KR20020068051A - 항바이러스성 약제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 액체 항바이러스성 제형물을 함유하는 약학 조성물을 개시한다. 추가적으로, 본 발명은 투약 형태 및 항바이러스성 약학 조성물의 투여 방법을 개시한다.

Description

항바이러스성 약제{ANTIVIRAL MEDICATION}
항바이러스성 약제에 대한 요구는 가중되어 있다. 이러한 요구는 예로서, 인간 면역결핍 바이러스의 취급을 위한 항바이러스성 약제에 대해 존재한다. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)는 레트로바이러스 (retrovirus)로, 이는 후천성 면역 결핍증 (AIDS)의 병인학적 물질이다. 이 바이러스는 일반적으로 비경구적 접종 및 긴밀한 (intimate) 사교적 접촉에 의해 전달된다. 현재 이 바이러스에 감염된 사람들의 다수는 이후의 기간, 일반적으로 7 년 내지 10 년 내에 후천성 면역 결핍증을 발현할 것이다.
HIV 감염 환자에서 심각한 임상적 증상의 발현을 적게하거나 방지할 수 있는 있는 약제의 개발을 위한 집중적인 연구로 프로테아제 저해제가 개발되었다.프로테아제 저해제는 바이러스의 생활주기에 영향을 미치므로, 항바이러스성 약제로서 사용된다. 프로테아제 저해제는 바이러스의 어셈블리 (assembly) 및 형태형성에 필요한 고분자량의 바이러스성 폴리단백질 전구체들을 분할함으로써 작용한다 (Clin Neurobiol RevVol 11, p. 614~627,(1998)). 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르 및 암프레나비르와 같은 프로테아제 저해제는 항레트로바이러스 약물로서도 알려져 있으며, 인간 면역결핍 바이러스에 감염된 환자들을 치료하는데 사용된다 (Clin Ther, Vol 19, No.2, p. 187~214 (1997)).
현재 사용가능한 프로테아제 저해제의 사용과 관련된 심각한 문제들이 존재한다. 예로서, 프로테아제 저해제는 약물 내성-HIV 변이체들을 형성하는 잠재가능성을 나타내어, 적합한 투약 형태에서 보호 부재시 이들은 효능을 잃을 수 있다. 또한, 많은 약물이 하루 당 3 회 이상의 투약을 필요로 하기 때문에, 약한 환자 순응은 약물 내성을 초래하는 중요한 인자가 될 수 있다. 또한 상기 약물은 수화된 상태에서 고유의 응집 경향을 나타낼 수 있으며, 이는 항바이러스성 프로테아제 저해제가 제어된 서방성 투약 형태 내에 혼입되지 않도록 한다. 부가적으로, 프로테아제 저해제는 제한된 흡수작용 및 불량한 수가용성을 지닌 고체이다. 따라서, 프로테아제 저해제는 생체이용률이 낮다. 이러한 성질들은 이들 자체가, 치료적으로 적합한 투약 형태로부터의 전달을 위한 약학 조성물 내로 제형화될 수 없도록 한다.
따라서, 제어된 지속성 방출 속도로, 항바이러스성 약물의 치료적으로 적합한 농도를 항바이러스성 치료를 필요로 하는 환자에게 전달하는 항바이러스성 약물제형물을 함유하는 투약 형태가 요구된다. 항바이러스성 약물의 원위치(in-situ) 응집 효과를 방지하고, 위장관의 가변성 환경에 실질적으로 독립적인 항바이러스성 약물의 개선된 생체이용률을 수득하기 위하여, 항바이러스성 약물의 위장관 전달을 위한 전달 수단에 대한 존재가 요구되고 있다.
본 발명은 약학 조성물, 투약 형태, 및 치료방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 액체 항바이러스성 약물 제형물을 함유하는 약학 조성물 (항바이러스성 약학 조성물이라고도 언급됨); 항바이러스성 약학 조성물을 함유하는 서방성 (sustained release) 경구 투약 형태; 및 상기 항바이러스성 약학 조성물을 함유하는 서방성 경구 투약 형태를 투여하는 것을 포함하는 치료방법에 관한 것이다.
도 1 은 본 발명에 의해 제공되는 두가지 전달 시스템의 방출 패턴을 나타낸다.
도 2 는 항바이러스성 리토나비르에 대한 액체 전달 시스템의 방출 프로파일(profile)을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 것과 같은, 단수 형태는 그 내용이 명백히 다른것을 가리키는 것이 아니라면 복수 관계도 포함한다.
여기 사용된 "항바이러스성 약물의 응집 효과" 라는 표현은 항바이러스성 약물이 융합되지는 않지만 함께 덩어리를 형성할 수 있다는 것을 의미한다. "항바이러스성 약물" 및 "항바이러스성 약제" 라는 용어는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 응집은 침강을 유발할 수 있는 과학적 현상으로, 이는 항바이러스성 약물이 시간에 걸쳐 제어된 지속성 속도로 흡수되는 것을 실질적으로 방해한다. 여기 사용된 것과 같은 침강은 중력에 의해 가라앉을 수 있는 불용성 응집의 형성을 의미한다. 본 명세서에 언급된 것과 같이 액체 항바이러스성 약물 제형물을 함유하는 약학 조성물은 원위치 응집 효과가 실질적으로 없는 조성물을 제공하고, 따라서 항바이러스성 약물의 생체이용률을 실질적으로 개선시킨다.
여기 사용된 "계면활성제" 라는 용어는 물의 표면 장력을 감소시키는 표면 활성 물질을 의미한다. 바람직한 구현예에서, 계면활성제는 액체 비이온성 계면활성제 또는 가식성 오일이다.
"제어된 방출 속도" 및 "제어된 속도" 라는 용어는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, 예로서 혈장 또는 조직 내에서의 일정한 약물 농도를 유지하기 위하여 투약 형태로부터 일정 속도로 약물을 방출 또는 전달하는 것을 의미한다. 여기 사용된 서방성 (sustained-release)은 위장 내 통과 시간을 포함하여, 연장된 기간에 걸쳐 약물이 방출되는 것을 의미한다.
여기 사용된 것과 같은 "액체 항바이러스성 약물 제형물" 이라는 용어는, 계면활성제, 오일 또는 이들의 혼합물을 함유하는 용매 중에 용해된 항바이러스성 약물을 의미한다. 액체 제형물은 자가 유화 조성물로서 존재할 수 있으며, 여기에서 항바이러스성 약물은 계면활성제 또는 친지성 성분 중에 용해되거나 또는 현탁되고, 이 형태를 수성 환경 형태 내에 분산하는 경우, 미셀 (micelles) 또는 에멀젼이 된다. 약물의 표면에 걸쳐 액체를 퍼트리면 약물 응집작용이 회피되고, 따라서 본 명세서에서 언급한 것과 같이 항바이러스성 약물의 원위치 응집 효과가 실질적으로 없는 약학 조성물을 제공한다.
"액체 항바이러스성 제형물을 함유하는 약학 조성물"; "항바이러스성 약물 조성물"; "항바이러스성 약학 조성물"; 및 "약학 조성물" 이라는 용어는 본 명세서에서 교환적으로 사용된다.
"프로테아제 저해" 및 "프로테아제 저해제" 라는 용어는 본 명세서에서 교환적으로 사용되며, 일반적으로 환자에게서 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 의 번식을 방지하는 약물을 의미한다. 프로테아제 저해제는 프로테아제라고 하는 HIV 의 효소를 차단함으로써 작용한다. 프로테아제가 차단되면, HIV 바이러스는 세포들을 감염시킬 정도로 성숙할 수 없다. 프로테아제 저해제들의 임상적 연구는이들 약물이 바이러스 부하를 저하시키고 T-세포를 상승시킬 수 있다는 것을 나타내었다.
Ⅰ. 발명의 실시 형태
본 발명은 액체 항바이러스성 약물 제형물을 함유하는 약학 조성물 (또한 항바이러스성 약학 조성물로도 언급됨); 항바이러스성 약학 조성물을 함유하는 서방성 경구 투약 형태; 및 항바이러스성 조성물을 함유하는 서방성 경구 투약 형태를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명자들은 놀랍게도 액체 항바이러스성 약물 제형물을 함유하는 약학 조성물이 실질적으로 항바이러스성 약물의 원위치 응집 효과가 없다는 것을 본원에서 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 항바이러스성 약학 조성물은 (1) 항바이러스성 약학 조성물이, 조성물 중에 용해된 60 중량% 이하의 항바이러스성 약물 투여량의 고부하의 항바이러스성 약물을 갖고; (2) 항바이러스성 약학 조성물이 항바이러스성 약물의 실질적으로 개선된 생체이용률을 제공하고; (3) 300 mg 이하의 고투여량의 제어되는 서방성 항바이러스성 약물이 실질적으로 환자 순응을 개선시키고, 약물 내성의 가능성을 감소시키는 등 여러 이점을 갖는다.
프로테아제 저해제 등의 항바이러스성 약물은 제한된 흡수성, 불량한 수용해도 및 낮은 생체이용률을 갖는 고체이다. 본 발명의 액체 항바이러스성 제형물을 함유하는 약학 조성물은 필요한 환자에 항바이러스성 약물의 치료적으로 허용가능한 수준을 전달하기 위한 서방성 경구 투약 형태를 제공한다. 부가적으로, 항바이러스성 약학 조성물은 항바이러스성 약물의 개선된 생체이용률을 제공하고,위장관의 다양한 환경에 실질적으로 독립적이다.
따라서, 한 면에서, 본 발명은 서방성 투약 형태 중에 액체 항바이러스성 약물 제형물을 함유하는 약학 조성물에 대한 것으로서, 여기서 항바이러스성 약학 조성물은 항바이러스성 약물의 원위치 응집 효과가 실질적으로 없고, 항바이러스성 약물의 실질적으로 개선된 생체이용률을 제공한다. 약학 조성물은 용매, 수성겔 및 임의로 삼투제 및 윤활제 중에 용해된 항바이러스성 약물을 함유한다.
약학 조성물은 총 조성물의 약 5 중량% 내지 약 60 중량%; 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 55 중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 항바이러스성 약물을 함유한다. 바람직하게는 항바이러스성 약물 제형물은 균질한 블렌드, 자가 유화 제형물, 에멀젼 또는 미셀 (micelle) 로서 존재한다.
항바이러스성 약물의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 아시클로비르, 아지도우리딘, 아나스마이신, 아만타딘, 브로모비닐데옥수시딘, 클로로비닐데옥수시딘, 시타르빈, 디다노신, 데옥시노지르마이신, 디데옥시시티딘, 디데옥시이노신, 디데옥시누데오시드, 데시클로비르, 데옥시아시클로비르, 에독수이딘, 엔비록심, 피아시타빈, 포스카르넷, 피아루리딘, 플루오로티미딘, 플룩수리딘, 간시클로비르, 하이페리신, 인터페론, 인터루킨, 이세티오네이트, 이독수리딘, 네비라핀, 펜타미딘, 리바비린, 리만타딘, 스타비르딘, 사르그라모스틴, 수라민, 트리코산틴, 트리플루오로티미딘, 트리브로모티미딘, 트리클로로티미딘, 비다라빈, 지도비리딘, 잘시타빈 및 3-아지도-3-데옥시티미딘을 포함한다.
