DK200600189U3 - Oral doseringsform med langvarig frigivelse indeholdende et opioid samt anvendelse af en sådan - Google Patents

Description

1DK 2006 00189 U3

OPFINDELSENS OMRÅDE

Opfindelsens angår metoder til indgivelse af opioider, herunder, men ikke begrænset til hydromorphon og oxycodon, til langvarig frigivelse, som udviser forbedrede egenskaber med hensyn til indgivelse sammen med vandig alkohol.

OPFINDELSENS BAGGRUND

Ethanolfremkaldt dosisdumping af orale doseringsformer af opioider med langvarig frigivelse kan være et alvorligt problem for patienter, der indtager sådanne orale doseringsformer.

Orale doseringsformer af opioider med langvarig frigivelse er udformet til at afgive opioider til en patient i et langvarigt tidsrum. Ofte foreskrives én oral doseringsform af opiod med langvarig frigivelse i stedet for mange orale doseringsformer af opioid med øjeblikkelig frigivelse. Eksempelvis er der stort behov for orale doseringsformer af opioider med langvarig frigivelse til indgivelse én gang daglig (qd) og to gange daglig (bid), som giver en patient smertelindring en hel dag.

Følgelig er den i sådanne doseringsformer, især orale doseringsformer af opioid til indgivelse en gang daglig, indeholdte mængde opioid betydelig større en den, der sædvanligvis indgår i doseringsformer af opioider med øjeblikkelig frigivelse. Hvad som helst der forårsager dosisdumping fra sådanne orale doseringsformer af opioider med langvarig frigivelse, kan forårsage en overdosis af opioidmedikament, hvilket fører til respirationsdepression og muligvis endog død.

Opfinderne har erkendt, at en modalitet til at forårsage dosisdumping (dvs. øjeblikkelig frigivelse) er forøgede afgivelseshastigheder forårsaget af indgivelse af de orale doseringsformer af opioider med langvarig frigivelse sammen med vandig alkohol, især vandig ethanol. Forskellige alkoholer kan forøge frigivelsen af opioidet fra de orale doseringsformer af opioider med langvarig frigivelse til uønsket høje hastigheder, der endog nærmer sig dosisdumping/øjeblikkelig frigivelse.

Følgelig ville det være ønskeligt at udvikle orale doseringsformer af opioider med langvarig frigivelse og beslægtede metoder, der ikke har den kendte tekniks problemer med hensyn til alkoholfremkaldt dosisdumping, især ethanolfremkaldt dosisdumping.

2 2DK 2006 00189 U3

Det ville være endnu mere ønskeligt, om disse orale doseringsformer af opioider med langvarig frigivelse og beslægtede metoder var orale doseringsformer af opioider og langvarig frigivelse til indgivelse en gang daglig eller to gange daglig eller beslægtede metoder.

RESUMÉ AF OPFINDELSEN

I et aspekt angår opfindelsen en metode omfattende: tilvejebringelse af en doserings-form med langvarig frigivelse af hydromorphon til indgivelse en gang daglig omfattende hydromorphon og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse, som sørger for dosering en gang daglig; indgivelse af doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon til indgivelse en gang daglig til en patient sammen med vandig alkohol; frigivelse af hydromorphon fra doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon til indgivelse en gang daglig; hvori den vandige alkohol omfatter alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 20 rumfangs-%; og hvori forholdet mellem den gennemsnitlige maksimale plasmahydromorphonkoncentration, der opnås med en enkelt dosis, når doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon til indgivelse en gang daglig indgives til patienten sammen med den vandige alkohol, og en gennemsnitlig maksimal plasmahydromorphonkoncentration, der opnås med en enkelt dosis, når doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon til indgivelse en gang daglig indgives til en patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, er lig med eller mindre end ca. 1,8:1.

I et andet aspekt angår opfindelsen en metode omfattende: tilvejebringelse af en doseringsform med langvarig frigivelse af hydromorphon til indgivelse en gang daglig omfattende hydromorphon og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse, der sørger for dosering en gang daglig; indgivelse af doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon til indgivelse en gang daglig til en patient sammen med vandig alkohol; frigivelse af hydromorphon fra doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon til indgivelse en gang daglig; hvori den vandige alkohol omfatter alkohol i koncentrationer lig med eller større end 20 rumfangs-%; og hvori forholdet mellem den opnåede maksimale plasmahydromorphonkoncentration med en enkelt dosis hos en individuel patient, når doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon til indgivelse en gang daglig indgives til patienten sammen med den vandige alkohol, og en maksimal plasmahydromorphonkoncentration for en enkelt dosis til en individuel patient opnået, når doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon til 3 DK 2006 00189 U3 indgivelse en gang daglig indgives til en patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, er lig med eller mindre end ca. 5:1.

I atter et andet aspekt angår opfindelsen en metode omfattende: tilvejebringelse af en doseringsform med langvarig frigivelse af hydromorphon til indgivelse en gang daglig omfattende hydromorphon og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse, som sørger for dosering en gang daglig; indgivelse af doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon til indgivelse en gang daglig til en patient sammen med vandig alkohol; frigivelse af hydromorphon fra doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon til indgivelse til en gang daglig; ved hvilken doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon til indgivelse en gang daglig frigiver mindre end eller lig med ca. 80 vægt-% af dosen af hydromorphon fra doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon til indgivelse en gang daglig som målt (a) ved anvendelse af en forsøgsmetode in vitro, der omfatter forsøgsmedier, og (b) i et tidsrum på ca. 2 timer efter igangsættelse af forsøgsmetoden in vitro; og ved hvilken forsøgsmediet omfatter vandig alkohol, som omfatter alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 20 rumfangs-%.

