分数－时间曲线见图6。 

实施例5： 

处方组成：见表1。 

制备工艺流程：见图16。 

释放度测定方法：同实施例1，体外累积24h释放百分数－时间曲线见图7。 

实施例6 

处方组成：见表1。 

制备工艺流程：见图17。 

释放度测定方法：同实施例1，体外累积24h释放百分数－时间曲线见图8。 

实施例7：实施例1制备的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片在不同释放介质中的药物释放特征研究 

分别选择水、pH1.2、pH4.0、pH6.8等4种不同pH值的释放介质（配方见表2），用以模拟体内胃肠道不同部位的pH环境，进行释放度的测定，以进一步评价在实施例1中制备的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片的体外药物释放特征受释放介质pH的影响情况，结果见图9。 

从图9可以看出，根据实施例1制备的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片在4种不同pH值的释放介质中按照预定的释放速率释放药物，药物释放特征不受释放介质pH变化的影响。 

同时，我们采用表3中所示配比的模拟肠液进一步考察了在实施例1中制备的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片的体外药物释放特征受食物效应的影响情况，即在空腹和进食状态下的体外药物释放特征的变化。结果见图10。 

从图10可以看出，根据实施例1制备的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片在空腹和进食条件下药物的释放无显著的差异，说明该控释片的释药行为不受食物效应的影响。 

可以推测本发明的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片在临床使用过程中亦可均匀恒速地释 放药物，为患者提供更加平稳和持久的疗效，不良反应少，且不受体内生理环境变化的影响，个体差异小，体内外相关性好。 

实施例8：实施例1制备的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片Bealge犬体内药代动力学及生物利用度研究 

试验动物：6条健康Beagle犬：体重10.0±1.0Kg，雌雄各半。 

给药方案：采用双制剂双周期交叉实验设计。将受试动物随机分成2组，每组3只，分别交叉给予参比制剂（市售盐酸苯环壬酯普通片，规格：2mg）、受试制剂（本发明的实施例1制备的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片，规格：4mg），清洗期为1周。 

血样采集：6条健康Beagle犬实验前禁食12h后，于服药前4h进食，自由饮水。对Beagle犬进行手术，在其前肢内侧小影静脉处埋植留置针取血。一组给予受试制剂1片，一组给予参比制剂2片。由有经验的饲养员将片剂直接塞入会厌部，使Beagle犬自动吞咽并注入50mL清水送下。给药后2h内禁食、禁水，给药2h后正常进食进水，给药时间7∶00左右。按以下取血时间抽取血样：受试制剂于给药前（0h）及给药后0.5h、0.75h、1.0h、2.0h、3.0h、4.0h、5.0h、6.0h、7.0h、8.0h、10.0h、12.0h、14.0h、16.0h、18.0h、24.0h、30.0h、36.0h各时间点取前肢静脉血4mL，置肝素化离心管中，4000r/min离心10min，分离上层血浆，－20℃冰箱保存，待测；参比制剂于给药前（0h）及给药后0.25h、0.5h、0.75h、1.0h、1.5h、2.0h、3.0h、4.0h、5.0h、6.0h、7.0h、8.0h、10.0h、12.0h、14.0h、16.0h、18.0h、24.0h、30.0h、36.0h各时间点取前肢静脉血4mL，置肝素化离心管中，4000r/min离心10min，分离上层血浆，－20℃冰箱保存，待测。经1周的清洗期后，交叉给药，同样方法抽取血样。 

样品经处理后，采用高效液相-二级质谱联用仪测定各时间点Beagle犬血浆中盐酸苯环壬酯的浓度，绘制各受试动物的平均血药浓度－时间曲线，结果见图11，具体药动学参数见表4。 

从图11可以看出，参比制剂的平均血药浓度在服药后1.0h左右达到最高，随后缓慢下降，到10h平均血药浓度即降至峰浓度的10%以下；而受试制剂的平均血药浓度在服药后7.0h左右达到峰值，具有明显的稳态血药浓度，且在5～18h均维持较高水平，达到实验设计目标。 