프로테아제 저해제는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 프로테아제를 저해하며, 이는 바이러스의 복제 및 돌연변이에 필요한 효소이다 (Am J Health-Syst Pharm, Vol. 55, p. 233-254, 1998). 프로테아제 저해제의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 사퀴나비르, 아데포비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 지도부딘 및 잘시타빈을 포함한다.
약학 조성물은 용매 중에 용해된 항바이러스성 약물을 함유한다. 용매는 계면활성제, 오일, 친지성 성분 및 그의 혼합물을 함유한다. 약학 조성물은 총 약학 조성물의 약 20 중량% 내지 약 95 중량%; 바람직하게는 약 20 중량% 내지 약 80 중량%; 더욱 바람직하게는 약 30 중량% 내지 약 70 중량%; 및 보다 더욱 바람직하게는 약 40 중량% 내지 약 60 중량% 로 용매를 함유한다.
바람직한 구현예에서, 용매는 액체 계면활성제, 더욱 바람직하게는 비이온성 계면활성제이다. 계면활성제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 폴리소르베이트, 즉, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트 (여기서 숫자는 에틸렌기의 수를 나타냄), 폴리옥시에틸렌 40 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 60 소르비탄 모노스테아레이트, 및 폴리옥시에틸렌 80 소르비탄 모노올레에이트가 포함된다. 폴리소르베이트의 친수성 및 친지성은 항바이러스성 약물을 함유하는 에멀젼 또는 미셀을 제공하기 위해 유용하다. 계면활성제는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, Wade 및 Weller, p. 375-378, 1994] 에 공지되어 있다.
약학 조성물 중의 용매로서 사용되기 위한 오일 및 친지성 성분의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만 정선 오일 및 트리글리세리드, 예컨대 아몬드 오일, 옥수수 오일, 면실유, 멘하덴 오일, 올리브 오일, 오렌지 러피 오일, 땅콩 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 상어 간유, 대두유 등; 지방산의 프로필렌 글리콜 모노에스테르 또는 글리세롤 지방산 에스테르, 예컨대 캡멀 (capmul), 캅텍스 (captex) 등; 및 증류 아세틸화 모노글리세리드, 예컨대 미바세트 (myvacet) 를 포함하며, 모두 Abitec, Croda 또는 Eastman 으로부터 구입가능하다.
약학 조성물은 친수성 중합체, 예컨대 폴리알킬렌 옥시드, 알칼리 카르복시알킬셀룰로오즈, 히드록시알킬셀룰로오즈, 히드록시프로필알킬셀룰로오즈 등을 추가로 함유한다. 약학 조성물은 총 약학 조성물의 약 0 중량% 내지 약 40 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%; 더욱 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 친수성 중합체를 함유한다.
바람직한 친수성 중합체는 수평균 분자량 25,000 내지 750,000 의 폴리알킬렌 옥시드를 함유한다. 바람직하게는, 약학 조성물은 분자량 50,000 내지 325,000 의 폴리에틸렌 옥시드, 분자량 400,000 내지 650,000 분자량의 폴리에틸렌 옥시드, 및 분자량 75,000 내지 300,000 의 폴리프로필렌 옥시드; 및 폴리(소듐 카르복시메틸셀룰로오즈), 폴리(포타슘 카르복시메틸셀룰로오즈), 폴리(리튬 카르복시메틸셀룰로오즈), 및 폴리(소듐 카르복시에틸셀룰로오즈)로 구성된 군으로부터 선택되는 수평균 분자량 25,000 내지 750,000 의 알칼리 카르복시알킬셀룰로오즈로 구성된 군으로부터 선택되는, 5 중량% 내지 40 중량% 의 폴리알킬렌 옥시드를 함유한다. 부가적인 구현예에서, 약학 조성물은 부가적으로 수평균 분자량 9,000내지 1,250,000 히드록시프로필알킬셀룰로오즈 0 중량% 내지 20 중량%를 함유한다. 히드록시프로필알킬셀룰로오즈는 입자의 응집을 방지하고, 약물 침전의 형성을 저해한다. 히드록시프로필알킬셀룰로오즈의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필부틸셀룰로오즈, 및 히드록시프로필펜틸셀룰로오즈가 포함된다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 수평균 분자량 10,000 내지 1,150,000 의 히드록시알킬셀룰로오즈 0 중량% 내지 10 중량% 을 함유한다. 히드록시알킬셀룰로오즈는 약학 조성물 중에 결합제로서 사용된다. 히드록시알킬셀룰로오즈의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 히드록시메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시부틸셀룰로오즈, 및 히드록시펜틸셀룰로오즈가 포함된다.
부가적으로, 약학 조성물은 삼투제를 함유한다. 삼투제는 삼투 용질 및 삼투적 유효제로도 언급되고, 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 삼투제는 계면활성제 또는 그의 혼합물 중에 용해되거나 분산된 항바이러스성 약물을 오일과 함께 현탁함으로써, 수성 또는 생물학적 유체를 약제 투약 형태 내로 흡입한다. 약학 조성물은 총 약학 조성물의 약 0 중량% 내지 25 중량%; 바람직하게는 0.1 중량% 내지 20 중량%; 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 내지 20 중량%의 양으로 삼투제를 함유한다.
삼투제의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화리튬, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 인산칼륨,인산나트륨, 만니톨, 우레아, 이노시톨, 마그네슘 숙시네이트, 타르타르산, 라피노오즈, 수크로오즈, 글루코오즈, 락토오즈, 우레아, 탄수화물, 수용성 무기염, 및 수용성 유기염이 포함된다. 삼투적 유효 용질은 미국 특허 번호 4,950,486 에 공지되어 있다.
부가적으로, 약학 조성물은 윤활제를 함유한다. 윤활제는 성분들이 제조 기계에 부착되는 빈도를 저하시킴으로써 약학 조성물의 제조를 강화하기 위해 사용된다. 약학 조성물은 총 약학 조성물의 0 중량% 내지 5 중량%; 바람직하게는 0.1 중량% 내지 5 중량%; 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 내지 2 중량%로 윤활제를 함유한다. 윤활제의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 아연 스테아레이트, 및 탈크가 포함된다. 약학 조성물 중의 모든 성분의 총 중량은 100 중량%와 같다.
부가적인 구현예에서, 본 발명은 상기 기재된 액체 항바이러스성 약물 제형물을 함유하는 약학 조성물을 함유하는 서방성 경구 투약 형태에 대한 것이며, 여기서 약학 조성물은 항바이러스성 약물의 원위치 응집 효과가 실질적으로 없고, 항바이러스성 약물의 실질적으로 개선된 생체이용률을 제공한다.
서방성 경구 투약 형태는 하기를 포함한다: (a) 구획을 구분하는, 반투과성 층을 포함하는 벽; (b) 구획 내에 위치하며, 반투과성 층과 유체를 통해 연결되는 팽창성 층; (c) 구획 내에 위치하며, 팽창성 층과 직접 또는 간접적으로 접촉하고, 상기 언급된 액체 항바이러스성 약물 조성물을 함유하는 캡슐; 및 (d) 캡슐의 외부표면으로부터 사용 환경으로 확장되는 투약 형태 중에 형성되거나 또는 형성될 수 있는 출구 오리피스.
약학 조성물은 캡슐에 약학 조성물을 먼저 첨가함으로써 투약 형태로 제조된다. 캡슐은 캡슐의 직경이 10 mm 내지 3.0 mm 범위 내인, (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4), 및 (5) 를 포함하는 통상적인 크기에 따라 분류될 수 있다. 가장 큰 숫자의 내부 캡슐이 가장 작은 크기이다. 이러한 캡슐은 문헌 [Microcapsule Processing and Technology, Kondo 및 Van Vackenburg 편저, p.2, 1979, Marcel Dekker, Inc., New York] 에 개시되어 있다.
한 제조예에서, 캡슐은 바디 및 그 위에서 미끄러져 이동하는 캡의 두 부분을 포함한다. 바디가 약학 조성물로 충진된 후, 두 부분은 함께 결합된다. 바디 구역위의 캡 구역을 미끄러뜨려 이동시키거나 끼워 넣음으로써 조합이 수행되고, 그럼으로써 약학 조성물을 완전하게 둘러 싸고 캡슐화된다. 표준 구조를 포함하는 캡슐은 문헌 [Pharmaceutical Sciences, Remington, 14 판, p.1671-1677, 1970, Mack Publishing Co.] 에 공지되어 있다.
캡슐은 또한 연캡슐 및 경캡슐로서 분류될 수 있다. 바람직하게는 그의 최종 형태로 본 발명에 사용되는 연캡슐은 하나의 피스(piece)를 포함한다. 일반적으로는, 연캡슐은 본원의 항바이러스성 약학 조성물을 캡슐화하는 봉합 구조이다. 연캡슐은 플레이트 공정, 로터리 다이 공정, 왕복 다이 공정, 및 연속 공정을 포함하는, 다양한 공정에 의해 제조된다. 플레이트 공정은 한 세트의 주형을 사용한다. 제조된 캡슐벽 형성 재료의 가온 시트를 더 낮은 주형위에 놓고, 약학 조성물을 그 위에 붓는다. 벽형성 재료의 두번째 시트를 최상부 주형 다음에 위치하는 약학 조성물 위에 둔다. 주형을 압축기 하에 두고, 열의 존재 또는 부재하에 가압하여, 단위인 연캡슐 원을 형성한다. 캡슐은 캡슐의 외부로부터 과량의 항바이러스성 약학 조성물을 제거하기 위한 용매로 세척하고, 공기 건조 캡슐은 수활성화 조성물을 구성하는 수활성화 층으로도 언급되는, 팽창성 층으로 캡슐화된다.