I et andet aspekt angår opfindelsen en metode omfattende: tilvejebringelse af en doseringsform med langvarig frigivelse af hydromorphon omfattende hydromorphon og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse; indgivelse af doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon til en patient sammen med vandig alkohol; frigivelse af hydromorphon fra doseringsformen med langsom frigivelse af hydromorphon; hvori den vandige alkohol omfatter alkohol i koncentrationer lig med eller større end 20 rumfangs-%; og hvori forholdet mellem en gennemsnitlig maksimal plasmahydromor-phonkoncentration efter en enkelt dosis opnået, når doseringsformen indgives til patienten sammen med den vandige alkohol, og en gennemsnitlig maksimal plasma-hydromorphonkoncentration af en enkelt dosis opnået, når doseringsformen indgives til en patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, er lig med eller mindre end ca. 1,8:1.

I endnu et andet aspekt angår opfindelsen en metode omfattende: tilvejebringelse af en doseringsform med langvarig frigivelse af hydromorphon omfattende hydromorphon og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse; indgivelse af doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon til en patient sammen med vandig alkohol; frigivelse af hydromorphon fra doseringsformen med langsom frigivelse af hydra- 4 DK 2006 00189 U3 morphon; hvori den vandige alkohol omfatter alkohol i koncentrationer lig med eller større end 20 rumfangs-%; og hvori forholdet mellem en maksimal plasmahydromor-phonkoncentration efter en enkelt dosis opnået for en enkelt patient, når doserings-formen indgives til patienten sammen med den vandige alkohol, og en maksimal plasmahydromorphonkoncentration af en enkelt dosis opnået for en enkelt patient, når doseringsformen indgives til en patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, er lig med eller mindre end ca. 5:1.

I atter et andet aspekt angår opfindelsen en metode omfattende: tilvejebringelse af en doseringsform med langvarig frigivelse af hydromorphon omfattende en hydro-morphondosis og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse; indgivelse af doserings-formen med langvarig frigivelse af hydromorphon til en patient sammen med vandig alkohol; frigivelse af hydromorphondosen fra doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon; hvori doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon frigiver mindre end ca. 80 vægt-% af hydromorphondosen fra doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon som målt (a) ved anvendelse af en forsøgsmetode in vitro, der omfatter forsøgsmedier, og (b) i et tidsrum på ca. 2 timer efter igangsættelse af forsøgsmetoden in vitro; og hvori forsøgsmediet omfatter vandig alkohol, der omfatter alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 20 rumfangs-%.

I et aspekt angår opfindelsen en metode omfattende: tilvejebringelse af en doseringsform med langvarig frigivelse af opioid en gang daglig omfattende opioid og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse, der tilvejebringer dosering en gang daglig; indgivelse af doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid en gang daglig til en patient sammen med vandig alkohol; frigivelse af opioid fra doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid en gang daglig; ved hvilken den vandige alkohol omfatter alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 20 rumfangs-%; og hvori forholdet mellem en maksimal plasmaopioidkoncentration af en enkelt dosis opnået for en enkelt patient, når doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid en gang daglig indgives til patienten sammen med den vandige alkohol, og en maksimal plasmaopioidkoncentration af en enkelt dosis opnået for en enkelt patient, når doseringsformen til langvarig frigivelse af opioid en gang daglig indgives til en patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, er mindre end eller lig med ca. 1,8:1.

5 DK 2006 00189 U3 I et andet aspekt angår opfindelsen en metode omfattende: tilvejebringelse af en doseringsform med langvarig frigivelse af opioid omfattende opioid og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse, der tilvejebringer dosering en gang daglig; indgivelse af doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid en gang daglig til en patient 5 sammen med vandig alkohol; frigivelse af opioid fra doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid en gang daglig; ved hvilken den vandige alkohol omfatter alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 20 rumfangs-%; og hvori forholdet mellem en maksimal plasmaopioidkoncentration af en enkelt dosis opnået for en enkelt patient, når doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid en gang daglig indgives 10 til patienten sammen med den vandige alkohol, og en maksimal plasmaopioidkoncentration af en enkelt dosis opnået for en enkelt patient, når doseringsformen til langvarig frigivelse af opioid en gang daglig indgives til en patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, er mindre end eller lig med ca. 5:1, 15 I atter et andet aspekt angår opfindelsen en metode omfattende: tilvejebringelse af en doseringsform med langvarig frigivelse af opioid en gang daglig omfattende en opioiddosts og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse, der tiivejebringer frigivelse en gang daglig; indgivelse af doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid en gang daglig til en patient sammen med vandig alkohol; frigivelse af opioiddosen fra 20 doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid en gang daglig; hvori doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid en gang daglig frigiver mindre end ca. 80 vægt-% af opioiddoserne fra doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid en gang daglig som målt (a) ved anvendelse af en forsøgsmetoden in vitro, der omfatter forsøgsmedier, og (b) i et tidsrum på ca. 2 timer efter igangsættelse af forsøgs-25 metoden in vitro; og hvori forsøgsmedierne omfatter vandig alkohol, der omfatter alkohol i koncentrationer lig med ellerstørre end ca. 20 rumfangs-%.