由表4数据可知，受试制剂的相对生物利用度为101.5%，经方差分析和双单侧t检验及90%置信区间分析，受试制剂与参比制剂生物等效。受试制剂与参比制剂的C_max、T_max经多因素方差分析，结果显示：受试制剂的T_max相比参比制剂的T_max显著延长（P＜0.01），而受试制剂的C_max相比参比制剂的C_max显著降低（P＜0.01），表明受试制剂具有良好的控释效果。 

本发明采用渗透泵控释技术，将盐酸苯环壬酯制成日服1次的双层渗透泵控释片，可以按照预定的释放速率恒速释药。其释药机理见图1和图2，图中：1.防潮衣膜；2.半透衣膜；3.含药层；4.助推层；5.释药孔；6.水化后的含药层；7.膨胀后的助推层。 

当盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片进入体内后，最外层的防潮衣膜1溶解，控释片在胃肠道内吸收的水分通过半透衣膜2进入由含药层3和助推层4组成的双层片芯，一方面含药层3中的助悬剂吸水后转变为流体状，与活性药物形成混悬液的形式，同时助推层4中的推进剂吸水后体积不断增加，产生较高的膨胀压和渗透压，膨胀后的助推层7将水化后的含药 层6按照预定的释药速率从释药孔5中均匀推出。通过这种特殊的释药方式，盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片的有效成份可以缓慢恒速释出，达到零级释放，且释药行为不受环境pH值、胃肠道蠕动、食物效应等的影响，个体差异小，血药浓度平稳，药效持久，消除了峰谷现象，不良反应少，提高了盐酸苯环壬酯的疗效和服药顺应性，为临床治疗提供了一种更为安全有效、稳定可控、便于应用的新型药物制剂。 

本发明提供的上述盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片及其制备方法，其在预防或治疗以下疾病中的应用： 

（1）运动病综合征，其包括晕车、晕船、晕机： 

中国专利CN1039623C首次报道盐酸苯环壬酯可用于防治运动病综合征，其药效强于茶苯海明，与东莨菪碱相当，而中枢抑制作用明显低于现有抗晕动药物，是一种高效、安全的抗晕动病新药。由于盐酸苯环壬酯半衰期短，药效只能维持4～5h，导致每日需频繁服药，不利于抗晕动药效的持继发挥；此外，运动病综合征还会引起恶心、呕吐等胃肠道运动异常，从而导致药效的个体差异大，也会影响临床疗效。本发明的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片日服1次的给药方式和血药浓度平稳、药效持久、不良反应少的治疗优势有利于对运动病综合征的临床治疗。 

（2）帕金森病和帕金森综合征： 

中国专利CN1158077C发现盐酸苯环壬酯可用于治疗或缓解帕金森病和帕金森综合征，效价高于常用药物苯海索。由于盐酸苯环壬酯半衰期短，药效只能维持4～5h，但临床对于帕金森病及帕金森综合症需要长期用药，尤其是这类疾病多为老年患者，易出现认忆认知欠佳等情况，导致每日频繁服药困难，不利于患者遵照治疗方案。本发明的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片日服1次的给药方式和血药浓度平稳、药效持久、不良反应少的治疗优势有利于对帕金森病和帕金森综合征的临床治疗。 

（3）眩晕症急性发作： 

中国专利CN1141098C发现盐酸苯环壬酯对美尼尔氏综合征及位置性眩晕等眩晕症急性发作具有较好的疗效，优于临床常用的治疗眩晕症药物眩晕停。由于盐酸苯环壬酯半衰期短，药效只能维持4～5h，但临床对于眩晕症发作的治疗需要长程用药，且疾病发作时均存在不同程度的吞咽障碍、认忆认知欠佳等临床症候，导致每日频繁服药困难，不利于患者遵照治疗方案。本发明的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片日服1次的给药方式和血药浓度平稳、药效持久、不良反应少的治疗优势有利于对眩晕症急性发作的临床治疗。 

（4）癫痫： 

中国专利CN1189173C发现盐酸苯环壬酯具有明显的抗惊厥作用，可有效治疗或缓解癫痫。由于盐酸苯环壬酯半衰期短，药效只能维持4～5h，但临床对于癫痫的治疗需要长期用药，且疾病发作时均存在不同程度的吞咽障碍、认忆认知欠佳等临床症候，导致每日频繁服药困难，不利于患者长期用药。本发明的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片日服1次的给药方式和血药浓度平稳、药效持久、不良反应少的治疗优势有利于对癫痫的临床治疗。 