경캡슐은 두 부분인 캡 및 바디로 구성되며, 미리 선택된 적당한 항바이러스성 약학 조성물로 더 큰 바디를 충진한 후, 함께 결합된다. 이는 바디 구역위에 캡 선택을 미끄러뜨려 이동시키거나 끼워맞춤으로써 수행되어, 약학 조성물을 완전히 둘러싸고 캡슐화한다. 경캡슐은 스테인레스 스틸 주형을 캡슐 벽형성재료의 용액을 포함하는 배쓰 내로 침지하여 주형을 재료로 코팅함으로써 제조된다. 그 다음, 주형을 제거하고, 냉각하고, 기류 중에 건조한다. 캡슐을 주형으로부터 스트리핑하고, 트리밍 (treaming)하여, 내부 강을 갖는 캡슐을 수득한다. 항바이러스성 약학 조성물 수여 바디를 포개어 덮는 연결된 캡이 유사한 방식으로 제조된다. 그 다음, 폐쇄되고 충진된 캡슐은 수활성화 조성물 외부 반투과막으로 구성되는 팽창성 층으로 캡슐화된다. 또다른 구현예에서, 경캡슐은 약학 조성물로 충진된 후, 덮는 캡 및 바디를 연결 및 잠김을 허용하는 개방된 말단 근처에 각 부분이 서로 매칭되는 잠김 고리로 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 매칭된 잠김 고리의 팬이 캡 부분 및 바디 부분으로 형성되고, 이러한 고리는 잠김 수단에 캡슐과 함께 보유되는 안전을 제공한다. 캡슐은 약학 조성물로 수동으로 충진되거나, 또는 기계적으로 충진된다. 최종 제조에서, 경캡슐은 수성 및 생물학적 유체의 통과에 투과적이고, 캡슐내에 포함된 성분의 통과에는 투과적이지 않은 반투과 조성물로 구성되는 반투과성 층으로 캡슐화된다.
캡슐을 제공하는 로타리 다이 공정은 선회 다이의 팬 및 주입 웨지 (wedge) 사이의 집합점을 초래하는 캡슐 벽형성 재료의 두 연속 필름을 포함한다. 상기 공정은 이중의 동시적인 조작으로 캡슐을 충진하고 봉합한다. 상기 공정에서, 조성물을 형성하는 캡슐의 시트는 가이드 롤 위에 공급되고, 이어서 웨지 주입기 및 다이 롤 사이에 하강한다. 캡슐화되는 약학 조성물은 양성 이동 펌프내로 중력에 의해 흘러간다. 펌프는 약학 조성물을 웨지 주입기를 통해 계량하고, 다이 롤 사이의 시트내로 이동한다. 웨지의 최하부는 다이 롤의 다이 주머니와 직렬인 작은 오리피스를 포함한다. 캡슐은 펌핑된 약학 조성물의 압력이 시트를 다이 주머니 내로 강제이동시킬 때, 반 정도가 봉합된다. 연캡슐은 동시에 충진되고, 성형되고, 밀봉되고, 벽형성 조성물의 시트로부터 절단된다. 연캡슐의 봉합은 다이 롤 상의 기계적 압력 및 웨지에 의한 벽형성 조성물의 시트의 가열에 의해 달성된다. 제조 후, 항바이러스성 약학 조성물 충진 캡슐이 강제 이동 공기의 존재하에 건조된다.
왕복 다이 공정은 한 세트의 수직 다이 간의 캡슐 벽 형성 조성물의 두 필름을 유도함으로써 연캡슐을 제조한다. 폐쇄, 개방 및 폐쇄되는 다이는 필름을 가로질러 열 후의 열의 주머니를 형성하는 연속 수직 위치로서 수행한다. 주머니는 다이를 통해 이동하고, 봉합되고, 성형되고, 약학 조성물로 충진된 캡슐로서이동 필름으로부터 절단된다. 팽창성 층 및 반투과 층은 그 위에서 코팅되어 삼투 투여계를 수득한다. 연속 공정은 항바이러스성 약학 조성물을 연캡슐내로 성공적으로 충진하여, 액체를 내부에 캡슐화할 수 있는 부가된 특징을 갖는, 로터리 다이를 또한 사용하는 제조계이다.
본 발명의 목적을 위해 사용되는 캡슐은 젤라틴 벽을 포함한다. 젤라틴은 15 내지 30 밀리포아즈(millipoise)의 점도 및 150 g 이하의 블룸 (bloom) 강도를 갖고; 160 내지 250 의 블룸값을 갖는 젤라틴; 조성물은 젤라틴, 글리세린, 물 및 착색 이산화티탄을 함유하는 조성물; 젤라틴 에리트로신, 산화철 및 이산화티탄을 함유하는 조성물; 젤라틴, 글리세린, 소르비톨, 칼륨 소르베이트, 및 이산화티탄을 함유하는 조성물; 및 젤라틴, 아카시아, 글리세린 및 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 캡슐 형성에 유용한 재료는 미국 특허 번호 4,627,850 및 4,663,148 에 공지되어 있다.
본 발명에 의해 제공되는 한 제조예에서 캡슐은 항바이러스성 약학 조성물로 충진되고, 캡슐 캡은 캡슐 바디 위에서 미끄러져 이동되고, 반투과성 층으로 외부 표면상에 코팅된다. 반투과성 층은 캡슐의 외부 표면상에 막을 형성하고, 투약 형태의 조작시 그의 물리적 화학적 모양을 유지하고, 젤라틴 캡슐과의 상호작용이 본질적으로 없다.
반투과성 막은 반투과성 동종중합체 및 반투과성 공중합체를 포함하는, 반투과성 중합체를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 반투과성 중합체는 셀룰로오즈 에스테르, 셀룰로오즈 에테르, 및 셀룰로오즈 에스테르-에테르를 포함한다. 셀룰로오즈 중합체는 0 내지 3 개의 무수글루코오즈 단위에 대한 치환도 D.S.를 갖는다. 치환도는 치환기에 의해 대체되거나, 또 다른 기로 전환되는 무수글루코오즈 상에 본래 존재하는 히드록실기의 평균 수를 의미한다. 무수글루코오즈 단위는 아실, 알카노일, 알케노일, 아로일, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카르보알킬, 알킬카르바메이트, 알킬카르보네이트, 알킬술포네이트, 알킬술파메이트, 반투과성 중합체 형성기 등의 기로 부분적으로 또는 완전하게 치환될 수 있다.
반투과성 중합체의 부가적인 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 셀룰로오즈 아실레이트, 셀룰로오즈 디실릴레이트, 셀룰로오즈 트리실릴레이트, 셀룰로오즈 아세테이트, 셀룰로오즈 디아세테이트, 셀룰로오즈 트리아세테이트, 모노, 디- 및 트리-셀룰로오즈 알카닐레이트, 모노-, 디-, 및 트리-알케닐레이트, 모노-, 디-, 및 트리-아로일레이트 등을 포함한다. 예시적인 중합체는 D.S. 1.8 내지 2.3 및 아세틸 함량 32 내지 39.9% 의 셀룰로오즈 아세테이트; D.S. 1 내지 2 및 아세틸 함량 21 내지 35% 의 셀룰로오즈 디아세테이트, D.S. 2 내지 3 및 아세틸 함량 34 내지 44.8% 의 셀룰로오즈 트리아세테이트 등이다. 더욱 구체적인 셀룰로오즈 중합체는 D.S. 1.8 및 프로피오닐 함량 38.5%의 셀룰로오즈 프로피오네이트; 아세틸 함량 1.5 내지 7% 및 아세틸 함량 39 내지 42% 의 셀룰로오즈 아세테이트 프로피오네이트; 아세틸 함량 2.5 내지 3%, 평균 프로피오닐 함량 39.2 내지 45%, 및 히드록실 함량 2.8 내지 5.4% 의 셀룰로오즈 아세테이트 프로피오네이트; D.S. 1.8, 아세틸 함량 13 내지 15%, 및 부티릴 함량 34 내지 39%의 셀룰로오즈 아세테이트 부티레이트; 아세틸 함량 2 내지 29%, 부티릴 함량 17 내지 53%, 및 히드록시함량 0.5 내지 4.7% 의 셀룰로오즈 아세테이트 부티레이트; D.S. 2.6 내지 3 의 셀룰로오즈 트리아실레이트, 예컨대 셀룰로오즈 트리발레레이트, 셀룰로오즈 트리팔메이트, 셀룰로오즈 트리스테아레이트 셀룰로오즈 트리옥타노에이트, 및 셀룰로오즈 트리프로피오네이트; D.S. 2.2 내지 2.6 의 셀룰로오즈 디에스테르, 예컨대 셀룰로오즈 디숙시네이트, 셀룰로오즈 디팔미테이트, 셀룰로오즈 디옥타노에이트, 셀룰로오즈 디카르필레이트 등; 혼합 셀룰로오즈 에스테르, 예컨대 셀룰로오즈 아세테이트 발레레이트, 셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오즈 프로피오네이트 숙시네이트, 셀룰로오즈 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로오즈 발레레이트 팔미테이트, 셀룰로오즈 아세테이트 헵타노에이트 등을 포함한다. 반투과성 중합체는 미국 특허 번호 4,077,407 에 공지되어 있고, 이는 문헌 [Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, p. 325-354, 1964, 출판사 Interscience Publishers, Inc., New York] 에 기재되어 있는 공정에 의해 합성될 수 있다.
캡슐을 둘러 싸는 막을 형성하기 위한 부가적인 반투과성 중합체 조성물은 셀룰로오즈 아세트알데히드 디메틸 아세테이트; 셀룰로오즈 아세테이트 에틸카르바메이트; 셀룰로오즈 아세테이트 메틸카르바메이트; 셀룰로오즈 디메틸아미노아세테이트; 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 술폰화 폴리스티렌; 미국 특허 번호 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006; 및 3,546,142 에 개시된, 폴리음이온 및 폴리양이온의 공침전에 의해 형성되는 가교 선택적 반투과성 중합체; 미국 특허 번호 3,133,132 (Loeb 등) 에 개시된 반투과성 중합체; 반투과성 폴리(나트륨 스티렌술포네이트); 반투과성 폴리(비닐벤질트리메틸암모늄 클로라이드); 반투과벽을 가로지르는 대기압 또는 삼투압 차의 대기당으로 표시되는 10-5내지 10-2(cc. mil/cm hr. atm) 의 유체 투과성을 나타내는 반투과성 중합체를 포함한다. 중합체는 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899, 및 4,160,020 및 문헌 [Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. 및 Roff, W. J., 1971, Cleveland, Ohio 의 CRC Press 출판] 으로 당업계 공지되어 있다.