I et aspekt angår opfindelsen en metode omfattende: tilvejebringelse af en doseringsform med langvarig frigivelse af opioid og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse; 30 indgivelse af doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid til en patient sammen med vandig alkohol; frigivelse af opioid fra doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid; ved hvilken den vandige alkohol omfatter alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 20 rumfangs-%; og hvori forholdet mellem en gennemsnitlig maksimal plasmaopioidkoncentration af en enkelt dosis opnået, når doseringsformen indgives til 35 patienten sammen med den vandige alkohol, og en gennemsnitlig maksimal plasmaopioidkoncentration af en enkelt dosis opnået, når doseringsformen indgives til en 6 DK 2006 00189 U3 patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, er mindre end eller lig med ca. 1,8:1.

I et andet aspekt angår opfindelsen en metode omfattende: tilvejebringelse af en doseringsform med langvarig frigivelse af opioid omfattende opioid og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse; indgivelse af doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid til en patient sammen med vandig alkohol; frigivelse af opioid fra doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid; ved hvilken den vandige alkohol omfatter alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca, 20 rumfangs-%; og hvori forholdet mellem en maksimal plasmaopioidkoncentration af en enkelt dosis opnået for en enkelt patient, når doseringsformen indgives til patienten sammen med den vandige alkohol, og en maksimal plasmaopioidkoncentration af en enkelt dosis opnået for en enkelt patient, når doseringsformen indgives til en patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, er mindre end eller lig med ca. 5:1.

I et andet aspekt angår opfindelsen en metode omfattende: tilvejebringelse af en doseringsform med langvarig frigivelse af opioid omfattende en opioiddosis og en doseringssstruktur til langvarig frigivelse; indgivelse af doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid til en patient sammen med vandig alkohol; frigivelse af opioiddosen fra doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid; ved hvilken doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid frigiver mindre end ca. 80 vægt-% af opioiddosen fra doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid som målt (a) ved anvendelse af en forsøgsmetode in vitro, som omfatter forsøgsmedier, og (b) i et tidsrum på ca. 2 timer efter igangsættelse af forsøgsmetoden in vitro; og hvori forsøgsmediet omfatter vandig alkohol, som omfatter alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 20 rumfangs-%.

I atter et andet aspekt angår opfindelsen en metode omfattende: tilvejebringelse af en doseringsform med langvarig frigivelse af hydromorphon en gang daglig omfattende hydromorphon og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse, som tilvejebringer dosering en gang daglig; indgivelse af doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon en gang daglig til en patient sammen med vandig alkohol; frigivelse af hydromorphon fra doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon en gang daglig; ved hvilken den vandige alkohol omfatter alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 20 rumfangs-%; og hvori forholdet mellem den gennemsnitlige tid til maksimal plasmakoncentration af en enkelt dosis opnået, når dosisformen indgives til 7 DK 2006 00189 U3 patienten sammen med vandig alkohol, og den gennemsnitlige tid til maksimal plasmakoncentration af en enkelt dosis opnået, når dosisformen med langvarig frigivelse af hydromorphon en gang daglig indgives til en patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, ligger i området fra ca. 0,5 til ca. 1,0, 5 I et andet aspekt angår opfindelsen en metode omfattende: tilvejebringelse af en doseringsform til langvarig frigivelse af hydromorphon omfattende hydromorphon og en doseringsstruktur med langvarig frigivelse; indgivelse af doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon til en patient sammen med vandig alkohol; 10 frigivelse af hydromorphon fra doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon; hvori den vandige alkohol omfatter alkohol i koncentrationer større end eller lig med ca. 20 rumfangs-%; og hvori forholdet mellem den gennemsnitlige tid til maksimal plasmakoncentration af en enkelt dosis opnået, når doseringsformen indgives til patienten sammen med den vandige alkohol, og den gennemsnitlige tid til maksimal 15 plasmakoncentration af en enkelt dosis opnået, når doseringsformen med langvarig frigivelse af hydromorphon indgives til patienten uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, ligger i området fra ca. 0,5 til ca. 1,0.

I et andet aspekt angår opfindelsen en metode omfattende: tilvejebringelse af en 20 doseringsform med langvarig frigivelse af en opioid omfattende opioid og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse, som tilvejebringer frigivelse en gang daglig; indgivelse af doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid til en patient sammen med vandig alkohol; frigivelse af opioid fra doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid en gang daglig; ved hvilken den vandige alkohol omfatter alkohol i koncentra-25 tioner lig med eller større end ca. 20 rumfangs-%; og hvori forholdet mellem den gennemsnitlige tid til maksimal plasmakoncentration af en enkelt dosis opnået, når doseringsformen indgives til patienten sammen med den vandige alkohol, og den gennemsnitlige tid til maksimal piasmakoncentration af en enkelt dosis opnået, når doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid en gang daglig indgives til en 30 patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, ligger i området fra ca. 0,5 til ca. 1,0.

I et andet aspekt angår opfindelsen en metode omfattende: tilvejebringelse af en doseringsform til langvarig frigivelse af opioid omfattende opioid og en doserings-35 struktur til langvarig frigivelse; indgivelse af doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid til en patient sammen med vandig alkohol; frigivelse af opioid fra doserings- 8 8DK 2006 00189 U3 formen med langvarig frigivelse af opioid; hvori den vandige alkohol omfatter alkohol i koncentrationer større end eller lig med ca. 20 rumfangs-%; og hvori forholdet mellem den gennemsnitlige tid til maksimal plasmakoncentration af en enkelt dosis opnået, når doseringsformen indgives til patienten sammen med den vandige alkohol, og den gennemsnitlige tid til maksimal plasmakoncentration af en enkelt dosis opnået, når doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid indgives til patienten uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, ligger i området fra ca. 0,5 til ca. 1,0.