附表 

表1.实施例1～实施例6处方组成 

表2.模拟体内胃肠道环境的4种pH释放介质配方 

表2.模拟体内胃肠道环境的4种pH释放介质配方 

表3.模拟空腹和进食状态下肠液的配方 

表4.受试制剂与参比制剂在Beagle犬体内主要药动学参数（平均值±SD，n=6） 

Claims (10)

1.一种盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片，其特征在于其各结构层由内至外依次排序为含有含药层和助推层的双层片芯、带有释药孔的半透衣膜和防潮衣膜，其中：所述的含药层包括治疗有效量的作为活性药物的盐酸苯环壬酯和含药层辅料，所述的盐酸苯环壬酯的重量为含药层重量的1.0～12%，所述的含药层辅料的重量为含药层重量的88～99%；所述的含药层辅料包括药学上可接受的助悬剂、渗透压促进剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂中的一种或几种；所述的助推层包括药学上可接受的推进剂、渗透压促进剂、缓释剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂中的一种或几种；所述的半透衣膜为水分通透的半透膜，包括药学上可接受的成膜材料、增塑剂、致孔剂中的一种或几种，以及溶解成膜材料的溶液；所述的防潮衣膜包括药学上可接受的薄膜材料、增塑剂、抗粘剂、遮光剂中的一种或几种，以及溶解薄膜材料的溶液；所述的含药层和助推层的重量比为3∶1～1∶2，所述的半透衣膜的重量为双层片芯重量的5～35%，所述的防潮衣膜的重量为整个控释片重量的0～10%。

2.根据权利要求1所述的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片，其特征在于所述的含药层辅料中的助悬剂、渗透压促进剂、粘合剂、润滑剂和着色剂，其重量分别为含药层重量的60～99%、0.5～40%、0～15%、0～5%和0～0.5%；

所述的助悬剂采用分子量为100000～900000的聚氧乙烯、阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、卡波姆、果胶、明胶、琼脂、胶态硅酸镁、聚乙二醇、甘油、海藻酸及海藻酸衍生物中的一种或几种，其中，海藻酸及海藻酸衍生物采用海藻酸、海藻酸钠、海藻酸铵、海藻酸钙、海藻酸镁、海藻酸钾、海藻酸丙二醇及其组合。

3.根据权利要求1所述的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片，其特征在于所述的助推层中的推进剂、渗透压促进剂、缓释剂、粘合剂、润滑剂和着色剂，其重量分别为助推层重量的50～95%、0～35%、0～25%、0～25%、0～5%和0～2%；

所述的推进剂采用分子量为4000000～8000000的聚氧乙烯、分子量为10000～360000的聚维酮、分子量为450000～4000000的聚羧乙烯、分子量为80000～200000的聚丙烯酸、分子量为30000～5000000的聚羟基甲基丙烯酸烷基酯、与乙二醛或者甲醛或者戊二醛交联的聚合度为200～30000的聚乙二醇、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、卡波姆、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物、海藻酸及海藻酸衍生物中的一种或几种；其中，海藻酸及海藻酸衍生物采用海藻酸、海藻酸钠、海藻酸铵、海藻酸钙、海藻酸镁、海藻酸钾、海藻酸丙二醇及其组合；

所述的缓释剂采用卡波姆、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、树脂、淀粉、硬脂酸中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片，其特征在于所述的半透衣膜中的成膜材料、增塑剂和致孔剂，其重量分别为半透衣膜重量的65～99%、0～15%和0～30%；

所述的成膜材料采用醋酸纤维素、乙基纤维素、三醋酸纤维素、醋酸氨基甲酸甲酯纤维素、醋酸氨基甲酸乙酯纤维素、醋酸琥珀酸酯纤维素、醋酸二甲基氨基醋酸酯纤维素、醋酸碳酸乙酯纤维素、醋酸氯醋酸酯纤维素、醋酸草酸乙酯纤维素、醋酸磺酸甲酯纤维素、醋酸磺酸丁酯纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸二乙酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、醋酸月桂酸纤维素、醋酸对甲苯磺酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、丙酸纤维素、三戊酸纤维素、三十二酸纤维素、三棕榈酸纤维素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、丙烯酸树脂、聚氧乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚乳酸衍生物、聚乙烯醇、聚氨基甲酸乙酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或几种；