투약 형태는 수활성화 조성물로 구성되는 팽창성 층을 함유한다. 투약 형태의 특정 구현예에서, 팽창성 층은 캡슐 내에 위치하고, 출구 오리피스로부터 멀리 떨어져 있다. 약학 조성물은 캡슐의 바디내로 먼저 첨가된다. 이어서, 팽창성 층은 약학 조성물과 접촉되어 위치시키고, 이어서 캡으로 캡슐을 폐쇄시킨다. 팽창성 층은 푸쉬-이동 삼투 조성물이고, 이는 투약 형태로부터 출구 통로를 통해 약학 조성물을 푸쉬하고 이동시키는 작용을 한다. 투약 형태의 대안적인 구현예에서, 팽창성 층은 캡슐 및 반투과성 층 사이의 구획내에 위치된다. 팽창성 층은 수성겔 또는 오스모중합체로도 알려진 친수성 중합체를 포함한다. 오스모중합체는 유체 흡입성을 나타낸다. 오스모중합체는 팽윤성, 친수성 중합체로서, 물 및 생물학적 수성 유체와 상호작용하고, 팽윤하거나 팽창된다. 오스모중합체는 물 및 생물학적 유체 중에서 팽윤하는 능력을 나타내고, 중합체 구조내에서 흡입된 유체의 중요한 부분을 보유한다. 오스모중합체는 통상 2 내지 60 배 부피 증가를 나타내는 매우 높은 정도까지 확장하여 팽윤한다. 오스모중합체는 비가교 또는 가교될 수 있다. 팽윤성의, 친수성 중합체는 한 바람직한구현예에서 약간 가교되고, 이러한 가교는 팽윤 후 공유 또는 이온 결합 또는 잔기 결정형 부위에 의해 형성된다. 오스모중합체는 식물, 동물 또는 합성 기원일 수 있다. 오스모중합체는 친수성 중합체이다. 본 발명의 목적에 적당한 친수성 중합체는 분자량 30,000 내지 5,00,000 의 폴리(히드록시알킬-히드록시알킬 메타크릴레이트); 분자량 5,000,000 의 폴리에틸렌 옥시드 및 분자량 7,800,000 의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하여 수평균 분자량 1,500,000 내지 10,000,000 의 폴리알킬렌 옥시드; 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈, 칼륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 리튬 카르복시메틸셀룰로오즈로 구성되는 군으로부터 선택되는 원에 의해 표시되는, 수평균 분자량 450,000 내지 7,500,000 의 알칼리 카르복시알킬셀룰로오즈를 포함한다. 수성겔은 음이온성 및 양이온성 수성겔 폴리전해질 복합체; 메틸셀룰로오즈, 아가 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈의 혼합물; 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈의 혼합물; 히드록시프로필에틸셀룰로오즈 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈의 혼합물; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 겔; 폴리옥시부틸렌-폴리에틸렌 블록 공중합체 겔; 카로브 검; 폴리아크릴 겔; 폴리에스테르 겔; 폴리우리아 겔; 폴리에테르 겔; 폴리아미드 겔; 폴리셀룰로오즈 겔; 폴리검 겔; 수성겔을 침투하고, 유리 온도를 낮추는 물을 흡입 및 흡수하는 초기 건조 수성겔 등을 포함한다.
대표적인 다른 오스모중합체는 분자량 250,000 내지 4,000,000 를 갖는 카르복시비닐 중합체 및 카르복시폴리메틸렌으로도 알려진, 폴리알릴 수크로오즈와 가교된 아크릴의 중합체인 Carbopol?산성 카르복시중합체 등의 수성겔을 형성하는 중합체를 포함한다. Cyanamer?폴리아크릴아미드; 가교된 수팽윤성 인덴말레산 무수물 중합체; 분자량 80,000 내지 200,000 의 Good-rite?폴리아크릴산; 구아 검 등의 검과 블렌딩된 분자량 100,000 내지 7,800,000 의 폴리에틸렌 옥시드 중합체; 전분 그라프트 공중합체; 축합당 단위로 구성된 Aqua-Keps?아크릴레이트 중합체 폴리사카라이드, 예컨대 디에스테르 가교 폴리글루카리드 등을 포함한다. 수성겔을 형성하는 대표적인 중합체는 미국 특허 번호 3,865,108 (Hartop 에 허여); 미국 특허 번호 4,002,173 (Manning 에 허여); 미국 특허 번호 4,207,893 (Michaels 에 허여), 및 문헌 [Handbook of Common Polymer, Scott 및 Roff, Cleveland, Ohio의 Chemical Rubber Co. 출판, ] 에서 종래 기술에 공지되어 있다.
친수성 중합체의 부가적인 예는 친수성 셀룰로오즈, 예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필부틸셀룰로오즈 및 히드록시프로필펜틸셀룰로오즈를 포함하고, 푸쉬-이동 조성물 중에 존재하는 히드록시프로필알킬셀룰로오즈의 양은 0 중량% 내지 25 중량% 이다. 히드록시프로필알킬셀룰로오즈는 팽창성 층 또는 약학 조성물에 응집성을 부여한다. 팽창성 층은 히드록시알킬셀룰로오즈 예컨대 히드록시알킬셀룰로오즈, 히드록시메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시부틸셀룰로오즈, 및 히드록시헥실셀룰로오즈를 함유한다. 팽창성 층에 존재하는 히드록시알킬셀룰렌은 0 중량% 내지 15 중량% 이다. 히드록시알킬셀룰로오즈는 결합제 또는 안정화제로서 제공된다. 히드록시프로필셀룰로오즈는 분자량 80,000 의 Klucel EF; 분자량 95,000의 Klucel?LF; 분자량 140,000 의 Klucel JF; 분자량 370,000 의 Klucel GF; 분자량 850,000 의 Klucel MF; 및 분자량 1,150,000 의 Klucel HF 로서 구입가능하다. 히드록시프로필셀룰로오즈는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2 판, Wade 및 Weller 편저, p. 223-228, 1994] 에 개시되어 있다.
팽창성 층은 팽창성 층의 총 조성물의 약 0 중량% 내지 약 95 중량%; 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 70 중량%; 더욱 바람직하게는 약 25 중량% 내지 약 70 중량%; 보다 더욱 바람직하게는 약 50 중량% 내지 약 70 중량% 의 양으로 친수성 중합체를 함유한다.
팽창성 층은 외부 유체에 대해 반투과막을 가로질러 삼투압 구배를 나타내는, 무기 및 유기 화합물을 함유하는 삼투적 유효 화합물을 더 함유한다. 삼투적 유효 화합물은 오스모중합체에 대해 유체를 삼투계내로 흡입함으로써 삼투적 투약 형태로부터 약학 조성물을 밀어내기 위한 허용가능한 이동-푸쉬를 가능하게 한다. 삼투적 유효 용질은 또한 삼투제로서 알려져 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 마그네슘 술페이트, 마그네슘 클로라이드, 칼륨 술페이트, 나트륨 술페이트, 리튬 술페이트, 인산칼륨, 만니톨, 우레아, 이노시톨, 마그네슘 숙시네이트, 타르타르산, 탄수화물, 라피노오즈, 수크로오즈, 글루코오즈, 락토오즈, 및 소르비톨을 포함한다. 삼투적 유효 용질은 미국 특허 번호 4,783,337 에 기재되어 있다. 팽창성 층은 팽창성 층의 총 조성물의 약 0 중량% 내지 약 60 중량%; 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 55 중량%; 더욱 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 40 중량%; 보다 더욱 바람직하게는 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 삼투적 유효 용질을 함유한다.
팽창성 층은 다이 및 펀치의 표면에 조성물의 부착을 감소시키거나 방지하는 윤활제를 임의로 함유한다. 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 올레에이트, 칼슘 팔미테이트, 나트륨 수베레이트, 칼륨 라우레이트, 스테아르산, 지방산 염, 알리실산 염, 방향족산 염, 올레산, 팔미트산, 및 지방산, 알리실산, 또는 방향족산 염의 혼합물을 포함한다. 수활성화, 푸쉬-이동 조성물에서 윤활제의 양은 0.01 중량% 내지 4.5 중량% 이다. 조성물 중의 모든 성분의 중량은 100 중량% 이다.
약학 조성물 및 팽창성 층은 0 중량% 내지 3 중량%의 비독성 착색제를 함유할 수 있다. 착색제는 조성물을 외관상 더욱 미학적으로 만들고, 착색제는 제조 및 치료시 투약 형태의 부분을 동정하기 위해 제공된다. 약학 조성물 및 팽창성 층은 상이한 착색제를 함유한다. 착색제는 FD & C 적색 3 호; FD & C 적색 40 호; FD & C 황색 5 호; FD & C 황색 6 호; FD & C 청색 1 호; FD & C 청색 2 호; FD & C 녹색 3 호; 산화철; 및 이산화티탄으로 나타낸다.
본원에 사용되는 표현 "출구 통로" 는 삼투계로부터 유효제를 방출하기에 적당한 수단 및 방법을 의미한다. 상기 표현은 틈, 오리피스, 홀, 세공, 구멍,다공질 요소, 다공질 오버레이, 다공질 삽입물, 중공 섬유, 모세관, 세공질 삽입물, 세공질 오버레이 등을 포함한다. 통로는 벽으로부터 통로를 기계적 천공, 레이저 천공, 부식성 원소의 부식, 압출, 용해, 파열, 또는 여과함으로써 형성될 수 있다. 통로는 미국 특허 번호 4,200,098 에 개시된 바와 같이 벽 또는 층으로부터 소르비톨, 락토오즈 등을 여과함으로써 형성되는 세공일 수 있다. 이 특허는 셀룰로오즈 아세테이트로부터의 소르비톨과 같이 벽으로부터의 재료를 용해, 압출 또는 여과함으로써 형성되는 제어된 크기의 다공성의 구멍을 개시한다. 구멍-통로는 삼투계의 외부로의 약물을 포함하는 유효제의 효과적인 방출을 위해 벽 또는 층의 외부까지 내부로부터 확장된다. 미국 특허 번호 4,285,987 은 삼투 코어로부터 삼투적 활성의 유효제를 방출하기 위한 구멍을 형성하기 위한 여과가능한 소르비톨을 함유하는 셀룰로오즈 아세테이트 벽을 함유하는 제 1 삼투계를 포함하는 삼투계를 개시한다. 이 특허는 동일한 삼투계의 전체 구조내에서 레이저 천공된 통로를 통해 방출되는 약물 및 구멍-통로를 통해 방출되는 약물을 나타내는 삼투계를 개시한다. 통로는 미국 특허 번호 4,783,337 에 공지되어 있다.
투약 형태는 반투과성 조성물로 캡슐을 코팅함으로써 제공된다. 반투과성 조성물은 반투과성 코팅 형성 조성물내로 캡슐을 성형, 분무, 침지 등에 의해 캡슐의 외부 표면에 적용될 수 있다. 반투과성 조성물에 사용될 수 있는 또다른 기술은 공기 현탁 기술이다. 이 기술은 반투과성 조성물이 캡슐을 둘러 싸고, 코팅될 때까지 기류중에서 조성물을 현탁 및 텀블링하는 것으로 구성된다.공기 현탁 기술은 미국 특허 번호 2,799,241 (J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, p. 451-459, 1979, 및 ibid, Vol. 49, p. 82-84,1960) 에 기재되어 있다. 다른 표준 제조 공정은 문헌 [Modern Plastic Encyclopedia, Vol. 46, p. 62-70, 1969, 및Pharmaceutical Sciences, Remington 14 판, p. 1626-1678, 1970, 출판사 Mack Publishing Co., Easton, PA] 에 기재되어 있다.
캡슐의 코팅을 위한 무기 용매 및 유기 용매의 대표적인 것들은 재료, 캡슐 및 반투과성 코팅 캡슐에 해로운 영향을 주지 않는 용매이다. 용매는 광범위하게 수성 용매, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 시클로지방족, 방향족, 복소환 용매 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 원을 포함한다. 전형적인 용매는 아세톤, 디아세톤 알콜, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 사염화탄소, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 시클로헥산, 시클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디글림, 물, 무기 염 예컨대 나트륨 클로라이드 아세톤 및 물을 포함하는 수성 용매, 아세톤 및 메탄올, 아세톤 및 에틸 알콜, 메틸렌 디클로라이드 및 메탄올, 및 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올을 포함한다.