KORT BESKRIVELSE AF TEGNINGEN

Figur 1 viser en doseringsform ifølge opfindelsen som en elementær osmotisk pumpe.

Figur 2 viser nogle udførelsesformer ifølge opfindelsen af doseringsformer med langvarig frigivelse.

Figur 3 viser et andet eksempel på en doseringsform.

Figur 4 viser et andet eksempel på en doseringsform.

Figur 5A-5C viser et andet eksempel på en doseringsform.

Figur 6 viser kumulative frigivelsesprofiler in vitro af hydromorphon-HCI-tabletter på 16 mg ifølge opfindelsen i ethanolopløsninger.

Figur 7 viser en sammenligning af opløsningsprofiler mellem hydromorphonHCI-tab-letter på 16 mg ifølge opfindelsen og Palladone XL på 32 mg i nærvær af vandig alkohol.

Figur 8 viser en gennemsnitlig plasmakoncentrationsprofil af hydromorphon og standardafvigelse.

Figur 9 viser en gennemsnitlig plasmakoncentrationsprofil af hydromorphon og standardafvigelse.

Figur 10 viser individuelle Cmax-forhoid: undersøgelse over gruppe 1 alkohol mod undersøgelse af gentagen dosering.

9 DK 2006 00189 U3

Figur 11 viser individuelle Cmax-fortiold: undersøgelse over gruppe 2 alkohol mod undersøgelse af gentagen dosering.

Figur 12 viser frigivelse af oxycodonHCI fra præparater med og uden stearylalkohol.

Figur 13 viser frigivelse af hydromorphon-HCI fra præparater med og uden stearylalkohol.

Figur 14 viser virkningen af Eudragit® RS PO på frigivelsen af oxycodon-HCI-medikament.

Figur 15 viser virkningen af Eudragit® RS PO på frigivelsen af hydromorphon-HCI-medikament.

Figur 16 viser relative virkninger af stearylalkohol, carnaubavoks og hydrogeneret polyoxyl-60-ricinusolie på frigivelsesfunktionalitet af oxycodon HCI.

Figur 17 viser opløslighedsprofiler in vitro af OxyContin®-tabletter.

DETALJERET BESKRIVELSE

I. Opregnede orale doseringsformer med langvarig frigivelse af opioid

Efter erkendelse af den ovenfor bemærkede kendte tekniks problemer opdagede opfinderne uventet de udførelsesformer ifølge opfindelsen, der kan sørge for løsninger på alkoholfremkaldt dosisdumping, især ethanolfremkaidt dosisdumping.

Ved opfindelsen er den kendte tekniks manglende forståelse af anvendeligheden af metoderne ifølge opfindelsen og dermed forbundne doseringsformer med langvarig frigivelse til løsning af problemerne med alkoholfremkaldt, især ethanolfremkaidt dosisdumping, bemærkelsesværdig. Lignende doseringsformer som de her omtalte er blevet anvendt på grund af deres egenskaber til afskrækkelse af misbrug, men der findes ingen omtale eller antydning i den kendte teknik af, at disse strukturer kan anvendes til løsning af de med alkoholfremkaldt, især ethanolfremkaidt, dosisdumping forbundne problemer. Eksempelvis omtaler offentliggjort USA-patentansøgning nr. 2005163856 til Maloney m.fl. en kationbytterharpiks i fin partikelstørrelse, hvis ind- 10 DK 2006 00189 U3 befatning i en doseringsform af oxycodon forbedrer doseringsformens ydeevne med hensyn til ekstraktioner in vitro, der kan foretages af en mulig misbruger. Imidlertid giver Maloney m.fl. ingen omtale eller antydning af, at denne egenskab kunne være nyttig ved løsning af problemet med dosisdumping in vivo fremkaldt af vandig alkohol, især vandig ethanol, som opfinderne behandler. Den omtale eller antydning tilvejebragtes af opfinderne.

Yderligere bevis på, at den foreliggende opfindelse ikke blev forstået i den kendte teknik før den foreliggende opfindelse, er den kendsgerning, at andre i teknikken udviklede doseringsformer af opioider med langvarig frigivelse faktisk er modtagelige for alkoholfremkaldt, især ethanolfremkaldt, dosisdumping. Eksempelvis berettes Palladone® hydromorphon med forlænget frigivelse (Purdue Pharma LP), Kadian® (Alpharma US Pharms) og Avinza® (Ligand Pharmaceuticais) alle at have problemer med alkoholfremkaldt, især ethanolfremkaldt, dosisdumping. Den kendsgerning, at disse produkter kommercialiseredes uanset de dermed forbundne farer for alkoholfremkaldt, især ethanolfremkaldt, dosisdumping, er bevis på, at problemet og de her tilvejebragte løsninger ikke blev forstået i den kendte teknik forud for den foreliggende opfindelse.

Efter erkendelse af problemet og dets løsning overvejede opfinderne et antal udførelsesformer for den foreliggende opfindelse. I visse udførelsesformer kan det være muligt at tilvejebringe dosisformovertræk, der tjener til at nedsætte eller hindre dosisdumping fremkaldt af vandig alkohol. I yderligere udførelsesformer kan der vælges visse hydrofobe eller hydrofile komponenter, som tjener til at nedsætte eller hindre dosisdumping fremkaldt af vandig alkohol. I udførelsesformer med beskyttelsesovertræk på dosisformer kan de udvalgte overtræk tjene til at ændre frigivelsestidspunktet, såsom enteriske overtræk, eller kan være modstandsdygtige mod kvæidning eller opløsning i alkohol, såsom semipermeable membranovertræk eller visse ikke-enteriske overtræk.