所述的致孔剂采用分子量为100～10000的聚乙二醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、Eudragit RL/RS、聚维酮、共聚维酮、山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、丙二醇、甘油、水性无机盐中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片，其特征在于所述的防潮衣膜中的薄膜材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂，其重量分别为防潮衣膜重量的45～95%、1～30%、2～35%和1～30%；

所述的薄膜材料采用羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、二乙氨基甲基纤维素、苄氨基乙酸乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、欧巴代、聚苯二甲酸醋酸乙烯酯、醋酸纤维二丁氨基羧丙基醚、聚乙二醇、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、聚氧乙烯、聚维酮、苯乙烯-2-乙烯吡啶共聚物、聚甲基乙烯醚-马来酸酐共聚体中的一种或几种；

所述的抗粘剂采用滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种；

所述的遮光剂采用氧化铁、二氧化钛、色淀、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片，其特征在于：

所述的含药层和助推层中的渗透压促进剂采用氯化钠、氯化钾、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、碳酸氢钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖、含水磷酸钠、含水磷酸氢钠、无水磷酸氢钠、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；

所述的含药层和助推层中的粘合剂采用淀粉浆、聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、明胶中的一种或几种；

所述的含药层和助推层中的润湿剂采用水、乙醇、水和乙醇的混合溶液中的一种或几种；

所述的含药层和助推层中的润滑剂采用硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂富马酸钠、月桂醇硫酸钠中的一种或几种；

所述的含药层和助推层中的着色剂采用氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁棕、氧化铁紫、氧化铁黑中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片，其特征在于：

所述的半透衣膜和防潮衣膜中的增塑剂采用邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二甲氧基乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、三醋酸酯甘油、蓖麻油、分子量为100～10000的聚乙二醇、丙二醇中的一种或几种；

所述的溶解成膜材料的溶液采用丙酮、乙醇、水、丙酮和水的混合溶液、乙醇和水的混合溶液、丙酮和乙醇的混合溶液、异丙醇、二氯乙烷、甲醇、乙酸乙酯、丁醇、辛醇中的一种或几种；

所述的溶解薄膜材料的溶液采用水、乙醇、水和乙醇的混合溶液、丙酮、丙酮和水的混合溶液、丙酮和乙醇的混合溶液、异丙醇中的一种或几种。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片，其特征在于：所述半透衣膜上具有一个以上释药孔，该释药孔位于含药层一侧，采用激光打孔法或机械打孔法制得，释药孔内径为0.2mm～1.2mm。

9.一种盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

（1）制备含药层颗粒：将处方量的含药层的各组分过筛，按等量递加法混合均匀后，采用湿法制粒法制备含药层颗粒；

（2）制备助推层颗粒：将处方量的助推层的各组分过筛，混合均匀后，采用湿法制粒法制备助推层颗粒；

（3）压制双层片芯：取步骤（1）制得的含药层颗粒和步骤（2）制得的助推层颗粒，按处方量用双层压片机压制双层片芯，片径为5mm～10mm；

（4）包半透衣膜：将步骤（3）制得的双层片芯用半透膜包衣液进行包衣，至增重合格后，经干燥，制得半透膜包衣片；

（5）打释药孔：在步骤（4）制得的半透膜包衣片的含药层一侧用激光或机械打一个以上释药孔；

（6）包防潮衣膜：在步骤（5）制得的已打释药孔的半透膜包衣片外用防潮膜包衣液进行包衣，至增重合格后，经干燥，质检，包装，即制得权利要求1～8中任一项所述的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片。

10.权利要求1～9所述的盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片，其在预防或治疗以下疾病中的应用：

（1）运动病综合征，其包括晕车、晕船、晕机；

（2）帕金森病和帕金森综合征；

（3）眩晕症急性发作；

（4）癫痫。

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