대안적인 구현예에서, 투약 형태는 장벽층을 더 함유한다. 투약 형태의특정 구현예에서, 팽창성 층은 캡슐내에 위치하고, 출구 오리피스로부터 멀리 떨어지고, 장벽층은 항바이러스성 약학 조성물 및 팽창성 층 사이의 캡슐내에 위치한다. 투약 형태의 대안적인 구현예에서, 팽창성 층은 캡슐 및 반투과성 층 사이의 구획내에 위치하고, 장벽층은 캡슐 및 팽창성 층 사이의 구획내에 위치한다.
상기 장벽층을 형성하기 위해 적당한 재료로는 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리카프로락톤 및 Hytrel?폴리에스테르 엘라스토머 (Du Pont), 셀룰로오즈 아세테이트, 셀룰로오즈 아세테이트 슈도라텍스 (예컨대 미국 특허 번호 5,024,842 에 기재됨), 셀룰로오즈 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오즈 아세테이트 부티레이트, 에틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈 슈도라텍스 (예컨대 Surelease?, 공급처 Colorcon, West Point, PA 또는 AquacoatTM, 공급처 FMC Corporation, Philadelphia, PA), 니트로셀룰로오즈, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락티드 글리콜리드 공중합체, 콜라겐, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 비닐아세테이트, 폴리에틸렌 테라프탈레이트, 폴리부타디엔 스티렌, 폴리이소부틸렌, 폴리이소부틸렌 이소프렌 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드-비닐 클로라이드 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 메틸메타크릴레이트 및 에틸아크릴레이트의 공중합체, 아크릴레이트 에스테르의 라텍스 (예컨대 Eudragit?, 공급처 RohmPharma, Darmstaat, Germany), 폴리프로필렌, 프로필렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드의 공중합체, 프로필렌 옥시드 에틸렌 옥시드 블록 공중합체, 에틸렌비닐 알콜 공중합체, 폴리술폰, 에틸렌 비닐알콜 공중합체, 폴리자일릴렌, 폴리알콕시실란, 폴리디메틸 실록산, 폴리에틸렌 글리콜-실리콘 엘라스토머, 전자기 방사 가교 아크릴, 실리콘, 또는 폴리에스테르, 열가교 아크릴, 실리콘, 또는 폴리에스테르, 부타디엔-스티렌 고무, 및 상기의 블렌드가 포함된다.
바람직한 재료는 셀룰로오즈 아세테이트, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 메틸메타크릴레이트 및 에틸아크릴레이트의 공중합체, 및 아크릴레이트 에스테르의 라텍스를 포함한다. 바람직한 공중합체는 상표명 EUDRAGIT E 의폴리(부틸 메타크릴레이트), (2-디메틸라미노에틸)메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 1:2:1, 150,000; 상표명 EUDRAGIT NE 30 D의 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 2:1, 800,000; 상표명 EUDRAGIT L 의 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1, 135,000; 상표명 EUDRAGIT L의 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1, 250,000; 상표명 EUDRAGIT S의 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2, 135,000; 상표명 EUDRAGIT RL의 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2, 150,000; 상표명 EUDRAGIT RS 의 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1, 150,000 을 포함한다. 각 경우에, x:y:z 의 비는 단량체 단위의 몰 비율을 나타내고, 마지막 숫자는 중합체의 수평균 분자량이다. 특히 바람직한 것은 아세틸 트리부틸 시트레이트 및 에틸아크릴레이트 메틸메틸아크릴레이트 공중합체, 예컨대 Eudragit NE 와 같은 가소화제를 포함하는 셀룰로오즈 아세테이트이다.
장벽층으로서 사용되기 위한 상기 재료는 적당하게 변형가능하게 제조되도록 가소화제와 제형화되어, 팽창성 층 20 에 의해 발휘되는 힘이 장벽층 18 및 젤라틴 캡슐 12 에 의해 형성된 구획을 붕괴하여, 액체인 활성제 제형물을 수득한다. 전형적인 가소화제의 예로는 다가 알콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세리드, 아세틸화 모노글리세리드, 오일, 미네랄 오일, 캐스터 오일 등이 있다. 가소화제는 재료의 중량을 기초로하여 10 내지 50 중량% 의 양으로 재료내로 블렌딩될 수 있다. 장벽층 및 그 조성물은 본원에 참고로 포함된 국제 출원 WO 00/35419 에 기재되어 있다.
바람직한 구현예에서, 서방성 경구 투약 형태는 항바이러스성 약물의 원위치 응집 효과가 실질적으로 없고, 항바이러스성 약물의 생체이용률을 실질적으로 개선시키는, 액체 항바이러스성 약물 조성물; 젤라틴 캡슐의 외부 표면으로부터 사용 환경으로 확장되는 투약 형태 중에 형성되거나 또는 형성될 수 있는 출구 오리피스; 캡슐 내에 위치하고, 출구 오리피스로부터 떨어진 팽창성 층; 캡슐의 외부 표면을 둘러싼 반투과성 층; 및 임의로 캡슐 및 팽창성 층 사이의 캡슐 사이의 구획내에 위치된 장벽층을 함유하는 젤라틴 캡슐을 함유한다.
대안적인 구현예에서, 바람직한 서방성 경구 투약 형태는 항바이러스성 약물의 원위치 응집 효과가 실질적으로 없고, 항바이러스성 약물의 생체이용률을 실질적으로 개선시키는, 액체 항바이러스성 약물 조성물; 젤라틴 캡슐의 외부 표면과접촉한 팽창성 층; 팽창성 층을 둘러싼 반투과성 층; 젤라틴 캡슐의 외부 표면으로부터 사용 환경으로 확장되는 투약 형태 중에 형성되거나 또는 형성될 수 있는 출구 오리피스; 및 임의로 항바이러스성 약학 조성물 및 팽창성 층 사이의 캡슐내에 위치된 장벽층을 함유하는 젤라틴 캡슐을 포함한다.
발명의 이용방법
본 발명은 유익한 프로테아제 저해제를 제어된 속도로 인간의 위장관에 투여하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 하기를 포함한다: (A) 하기를 함유하는 투약 형태를 위장관 내로 경구적으로 투입하고: (1) 단일 바디로 이루어지는 캡슐, 또는 캡슐이 내강을 포함하도록 한정하기 위하여 포개어 끼워 (telescopically) 맞붙인 바디 및 매칭 캡(matching cap)으로 이루어지는 캡슐; (2) 액체 비이온성 계면활성제의 존재 하에서 자가 유화되는 프로테아제 저해제를 함유하는, 캡슐 중의 약학 조성물; (3) 수성 또는 생물학적 유체의 경로에 대해 투과성이고, 프로테아제 저해제에 대해 비투과성인, 반투과성 중합체를 함유하는 캡슐을 둘러싼 막; 및 (4) 투약 형태로부터 프로테아제 저해제를 전달하기 위한, 반투과성 막을 통한 출구 통로(exit passageway); 여기에서 이 방법은 하기를 포함한다: (B) 하기를 함유하는 투약 형태를 위장관 내로 경구적으로 투입하고: (1) 단일 바디로 이루어지는 캡슐, 또는 내부 내강을 포함하는 캡슐을 형성하기 위해 포개어 끼워 연결된 바디 및 매칭 캡으로 이루어지는 캡슐; (2) 액체 비이온성 계면활성제 또는 그의 혼합물에 친지성 성분과 함께 용해되거나 또는 분산된 프로테아제 저해제를 함유하는, 캡슐 중의 약학 조성물; (3) 오스모중합체 및 삼투제로 이루어지는 군으로부터 선택된 막을 포함하는, 캡슐 중의 삼투층; (4) 캡슐을 둘러싼 막으로, 사용 환경 내에 존재하는 수성 또는 생물학적 유체의 경로에 대해 투과성인 반투과성 조성물을 함유하는 막; (5) 외부 막을 통해 캡슐과 통하는 오리피스; (C) 두 개의 투약 형태에서 반투과성 막을 통해, 반투과성 조성물 막의 투과성 및 약학 조성물이 투약 형태로부터 삼투적 및 유체역학적으로 펌프되도록 하는, 막에 걸친 삼투압 구배에 의해 결정된 속도로, 캡슐 내에 유체를 흡수시키고; 및 (D) 제어된 지속성 속도로 출구를 통해 프로테아제 저해제를 연장된 기간에 걸쳐 환자에게 전달하는 단계.
다른 구현예는 항바이러스성 약제에 반응성인 대상의 상태 치료방법을 포함하고, 이 방법은 항바이러스성 약학 조성물을 함유하는 서방성 투약 형태를 대상에 경구적으로 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 조성물은 항바이러스성 약물의 원위치 응집 효과가 실질적으로 없고, 항바이러스성 약물의 실질적으로 개선된 생체이용률을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 투약 형태는 경구 투여 후 최초 1 시간 내에 액체 조성물을 30 중량% 이하로 방출시키면서, 경구 투여 후 4 시간 이상의 기간에 걸쳐 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 양을 제공한다. 대안적인 구현예에서, 투약 형태는 경구 투여 후 최초 4 시간 내에 액체 조성물을 30 중량% 이하로 방출시키면서, 경구 투여 후 12 시간 이상의 기간에 걸쳐 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 양을 제공한다. 부가적인 구현예에서, 투약 형태는 경구 투여 후 최초 12 시간 내에 액체 조성물을 30 중량% 이하로 방출시키면서, 경구 투여 후 24 시간의 기간에 걸쳐 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 양을 제공한다. 투약 형태는 약 4 시간 내지 약 24 시간의 기간에 걸쳐, 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 농도 보다 많은, 항바이러스성 약물의 평균 정상 상태(steady-state)의 플라즈마 농도를 제공한다.
II. 실험
하기는 본 발명을 실시하기 위한 특정 구현예의 예들이다. 실시예들은 단지 예시적인 목적으로 제공되는 것이지, 본 발명의 범주를 어떤 방식으로든 한정하고자 하는 것은 아니며, 이들 실시예들 및 이의 다른 균등한 예들은 본 발명의 개시, 도면 및 첨부된 특허청구범위의 견지에서 당업자들에게는 명백할 것이다.
사용된 수 (예로서, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 보장하기 위해 노력하였으나, 약간의 실험 오차 및 편차는 허용되어야만 한다.