I udførelsesformer hvor hydrofobe komponenter udvikles til at nedsætte eller hindre dosisdumping fremkaldt af vandig alkohol kan materialer, der er forholdsvis uopløselige i vand og kvælder minimalt i vandig alkohol, med fordel vælges. Eksempelvis kan der vælges hydrofobe polymere, som kvæider minimalt og er forholdsvis uopløselige i vand og udviser lige stor eller mindre kvæidning og/eller opløselighed i vandig alkohol. I udførelsesformer, der omfatter ikke-poiymere hydrofobe komponen- 11 DK 2006 00189 U3 ter, (herunder, men ikke begrænset tii voksarter eller fedtsyrealkoholer, såsom stearyl-alkohol), foretrækkes sådanne med mindre opløselighed/kvældning i vandig alkohol end i vand. I udførelsesfomner, hvor der vælges hydrofile komponenter til at nedsætte eller hindre dosisdumping fremkaldt af vandig alkohol, kan materialer, der er mindre opløselige og har mindre tendens til at kvælde i vandig alkohol i sammenligning med vand, fordelagtigt vælges. Eksempelvis kan der vælges hydrofile polymere, som udviser lige stor eller mindre kvældning og/eller opløselighed i vandig alkohol i sammenligning med vand. I udførelsesformer, der omfatter ikke-polymere hydrofile komponenter, foretrækkes sådanne med mindre opløselighed/kvældning i vandig alkohol end i vand.

En teknik til at skabe ønskelige overtræk og hydrofobe og hydrofobe komponenter, der kan anvendes ved udøvelsen af denne opfindelse, består i at støbe film af de pågældende materialer og afprøve disse materialer med hensyn til kvældning i nærvær af vandig ethanol. Massescreeningsteknikker kan anvendes med denne filmanalyse til tilvejebringelse af en bred opstilling af egnede materialer. Lignende teknikker kan anvendes til at bedømme opløseligheden af materialer, der ønskes anvendt ved udøvelsen af denne opfindelse. Udførelseseksempler på materialer, der har vist sig anvendelige ved udøvelsen af opfindelsen, findes andetsteds heri.

Som vist i de i eksemplerne nedenfor, især eksempel 5, omtalte udførelsesformer for opfindelsen er det muligt at regulere den mængde opioid, der frigives fra orale doseringsformer med langvarig frigivelse af opioid, når de indgives sammen med vandig alkohol. I de nedenfor beskrevne udførelsesformer fører vandig alkohol (f.eks. vandig ethanol) ikke til ukontrolleret, øjeblikkelig frigivelse af opioid fra udførelses-formerne af de doseringsformer, der udføres i praksis ved metoderne ifølge opfindelsen. Eksempelvis iagttages i eksempel 5 ethylalkoholkoncentrationsafhængige forøgelser i hydromorphonfrigivelseshastigheder, som fører til en lille forøgelse i Cmax og nedgang i gennemsnitlig Tmax, når behandlingerne indgives i fastetilstand (den maksimale Tmax-værdi var 4 timer med alkohol i sammenligning med 6 timer med 0% ethanol, og den maksimale forøgelse i C™* iagttaget med noget individ var 2,5 gange ved behandling med 40% ethanol i sammenligning med 0% ethanol). Imidlertid forekom alvorlig dosisdumping, som ville have ført en mulig livsfare, ikke.

I eksempel 5 var koncentrationerne af plasmaopioid (hydromorphon i dette tilfælde) nær ved grænsen for mængdebestemmelse ved det første tidspunkt efter dosering 12 DK 2006 00189 U3 ved 2 timer; derefter steg plasmakoncentrationerne langsomt i alle 4 behandlinger i både bespiste og fastende grupper. Gennemsnitlig Tmax var mellem 12 og 16 timer, og området for Tmax lignede hinanden for behandlinger i de 2 grupper. Disse data antyder, at egenskaben reguleret frigivelse for de opregnede doseringsformer opretholdes i nærvær af ethanol, og at der ikke er nogen "dosisdumping". Vedligeholdelsen af egenskaberne til reguleret frigivelse stemte overens med resultatet in vitro af udførelses-former ifølge opfindelsen, som er omtalt i eksempel 1 og 2, som heller ikke udviste dosisdumping selv med vedvarende udsættelse for ethanol i 24 timer.

Disse data med doseringsformer af hydromorphon ifølge opfindelsen står i modsætning til resultater berettet for et gængst præparat af hydromorphon, der kendes som Palladone® (fås fra Purdue Pharma). For det produkt sås en betydelig mængde "dosisdumping" både in vitro og in vivo. Som det fremgår af eksempel 2 frigives ca. 90% af medikamentet inden for 1 time i ethanol in vitro. In vivo berettedes den maksimale forøgelse i Cmax for 4%, 20% og 40% ethanol i forhold til 0% alkohol at være henholdsvis ca. 2,0, 5,7 og 15,7 for et individ, og for gennemsnitlig forøgelse på tværs af individer berettedes den maksimale forøgelse i Cmax for 4%, 20% og 40% ethano! i forhold til 0% alkohol at være henholdsvis ca. 1,1,2,1 og 5,8 gange.