발명의 개요
본 발명은 액체 항바이러스성 약물 제형물을 함유하는 약학 조성물 (항바이러스성 약학 조성물이라고도 언급됨); 항바이러스성 약학 조성물을 함유하는 서방성 경구 투약 형태; 및 항바이러스성 약학 조성물을 함유하는 서방성 경구 투약 형태를 투여하는 것을 포함하는 치료방법에 관한 것이다. 여기에서 본 발명자들은 놀랍게도 액체 항바이러스성 약물 제형물을 함유하는 약학 조성물이 항바이러스성 약물의 원위치 응집 효과가 실질적으로 없다는 것을 발견하였다. 부가적으로, 본 발명자들은 항바이러스성 약학 조성물이 하기 몇 가지 장점들을 갖는다는 것을 발견하였다: (1) 항바이러스성 약학 조성물은, 60 중량% 에 이르는 항바이러스성 약물 투여량이 조성물에 가용되어 항바이러스성 약물의 부하 (loading)가 높고; (2) 항바이러스성 약학 조성물은 항바이러스성 약물의 실질적으로 개선된 생체이용률을 가지며; (3) 항바이러스성 약물의, 300 mg 에 이르는 높은 투여량의 제어된 지속성 방출은 실질적으로 환자 순응을 개선하고, 약물 내성의 가능성을 감소시킨다.
프로테아제 저해제와 같은 항바이러스성 약물은 제한된 흡수작용, 불량한 수가용성 및 낮은 생체이용률을 갖는 고체이다. 본 발명의 항바이러스성 약학 조성물은 항바이러스성 약물을 필요로 하는 환자에게 치료적으로 적합한 수준의 항바이러스성 약물을 전달하기 위한 서방성 경구 투약 형태를 제공한다. 부가적으로, 항바이러스성 약학 조성물은 항바이러스성 약물의 개선된 생체이용률을 제공하고, 위장관의 가변성 환경에 실질적으로 독립적이다.
따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 서방성 투약 형태의 액체 항바이러스성 약물 제형물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 여기에서 약학 조성물은 항바이러스성 약물의 원위치 응집 효과가 실질적으로 없고, 항바이러스성 약물의 실질적으로 개선된 생체이용률을 제공한다. 투약 형태는 경구 투여 후 4 시간 이상의 기간에 걸쳐 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 양을 제공하도록 조절된다. 약학 조성물은 용매 중에 용해된 항바이러스성 약물, 수성겔 및 임의의 삼투제 (osmagent)를 함유한다. 바람직한 구현예에서, 항바이러스성 약물은 프로테아제 저해제이고 용매는 비이온성 계면활성제로, 항바이러스성 약물 투여량의 60 중량% 에 이르는 양이 이 약학 조성물 내에 용해된다.
부가적인 구현예에서, 본 발명은 액체 항바이러스성 약물 제형물을 함유하는 약학 조성물 (항바이러스성 약학 조성물이라고도 언급됨)을 함유하는 서방성 경구 투약 형태에 관한 것이며, 여기에서 항바이러스성 약학 조성물은 항바이러스성 약물의 원위치 응집효과가 실질적으로 없고, 항바이러스성 약물의 실질적으로 개선된 생체이용률을 제공한다. 투약 형태는 경구 투여 후 4 시간 이상의 기간에 걸쳐 치료적으로 유효한 양의 항바이러스성 약물을 제공한다.
부가적인 구현예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 상기 언급된 것과 같은 서방성 경구 투약 형태에 관한 것이며: (a) 구획을 구분하는, 반투과성 층을 함유하는 벽; (b) 구획 내에 위치하며, 반투과성 층과 유체를 통해 연결되는 팽창성 층; (c) 구획 내에 위치하며, 팽창성 층과 직접 또는 간접적으로 접촉하고, 상기 언급된 액체 항바이러스성 약물 조성물을 함유하는 캡슐; 및 (d) 캡슐의 외부 표면으로부터 사용 환경으로 확장되는 투약 형태 중에 형성되거나 또는 형성될 수 있는 출구 오리피스 (orifice), 상기 반투과성 층은 반투과성 중합체를 함유하고, 팽창성 층은 친수성 중합체 및 임의의 삼투적으로 유효한 화합물 및 윤활제를 함유한다. 바람직한 구현예에서, 투약 형태는 젤라틴 캡슐을 함유한다.
투약 형태의 특정 구현예에서, 팽창성 층은 캡슐 내에 위치하고, 출구 오리피스로부터 멀리 떨어져 있으며, 장벽층은 항바이러스성 약학 조성물 및 팽창성 층 사이의 캡슐 내에 위치한다. 투약 형태의 다른 구현예에서, 팽창성 층은 캡슐 및 반투과성 층 사이의 구획 내에 위치하고, 장벽층은 캡슐 및 팽창성 층 사이의 구획 내에 위치한다.
또한, 본 발명은 항바이러스성 약제에 반응성인 대상의 상태 치료방법에 관한 것으로, 이 방법은 상기 언급된 것과 같은 항바이러스성 약학 조성물을 함유하는 서방성 투약 형태를 대상에게 경구 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 이들 및 기타 구현예들은 본 명세서의 개시를 통하여 본 기술분야의 당업자에 의해 쉽게 생각될 수 있을 것이다.
실시예 1
액체 약학 조성물의 제어된 전달을 위한 투약제를 하기와 같이 제조한다: 먼저, 삼투적 푸쉬-이동 (push-displacement) 조성물을 유동층 과립화를 사용하여 제조한다. 삼투제인 염화나트륨을 적정크기로 만들고 21 메쉬 스크린을 이용하여 분쇄기 (mill) 내에서 스크리닝한다. 그 후, 하기 건조 성분들을 과립화 보울 (bowl) 내에 첨가한다: 58.75 % 의 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈, 30 % 의 염화나트륨, 11,200 의 수평균 분자량을 갖는 5.0 % 의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈. 및 1.0 % 의 산화 제 2 철인 안료. 모든 성분들을 과립화기 보울 내에서 배합한다. 그 후, 별도의 용기에, 분자량 80,000 을 갖는 5.0 % 의 히드록시프로필셀룰로오즈를 순수한 물에 용해시켜 과립화 용액을 제조한다. 그 후, 모든 과립화 용액이 적용되고 분말들이 과립화될 때까지, 과립화 용액을 유동화 분말상에 분무한다. 그 후, 0.25 % 의 마그네슘 스테아레이트 윤활제를 과립에 첨가하고, 배합하여 균질한 조성물을 제공한다. 과립들을 표준 정제 (tablet) 프레스를 사용하여 정제로 압착한다. 250 mg 의 과립들을 7.14 mm 펀치에 가하고, 다져서 굳힌 후 1 톤의 힘 하에서 코어로 압착시킨다.
그 후, 50 중량% 의 넬피나비르 및 50 중량% 의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트를 균질화기에서 균질하게 혼합하여 약학 조성물을 제조하였다.
그 다음, 크기 0 의 젤라틴 캡슐을 바디와 캡 부분으로 분리한다. 그 후, 항바이러스성 넬피나비르를 함유하는 약학 조성물 600 mg 을 캡슐 바디에 첨가한다. 그 후, 상기에서 제조된 삼투성 정제를 약학 조성물의 맨 위에 위치시킨다. 충진된 캡슐을 캡슐 캡으로 폐쇄한다.
그 후, 조립하여 폐쇄된 캡슐의 외부 표면 상에 막을 코팅한다. 막은 속도 제어 성질을 가지며, 제어된 서방성 투약 형태를 제공하는 것을 돕는다. 막 형성 조성물은 39.8 % 의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오즈 아세테이트 85 %, 및 분자량 14,600 및 280 몰의 산화 에틸렌으로 이루어지는 폴리옥시프로필렌 글리콜 15 % 를 함유한다. 막 형성 성분들을 아세톤 중에 용해하여 4 % 의 고용체 (solid solution)를 제공한다. 표준 코팅기로 용액을 폐쇄된 캡슐 주변에 분무하여 42 mg 중량의 막을 제공한다. 막 코팅된 캡슐을 40 ℃ 및 주변 상대 습도에서 하룻밤 동안 건조하여 잔류 용매를 증발시킨다. 그 후, 외부 막을 뚫어 15 mil (0.38 mm)의 출구 통로를 제공한다. 이 통로는 약학 조성물과 사용 환경을 연결한다.
투약 형태로 제어된 서방성 약물 전달 프로파일을 효소 없는 인공 위액에서 측정하였다. 첨부된 도 1 은 본 실시예에 의해 제공되고 또한 12 시간 투약 형태 (시스템)에 대해 선으로 연결된 정사각형들로 표시된, 액체 투약 형태로부터 넬피나비르 방출의 누적양을 예시한다.
실시예 2
본 실시예에서는 막 중량이 43 mg 이고, 막이 39.8 % 의 아세틸 함량을 함유하는 셀룰로오즈 아세테이트 70 % 및 폴리옥시프로필렌 글리콜 30 % 를 포함한 것을 제외하고는 상기 언급된 것과 같은 모든 조건들로 실시예 1 의 절차를 따랐다. 약학 조성물은 중량이 600 mg 이었고, 300 mg 의 넬피나비르를 함유한다. 첨부된 도 1 은 90 % 의 프로테아제 저해제가 일정 속도로 4 시간 동안 전달된다는 것을 나타내며, 이는 실선으로 연결된 원들을 통해 알 수 있다.
실시예 3
본 실시예에서는 실시예 1 의 절차를 따랐으며, 유동층을 과립화하여 푸쉬-이동 조성물을 제공하고; 새로 제조된 조성물을, 크기조절하여 형태화하고 캡슐 내에 놓기 위해 조절한 삼투층 내로 압착하고; 사퀴나비르, 아데포비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 지도부딘 및 잘시타빈으로 이루어지는 군으로부터 선택된 프로테아제 저해제를 비이온성 계면활성제와 별도로 배합하여 약학 조성물을 제공하고 (여기에서 원위치에서 이 조성물은 수성 또는 생물학적 유체를 수용하여 비이온성 계면활성제 중에 프로테아제 저해제가 용해되도록 한다); 먼저 프로테아제 저해제를 비이온성 계면활성제에 첨가한 후, 캡슐의 바디 내에 삼투층을 위치시키고, 캡슐을 캡핑하고, 폐쇄된 캡슐을 반투과성 막으로 코팅한 후, 코팅된 캡슐을 건조하여 잔류 용매를 제거하여 투약 형태를 제공함으로써 투약 형태를 조립한 후; 투약 형태에 출구 오리피스를 제조하는 것을 포함하는 제조단계를 이용하였다.
실시예 4
프로테아제 저해제 치료를 필요로하는 환자에서 바이러스성 감염 치료를 위하여, 프로테아제 저해제를 투여하기 위한 투약 형태를 하기와 같이 제조한다: 먼저, 상업 제품인 Norvir?캡슐로부터 회수되는 리토나비르를 50 mg 함유하는 약학 조성물을 0 크기의 캡슐의 바디 내에 충진한다. 그 후, 실시예 1 에 기재된 것과 같은 삼투 정제를 약학 조성물의 맨 위에 위치시키고: 그 후, 폐쇄된 캡슐을 반투과성 막으로 코팅하고, 반투과성 막에 출구 통로를 형성한다. 아세틸 함량이 39 % 인 셀룰로오즈 아세테이트 80 % 및 시판되는 유화제인 Poloxamer?를 20 % 함유하는 막의 중량을 152 mg 로 한다. 프로테아제 저해제는 투약 형태로부터 제어된 속도로 12 시간에 걸쳐 전달되었다 (도 2).