Materialer, der kan anvendes ved udøvelsen af denne opfindelse, er anført i den foreliggende beskrivelse og især i eksempel 1 til 3 og 7 til 11. Forskellige materialer, der er anvendelige til udøvelse af den foreliggende opfindelse, er omtalt. En interessant pointe er, at OxyContin®, et oxycodonprodukt med udstrakt frigivelse, der kan fås fra Purdue Pharma LP, og som afprøves nedenfor i eksempel 12, udviser minimale tegn på dosisdumping i nærvær af vandig alkohol. Som del af den foreliggende opfindelse er det blevet opdaget, at excipienset stearylakohol kan være ansvarligt for OxyContin®s bestandighed mod alkoholfremkaldt dosisdumping. Denne opdagelse er bevis på den foreliggende opfindelses uventede natur. OxyContin® har været tilgængeligt i mange år, men arten af dets bestandighed over for alkoholfremkaldt dosisdumping og opdagelsen af en mulig mekanisme for den bestandighed har været ukendt indtil den heri anførte opdagelse, Andre formuleringsstrategier foruden indbefatning af stearylakohol, som kan anvendes ved udviklingen af doseringsformer med langvarig frigivelse, og beslægtede metoder, som tilvejebringer modstandsdygtighed mod dosisdumponing fremkaldt af vandig alkohol, kan findes andetsteds heri. Nogle sådanne udførelsesformer er eksemplificeret i eksempel 7 til 11.

13 DK 2006 00189 U3

Opfindelsen skal nu beskrives mere detaljeret nedenfor.

II. Definitioner 5 Alle procentdele er vægt-%, med mindre andet er bemærket.

Alle heri citerede skrifter er indarbejdet heri i deres helhed ved henvisningen og til alle formål, som om de var fuldstændigt gengivet heri.

10 Den foreliggende opfindelse forstås bedst ved henvisning til de følgende definitioner, tegningen og de heri tilvejebragte eksempler.

"Indgivelse" betyder forsyning af en patient med et medikament på farmakologisk nyttig måde.

15 "Alkohol" betyder en organisk forbindelse med fra 1 til ca. 5 carbonatomer, i hvilken en hydroxylgruppe (-OH) eer bundet til et carbonatom, som atter er bundet til andre hydrogen- og/eller carbonatomer. I en foretrukken udførelsesform omfatter alkohol ethanol.

20 "Tilsyneladende terminal halveringstid" (Γ/2) beregnes som 0,693/k, hvori "k" betyder den tilsyneladende hastighedskonstant for elimination skønnet ved linear regression af den logaritmisk transformerede plasmakoncentration under den terminale logaritmisklineære elimineringsfase.

25 "Vandig alkohol" betyder en kombination omfattende vand og alkohol. Varierende mængde alkohol kan findes i vandig alkohol. Fortrinsvis omfatter den vandige alkohol fra 1 rumfangs-% (dvs. rumfang alkohol/samlet rumfang af vandig alkohol, udtrykt som %) til ca. 100 rumfangs-% alkohol i vandig alkohol, især omfatter den vandige alkohol 30 alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 20 rumfangs-%, atter mere foretrukket omfatter den vandige alkohol alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 25 rumfangs-%, og endnu mere foretrukket omfatter den vandige alkohol alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 40 rumfangs-%.

35 "Areal under kurven" eller "AUC" er det areal, som måles under en plasmamedika-mentkoncentrationskurve. Oftest specificeres AUC udtrykt i tidsinterval, hen over 14 14DK 2006 00189 U3 hvilket piasmamedikamentkoncentrationskurven integreres, f.eks. AUCstart-slut. Således betegner AUCO-48 AUC opnået ved at integrere plasmakoncentrationskurven i et tidsrum fra 0 til 48 timer, hvor 0 konventionelt er tidspunktet for indgivelsen af medikamentet eller den doseringsform, der omfatter medikamentet, til en patient. AUCt betegner arealet under plasmakoncentrationskurven fra time 0 til den sidst påviselige koncentration ved tidspunktet t, beregnet ved trapezreglen. AUCinf betegner AUC-værdien ekstrapoleret til uendeligt, beregnet som summen af AUCt og arealet ekstrapoleret til uendelig, beregnet ved hjælp af koncentrationen på tidspunktet t (Ct) divideret med k. (Hvis værdien for VA ikke kunne skønnes for et individ, anvendtes den gennemsnitlige t/4-værd i for den behandling til beregning af AUCinf). "Gennemsnitsareal under en plasmakoncentrations-tids-kurve for en enkelt dosis AUCinf betyder den gennemsnitlige AUCinf opnået over adskillige patienter eller flere indgivelser til samme patient ved forskellige lejligheder med tilstrækkelig udvaskning mellem doseringer til at tillade medikamentniveauer at synke til niveauer før dosering efter en enkelt indgivelse af en doseringsform til hver patient.

"C" betyder koncentrationen af medikament i et individs blodplasma eller serum, sædvanligvis udtrykt som masse pr. rumfangsenhed, typisk nanogram pr. milliliter. Denne koncentration betegnes her bekvemt som "medikamentplasmakoncentration", "plas-mamedikamentkoncentration" eller "plasmakoncentration". Plasmamedikamentkon-centrationen på et vilkårligt tidspunkt efter medikamentindgivelse betegnes som Ctid som i C9t eller C24t osv. En maksimal plasmakoncentration opnået efter indgivelse af en doseringsform opnået direkte fra forsøgsdataene uden interpolation betegnes Cmax. Den i et tidsrum af interesse opnåede gennemsnitlige plasma koncentration betegnes som Cgns. "Gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration for en enkelt dosis" betyder den gennemsnitlige Cmax opnået over adskillige patienter eller flere indgivelser til samme patient med tilstrækkelig udvaskning mellem doseringerne til at tillade medikamentniveauer at synke til niveauer før dosering efterfulgt af en enkeltindgivelse af en doseringsform til hver patient. "Maksimal plasmakoncentration for en enkelt dosis til en individuel patient" betyder Cmax opnået for en enkelt patient efter en enkelt indgivelse med tilstrækkelig udvaskning mellem doseringerne til at tillade medikamentniveauer at synke til niveauer for dosering efterfulgt af en enkelt indgivelse af en doseringsform til hver patient.

I en udførelsesform omfatter metoden ifølge opfindelsen frigivelse af opioid (såsom, men ikke begrænset til hydromorphon eller oxycodon) fra doseringsformen med lang- 15 DK 2006 00189 U3 varig frigivelse af opioid, fortrinsvis en doseringsform med langvarig frigivelse af opioid til indgivelse en gang daglig eller 2 gange daglig, ved hvilken forholdet mellem en gennemsnitlig maksimal plasmaopioidkoncentration for en enkelt dosis opnået, når doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid indgives til patienten sammen med den vandige alkohol, og en gennemsnitlig maksimal plasmaopioidkoncentration for en enkelt dosis opnået, når doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid indgives til en patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, er lig med eller mindre end ca. 1,8:1, fortrinsvis lig med eller mindre end ca. 1,6:1 og endnu mere foretrukket lig med eller mindre end ca. 1,4:1.

I en udførelsesform omfatter metoden ifølge opfindelsen frigivelse af opioid (såsom, men ikke begrænset til hydromorphon eller oxycodon) fra doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid, hvori forholdet mellem en individuel patients maksimale plasmaopioidkoncentration for en enkelt dosis opnået, når doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid, fortrinsvis en doseringsform med langvarig frigivelse af opioid til indgivelse en gang daglig eller to gange daglig, indgives til patienten sammen med den vandige alkohol, og en individuel patients maksimale plasmaopioidkoncentration efter en enkelt dosis opnået, når doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid indgives til en patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, er lig med eller mindre end ca. 5:1, fortrinsvis lig med eller mindre end ca. 4:1 og især lig med eller mindre end ca. 3:1.

"Indgivelse sammen med" betyder dosering af to eller flere stoffer til en patient inden for et begrænset tidsrum, fortrinsvis inden for 180 minutter, mere foretrukket inden for 60 minutter, endnu mere foretrukket inden for 45 minutter, stadig mere foretrukket inden for 30 minutter og især inden for 15 minutter.

"Doseringsform" betyder et opioid i et medium, et bærestof eller en indretning, der er egnet til indgivelse til en patient. "Oral doseringsform" betyder en doseringsform, der er egnet til oral indgivelse. I én udførelsesform kan doseringsformerne ifølge opfindelsen omfatte en doseringsstruktur med langvarig frigivelse til langvarig frigivelse af opioidet og eventuelt en komponent med øjeblikkelig frigivelse til øjeblikkelig frigivelse af opioidet. I én udførelsesform kan doseringsformer ifølge opfindelsen indeholde eller udelukke opioidantagonister, såsom naltrexon, naloxon eller andre gængse opioid-antagonister.

16 DK 2006 00189 U3 "Dosis" betyder en enhed af medikament. Sædvanligvis tilvejebringes en dosis som en doseringsform. Doser kan indgives til patienter efter forskellige doseringsforskrifter. Almindelige doseringsforskrifter omfatter en gang daglig (qd), to gange daglig (bid) og tre gange daglig (tid). Opioiddoser, der er anvendelige ved udøvelsen af opfindelsen, ligger i området fra ca. 0,001 mg til ca. 5000 mg, fortrinsvis fra ca. 0,01 til ca. 1000 mg, mere foretrukket fra ca. 0,1 til ca. 750 mg, stadig mere foretrukket fra ca. 0,5 til ca. 500 mg, endnu mere foretrukket fra ca. 0,5 til ca. 250 mg, især fra ca. 1 til ca. 100 mg og mest foretrukket fra ca. 1 til ca. 50 mg.

"Doseringsform med øjeblikkelig frigivelse" betyder en doseringsform, der frigiver mere end eller lig med ca. 75% af medikamentet i løbet af mindre end eller omkring 45 minutter efter indgivelse af doseringsformen til en patient.

"En gang daglig" eller "to gange daglig" betyder doseringshyppighed i overensstemmelse med metoderne ifølge opfindelsen. Eksempelvis betyder en gang daglig, at dosering sædvanligvis foregår en gang for hver 24 timer.