실시예 5
투약 형태를 청구항 4 에 따라 제조하고, 여기에서 사퀴나비르, 아데포비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 지도부딘 및 잘시타빈으로부터 선택된 프로테아제 저해제 300 mg 을 비이온성 계면활성제 및 모노-, 디-, 트리글리세리드로 구성된 액체 담체 내에 분산시킨다. 도 2 는 본 발명에 의해 제공되는 전달 시스템에 대한 방출 프로파일을 예시한다.
실시예 6
투약 형태를 실시예 4 에 따라 제조하고, 여기에서 액체 비이온성 계면활성제는, 본 실시예에서, Tween?20 으로도 알려진 소르비탄 모노라우레이트 폴리옥시에틸렌; 및 Tween?80 으로도 알려진 소르비탄 모노-올레에이트 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌 35 피마자유인 Cremophor EL, 글리세롤 폴리에틸렌글리콜 옥시스테아레이트인 Cremophor RH, 또는 Gattefossefe Inc. 로부터 상업적으로 구입가능한 포화 폴리글리콜화 글리세리드인 Labrasol 과 Cremophor 의 혼합물, 또는 Eastman Chemical Co. 로부터 시판되는 아세틸화 모노글리세리드인 Myvacet 945와 Cremophors 의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 성분이다.
실시예 7
본 실시예에서는 수성겔이 수평균 분자량 40,000 의 나트륨 카르복시메틸셀룰루오즈인 것을 제외하고는, 설명된 모든 조건으로 실시예 4 의 절차에 따라 투약 형태를 제조하였다.
이와같이, 본 발명은 항바이러스성 약학 조성물, 항바이러스성 조성물을 함유하는 투약 형태 및 치료방법을 개시한다. 본 발명의 바람직한 구현예는 어느정도 상세히 설명되었으나, 첨부된 청구범위에 규정된 것과 같은 본 발명의 기술사상 및 범주를 벗어나지 않고, 명백한 변화들이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (52)

  1. 액체 항바이러스성 약물 조성물을 함유하는 서방성 경구 투약 형태에 있어서, 상기 조성물이 항바이러스성 약물의 원위치(in-situ) 응집 (aggregation)효과가 실질적으로 없고, 상기 항바이러스성 약물의 실질적으로 개선된 생체이용률을 제공하는 투약 형태 (dosage form).
  2. 제 1 항에 있어서, 경구 투여후 최초 1 시간 내에 약물 조성물을 30 중량% 이하로 방출시키면서, 경구 투여 후 4 시간 이상의 기간에 걸쳐 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 양을 제공하는 투약 형태.
  3. 제 1 항에 있어서, 경구 투여 후 최초 4 시간 내에 약물 조성물을 30 중량% 이하로 방출시키면서, 경구 투여 후 12 시간 이상의 기간에 걸쳐 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 양을 제공하는 투약 형태.
  4. 제 1 항에 있어서, 경구 투여 후 최초 12 시간 내에 약물 조성물을 30 중량% 이하로 방출시키면서, 경구 투여 후 24 시간의 기간에 걸쳐 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 양을 제공하는 투약 형태.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기를 함유하는 투약 형태:
    (a) 구획을 구분하는, 반투과성 층을 함유하는 벽;
    (b) 구획 내에 위치하며, 반투과성 층과 유체를 통해 연결되는 팽창성 층;
    (c) 구획 내에 위치하며, 팽창성 층과 직접 또는 간접적으로 접촉하고, 액체 항바이러스성 약물 조성물을 함유하는 캡슐; 및
    (d) 캡슐의 외부 표면으로부터 사용 환경으로 확장되는 투약 형태 중에 형성되거나 또는 형성될 수 있는 출구 오리피스.
  6. 제 5 항에 있어서, 팽창성 층이 캡슐 내에 위치하고, 출구 오리피스로부터 멀리 떨어져 있는 투약 형태.
  7. 제 6 항에 있어서, 항바이러스성 약물 조성물 및 팽창성 층 사이의 캡슐 내에 위치하는 장벽층을 추가로 포함하는 투약 형태.
  8. 제 5 항에 있어서, 팽창성 층이 캡슐과 반침투성 층 사이의 구획 내에 위치하는 투약 형태.
  9. 제 8 항에 있어서, 캡슐과 팽창성 층 사이의 구획 내에 위치하는 차단 층을 추가로 포함하는 투약 형태.
  10. 제 5 항에 있어서, 반투과성 층이 반투과성 중합체를 함유하고, 팽창성 층이친수성 중합체 및 임의의 삼투적으로 유효한 화합물을 함유하는 투약 형태.
  11. 제 10 항에 있어서, 팽창성 층이 윤활제를 추가로 포함하는 투약 형태.
  12. 제 11 항에 있어서, 팽창성 층의 전체 조성에 대해, 친수성 중합체가 약 0 중량% 내지 약 95 중량%의 양으로 존재하고, 삼투적으로 유효한 화합물이 약 0 중량% 내지 약 60 중량% 의 양으로 존재하며, 윤활제가 약 0 중량% 내지 약 5 중량% 의 양으로 존재하는 투약 형태.
  13. 제 1 항에 있어서, 액체 항바이러스성 약물 조성물이 용매 중에 용해되는 항바이러스성 약물을 함유하는 투약 형태.
  14. 제 13 항에 있어서, 용매가 계면활성제, 오일 또는 이들의 혼합물을 함유하는 투약 형태.
  15. 제 14 항에 있어서, 계면활성제가 비이온성 계면활성제인 투약 형태.
  16. 제 14 항에 있어서, 액체 항바이러스성 약물 조성물이 수성겔 및 임의로 삼투제 (osmagent)를 추가로 함유하는 투약 형태.
  17. 제 13 항에 있어서, 전체 항바이러스성 약물 조성물에 대해, 항바이러스성 약물이 약 5 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재하고, 용매가 약 20 중량% 내지 95 중량% 의 양으로 존재하는 투약 형태.
  18. 제 13 항에 있어서, 항바이러스성 약물이 아시클로비르, 아지도우리딘, 아나스마이신, 아만타딘, 브로모비닐데옥수시딘, 클로로비닐데옥수시딘, 시타르빈, 디다노신, 데옥시노지르마이신, 디데옥시시티딘, 디데옥시이노신, 디데옥시누데오시드, 데시클로비르, 데옥시아시클로비르, 에독수이딘, 엔비록심, 피아시타빈, 포스카르넷, 피알루리딘, 플루오로티미딘, 플룩수리딘, 간시클로비르, 하이퍼리신, 인터페론, 인터렌킨, 이세티오네이트, 이독수리딘, 네비라핀, 펜타미딘, 리바비린, 리만타딘, 스타비르딘, 사르그라모스틴, 수라민, 트리코산틴, 트리플루오로티미딘, 트리브로모티미딘, 트리클로로티미딘, 비다라빈, 지도비리딘, 잘시타빈, 및 3-아지도-3-데옥시티미딘으로부터 이루어지는 군으로부터 선택된 투약 형태.
  19. 제 14 항에 있어서, 항바이러스성 약물이 프로테아제 저해제인 투약 형태.
  20. 제 19 항에 있어서, 프로테아제 저해제가 사퀴나비르, 아데포비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 지도부딘 및 잘시타빈으로 이루어지는 군으로부터 선택된 투약 형태.
  21. 항바이러스성 약물의 원위치 응집 효과가 실질적으로 없고, 상기 항바이러스성 약물의 실질적으로 개선된 생체이용률을 제공하는 조성물인, 액체 항바이러스성 약물 조성물을 함유하는 젤라틴 캡슐;
    젤라틴 캡슐의 외부 표면으로부터 사용 환경으로 확장되는 투약 형태 중에 형성되거나 또는 형성될 수 있는 출구 오리피스;
    캡슐 내에 위치하고, 출구 오리피스로부터 멀리 떨어진 팽창성 층;
    캡슐의 외부 표면을 둘러싸고 있는 반투과성 층; 및
    캡슐 및 팽창성 층 사이의 구획 내에 위치한 임의의 차단 층을 포함하는 서방성 경구 투약 형태.
  22. 항바이러스성 약물의 원위치 응집 효과가 실질적으로 없고, 상기 항바이러스성 약물의 실질적으로 개선된 생체이용률을 제공하는 조성물인, 액체 항바이러스성 약물 조성물을 함유하는 젤라틴 캡슐;
    젤라틴 캡슐의 외부 표면과 접촉하는 팽창성 층;
    팽창성 층을 둘러싸고 있는 반투과성 층;
    젤라틴 캡슐의 외부 표면으로부터 사용 환경으로 확장되는 투약 형태 중에 형성되거나 또는 형성될 수 있는 출구 오리피스; 및
    항바이러스성 약물 조성물 및 팽창성 층 사이의 캡슐 내에 위치한 임의의 차단 층을 포함하는 서방성 경구 투약 형태.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, 항바이러스성 약제에 반응성인 대상의 상태를 치료하는데 사용되며, 상기 상태가 대상의 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 감염과 관련된 후천성 면역 결핍증 (AIDS)인 투약 형태.
  24. 제 23 항에 있어서, 경구 투여 후 최초 1 시간 내에 약물 조성물을 30 중량% 이하로 방출시키면서, 경구 투여 후 4 시간 이상의 기간에 걸쳐 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 양을 제공하는 투약 형태.
  25. 제 23 항에 있어서, 경구 투여 후 최초 4 시간 내에 약물 조성물을 30 중량% 이하로 방출시키면서, 경구 투여 후 12 시간 이상의 기간에 걸쳐 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 양을 제공하는 투약 형태.
  26. 제 23 항에 있어서, 경구 투여 후 최초 12 시간 내에 약물 조성물을 30 중량% 이하로 방출시키면서, 경구 투여 후 24 시간의 기간에 걸쳐 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 양을 제공하는 투약 형태.
  27. 서방성 투약 형태의 액체 항바이러스성 약물 제형물을 함유하는 약학 조성물에 있어서, 상기 조성물이 항바이러스성 약물의 원위치 응집 효과가 실질적으로 없고, 상기 항바이러스성 약물의 실질적으로 개선된 생체이용률을 제공하는 약학 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 투약 형태가 경구 투여 후 최초 1 시간 내에 상기 액체 조성물을 30 중량% 이하로 방출시키면서, 경구 투여 후 4 시간 이상의 기간에 걸쳐 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 양을 제공하도록 조절된 약학 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서, 투약 형태가 경구 투여 후 최초 4 시간 내에 상기 액체 조성물을 30 중량% 이하로 방출시키면서, 경구 투여 후 12 시간 이상의 기간에 걸쳐 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 양을 제공하도록 조절된 약학 조성물.
  30. 제 27 항에 있어서, 투약 형태가 경구 투여 후 최초 12 시간 내에 상기 액체 조성물을 30 중량% 이하로 방출시키면서, 경구 투여 후 24 시간의 기간에 걸쳐 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 양을 제공하도록 조절된 약학 조성물.
  31. 제 23 항에 있어서, 액체 항바이러스성 약물 제형물이 용매 중에 용해되는 항바이러스성 약물을 함유하는 약학 조성물.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 용매가 계면활성제, 오일 또는 이들의 혼합물인 약학 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 계면활성제가 비이온성 계면활성제인 약학 조성물.
  34. 제 32 항에 있어서, 수성겔 및 임의의 삼투제를 더 함유하는 약학 조성물.
  35. 제 33 항에 있어서, 전체 항바이러스성 약물 조성물에 대하여 항바이러스성 약물이 약 5 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재하고, 용매가 약 20 중량% 내지 95 중량% 의 양으로 존재하는 약학 조성물.
  36. 제 31 항에 있어서, 항바이러스성 약물이 아시클로비르, 아지도우리딘, 아나스마이신, 아만타딘, 브로모비닐데옥수시딘, 클로로비닐데옥수시딘, 시타르빈, 디다노신, 데옥시노지르마이신, 디데옥시시티딘, 디데옥시이노신, 디데옥시누데오시드, 데시클로비르, 데옥시아시클로비르, 에독수이딘, 엔비록심, 피아시타빈, 포스카르넷, 피알루리딘, 플루오로티미딘, 플룩수리딘, 간시클로비르, 하이퍼리신, 인터페론, 인터렌킨, 이세티오네이트, 이독수리딘, 네비라핀, 펜타미딘, 리바비린, 리만타딘, 스타비르딘, 사르그라모스틴, 수라민, 트리코산틴, 트리플루오로티미딘, 트리브로모티미딘, 트리클로로티미딘, 비다라빈, 지도비리딘, 잘시타빈, 및 3-아지도-3-데옥시티미딘으로부터 이루어지는 군으로부터 선택된 약학 조성물.
  37. 제 32 항에 있어서, 항바이러스성 약물이 프로테아제 저해제인 약학 조성물.
  38. 제 37 항에 있어서, 프로테아제 저해제가 사퀴나비르, 아데포비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 지도부딘 및 잘시타빈으로 이루어지는 군으로부터 선택된 약학 조성물.
  39. 대상에게 항바이러스성 약물 조성물을 함유하는 서방성 투약 형태를 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 조성물이 항바이러스성 약물의 원위치 응집 효과가 실질적으로 없고, 상기 항바이러스성 약물의 실질적으로 개선된 생체이용률을 제공하는 조성물인, 항바이러스성 약제에 반응성인 대상의 상태 치료방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 투약 형태가 경구 투여후 최초 1 시간 내에 상기 약물 조성물을 30 중량% 이하로 방출시키면서, 경구 투여 후 4 시간 이상의 기간에 걸쳐 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 양을 제공하는 방법.
  41. 제 39 항에 있어서, 투약 형태가 경구 투여후 최초 4 시간 내에 상기 약물 조성물을 30 중량% 이하로 방출시키면서, 경구 투여 후 12 시간 이상의 기간에 걸쳐 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 양을 제공하는 방법.
  42. 제 39 항에 있어서, 투약 형태가 경구 투여후 최초 12 시간 내에 상기 약물 조성물을 30 중량% 이하로 방출시키면서, 경구 투여 후 24 시간의 기간에 걸쳐 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 양을 제공하는 방법.
  43. 제 39 항에 있어서, 투약 형태가 하기를 포함하는 방법:
    항바이러스성 약물의 원위치 응집 효과가 실질적으로 없고, 상기 항바이러스성 약물의 실질적으로 개선된 생체이용률을 제공하는, 액체 항바이러스성 약물 조성물을 함유하는 젤라틴 캡슐;
    젤라틴 캡슐의 외부 표면으로부터 사용 환경으로 확장되는 투약 형태 중에 형성되거나 또는 형성될 수 있는 출구 오리피스;
    캡슐 내에 위치하고, 출구 오리피스로부터 멀리 떨어진 팽창성 층;
    캡슐의 외부 표면을 둘러싸고 있는 반투과성 층; 및
    캡슐 및 팽창성 층 사이의 구획 내에 위치한 임의의 차단 층.
  44. 제 39 항에 있어서, 투약 형태가 하기를 포함하는 방법
    항바이러스성 약물의 원위치 응집 효과가 실질적으로 없고, 상기 항바이러스성 약물의 실질적으로 개선된 생체이용률을 제공하는, 액체 항바이러스성 약물 조성물을 함유하는 젤라틴 캡슐;
    젤라틴 캡슐의 외부 표면과 접촉하는 팽창성 층;
    팽창성 층을 둘러싸고 있는 반투과성 층;
    젤라틴 캡슐의 외부 표면으로부터 사용 환경으로 확장되는 투약 형태 중에 형성되거나 또는 형성될 수 있는 출구 오리피스; 및
    항바이러스성 약물 조성물 및 팽창성 층 사이의 캡슐 내에 위치한 임의의 차단 층.
  45. 제 43 항 또는 제 44 항에 있어서, 투약 형태가 약 4 시간 내지 약 24 시간의 기간에 걸쳐, 항바이러스성 약물의 치료적으로 유효한 농도 보다 많은 항바이러스성 약물의 평균 정상 상태(steady-state)의 플라즈마 농도를 제공하는 방법.
  46. 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스성 약물 조성물이 용매 중에 용해되는 항바이러스성 약물을 함유하는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 용매가 계면활성제, 오일 또는 그의 혼합물인 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 계면활성제가 비이온성 계면활성제인 방법.
  49. 제 47 항에 있어서, 항바이러스성 약물 조성물이 수성겔 및 임의의 삼투제를 더 함유하는 방법.
  50. 제 46 항에 있어서, 전체 항바이러스성 약물 조성물에 대해 항바이러스성 약물이 약 5 중량% 내지 약 60 중량% 의 양으로 존재하고, 용매가 약 20 중량% 내지 95 중량% 의 양으로 존재하는 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 항바이러스성 약물이 프로테아제 저해제인 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 프로테아제 저해제가 사퀴나비르, 아데포비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 지도부딘 및 잘시타빈으로 이루어지는 군으로부터 선택된 방법.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122090A1 (en) * 2001-12-07 2004-06-24 Lipton Stuart A. Methods for treating neuropsychiatric disorders with nmda receptor antagonists
CN1642540B (zh) * 2002-03-26 2014-12-10 东弗吉尼亚医学院 作为局部杀微生物药和避孕药的苏拉明及其衍生物
CN1678291A (zh) * 2002-06-28 2005-10-05 阿尔扎公司 含有液态活性药物制剂的口服剂型及其通过可膨胀渗透组合物的控制释放
AU2003287301A1 (en) * 2002-10-31 2004-06-07 Alza Corporation Dosage form providing ascending release of liquid formulation
EP1599172A4 (en) * 2003-02-21 2006-07-26 Jarrow Formulas Inc METHODS FOR THE TREATMENT OF HIV OR MALARIA USING CHLOROQUINE COMBINATIONS AND PROTEASE INHIBITORS
US20050079220A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-14 Betty Yu Osmotic engine & dosage form for controlled release of a liquid active agent formulation
JP2007506775A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 アルザ・コーポレーシヨン 漸増する放出速度を表す制御放出製剤
KR20060115860A (ko) * 2003-09-26 2006-11-10 알자 코포레이션 활성 제제의 서방성 전달을 위한 ｏｒｏｓ 푸시-스틱
WO2005030165A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Alza Corporation Dosage form for controlled release of an active agent formulation
JP5563731B2 (ja) * 2003-09-26 2014-07-30 アルザ・コーポレーシヨン オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の制御放出製剤
EP2184058B1 (en) 2003-09-26 2012-02-08 ALZA Corporation Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same
EP1667652B1 (en) * 2003-09-26 2007-05-30 ALZA Corporation Improved controlled release dosage form including a banded engine
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
CA2588296A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease
MX2007012374A (es) 2005-04-06 2008-02-22 Adamas Pharmaceuticals Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de condiciones relacionadas con cns.
US8460704B2 (en) 2007-06-08 2013-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation of nevirapine
KR101121589B1 (ko) * 2009-06-24 2012-03-06 대원제약주식회사 안정성이 향상된 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체 및 이의 제조방법
CA2782556C (en) 2009-12-02 2018-03-27 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Amantadine compositions and methods of use
US9636305B2 (en) * 2013-03-14 2017-05-02 Redhill Biopharma Ltd. Antiemetic extended release solid dosage forms
WO2014204933A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Amantadine compositions and methods of use
US9675588B2 (en) 2014-03-11 2017-06-13 Redhill Biopharma Ltd. Ondansetron extended release solid dosage forms for treating either nausea, vomiting or diarrhea symptoms
AU2018320946A1 (en) 2017-08-24 2020-04-16 Adamas Pharma, Llc Amantadine compositions, preparations thereof, and methods of use

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2799241A (en) * 1949-01-21 1957-07-16 Wisconsin Alumni Res Found Means for applying coatings to tablets or the like
US3173876A (en) * 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (ko) * 1960-11-29
US3276586A (en) * 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
US3546142A (en) * 1967-01-19 1970-12-08 Amicon Corp Polyelectrolyte structures
US3541006A (en) * 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) * 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3865108A (en) * 1971-05-17 1975-02-11 Ortho Pharma Corp Expandable drug delivery device
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4002173A (en) * 1974-07-23 1977-01-11 International Paper Company Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4207893A (en) * 1977-08-29 1980-06-17 Alza Corporation Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment
FR2428519A1 (fr) * 1978-06-13 1980-01-11 Ameublement Ind Et Tech Bouchon pour trou de coulee de matiere expansee dans un moule
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4783337A (en) * 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4627850A (en) * 1983-11-02 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic capsule
US4663148A (en) * 1984-03-21 1987-05-05 Alza Corporation Dispenser comprising telescopically engaging members
US4692326A (en) * 1984-03-21 1987-09-08 Alza Corporation Dispenser comprising inner positioned soft or hard capsule
US5024842A (en) * 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
US5324280A (en) 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5358721A (en) * 1992-12-04 1994-10-25 Alza Corporation Antiviral therapy
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
DE69535127T2 (de) * 1994-03-18 2007-02-15 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Emulgierte arzneistoffabgabesysteme
US5614578A (en) * 1994-10-28 1997-03-25 Alza Corporation Injection-molded dosage form
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6551613B1 (en) * 1998-09-08 2003-04-22 Alza Corporation Dosage form comprising therapeutic formulation
HU226498B1 (en) * 1998-11-17 2009-03-02 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of liquid filled capsules
CN1161101C (zh) * 1998-12-17 2004-08-11 阿尔扎有限公司 用多层包衣将填充液体的明胶胶囊转变成控制释放的系统

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