Opioid" betyder et middel, der binder sig til opioidreceptorer, der hovedsagelig findes i centralnervesystemet og mavetarmkanalen og er valgt blandt opiumalkaloider og halvsyntetiske eller helsyntetiske opioider. Eksempler på opiumalkaloider omfatter morphin, codein og thebain. Eksempel på halvsyntetiske opioider omfatter diamorphin (heroin), oxycodon, hydrocodon, dihydrocodein, hydromorphon, oxymorphon og nico-morphin. Eksempler på helsyntetiske opioider omfatter methadon, levomethadylacetat-hydrochlorid (LAAM), pethidin (meperidin), ketobemidon, propoxyphen, dextropro-poxyphen, dextromoramid, bezitramid, piritramid, pentazocin og phenazocin. Andre opioider er kendte for en fagmand. Foretrukne opioider ved udøvelsen af denne opfindelse omfatter opioider, som er oralt biotilgængelige. Mere foretrukne opioider omfatter morphin, hydromorphon, hydrocodon, oxymorphon og oxycodon. Opioider omfatter farmaceutisk acceptable salte og frie baser eller frie syrer af opioiderne ifølge opfindelsen. I udførelsesformer omfatter orale doseringsformer med langvarig frigivelse af opioider ifølge den foreliggende opfindelse fra ca. 0,01 mg til ca. 1000 mg opioid, fortrinsvis fra ca. 0,1 mg til ca. 500 mg opioid, mere foretrukket fra ca. 0,25 mg til ca. 300 mg opioid og endnu mere foretrukket fra ca. 1 mg til ca. 100 mg opioid. Det bør bemærkes, at opløseligheden i vand og/eller vandig alkohol af opioider ifølge opfindelsen kan variere betydeligt. I udførelsesformer kan mængden af opioid i en doseringsform med langvarig frigivelse og/eller opløseligheden af det opioid i vandig 17 DK 2006 00189 U3 alkohol positivt eller negativt påvirke dosisdumping i vandig alkohol af doseringsformer med langvarig frigivelse og/eller beslægtede metoder ifølge opfindelsen. Eksempelvis kan store mængder i vandig alkohol letopløseligt opioid og/eller opioidform i visse udførelsesformer forøge sandsynligheden for dosisdumping fremkaldt af vandig alkohol. Omvendt kan store mængder i vandig alkohol stærkt uopløseligt opioid og/eller opioidform nedsætte sandsynligheden for dosisdumping fremkaldt af vandig alkohol.

"Oral doseringsstruktur med langvarig frigivelse" betyder en struktur, der er egnet til oral indgivelse til en patient, og som omfatter ét eller flere medikamenter, hvilken struktur tjener til langvarig frigivelse af medikamentet eller medikamenterne. "Osmotisk oral doseringsstruktur med langvarig frigivelse" betyder en oral doseringsstruktur med langvarig frigivelse, hvilken struktur virker ved en osmotisk mekanisme til langvarig frigivelse af medikamentet eller medikamenterne.

"Patient" betyder et dyr, fortrinsvis et pattedyr og især et menneske med behov for terapeutisk indgriben.

"Farmaceutisk acceptabelt salt" betyder et vilkårligt salt, hvis anion ikke bidrager betydeligt til saltets toksicitet eller farmakologiske virkning, og som sådanne er de farmakologiske ækvivalenter af medikamentets base. Egnede farmaceutisk acceptable salte omfatter syreadditionssalte, som f.eks. kan dannes ved omsætning af medikamentforbindelsen med en egnet farmaceutisk acceptabel syre, såsom saltsyre, svovlsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddikesyre, benzoesyre, citronsyre, vinsyre, kulsyre eller fosforsyre.

Således omfatter repræsentative farmaceutisk acceptable salte, men er ikke begrænset til, følgende: acetat, benzensulfonat, benzoat, bicarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromid, calciumedetat, camsylat, carbonat, chlorid, clavulanat, citrat, dihydro-chlorid, edetat, edisylat, estolat, esylat, fumarat, gluceptat, gluconat, glutamat, glycol-lylarsanilat, hexylresorcinat, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxy-naphthoat, iodid, isethionat, lactat, lactobionat, laurat, malat, maleinat, mandelat, mesylat, methylbromid, methylnitrat, methylsulfat, mucat, napsylat, nitrat, N-methylglucamin-ammoniumsalt, oleat, pamoat (embonat), palmitat, pantothenat, phosphat/diphosphat, polygalacturonat, salicylat, stearat, sulfat, subacetat, succinat, tannat, tartrat, teoclat, tosylat, triethiodid og valerat.

18 DK 2006 00189 U3 "Plasmamedikamentkoncentrationskurve" eller medikamentplasmakoncentrations-kurve" eller "plasmakoncentrationskurve" eller "plasmaprofil" eller "plasmakoncentra-tionsprofil" betegner den kurve, der opnås ved afbildning af plasmamedikament’ koncentrationen eller medikamentplasmakoncentrationen eller plasmakoncentrationen mod tiden. Sædvanligvis er traditionen således, at nulpunktet på tidsskalaen (traditionelt på x-aksen) er tidspunktet for indgivelse af medikamentet eller doseringsformen omfattende medikamentet til en patient.

"Langstrakt tidsrum" betyder et sammenhængende tidsrum længere end ca. 2 timer, fortrinsvis længere end ca. 4 timer, mere foretrukket længere end ca. 8 timer, endnu mere foretrukket længere end ca. 10 timer, stadig mere foretrukket længere end ca. 14 timer og mest foretrukket længere end ca. 14 timer og op til ca. 24 timer.

"Frigivelseshastighed" betyder den fra en doseringsform frigivne mængde medikament pr. tidsenhed, f.eks. milligram frigivet medikament pr. time (mg/time). Medikamentfrigivelseshastigheder for doseringsformer kan måles som hastighed in vitro af medikamentfrigivelse, dvs. en mængde medikament frigivet fra doseringsformen pr. tidsenhed målt under passende betingelser og i et egnetforsøgsmedium.

I en foretrukken udførelsesform kan de her angivne frigivelseshastigheder bestemmes ved at anbringe en doseringsform, der skal afprøves, i demineraliseret vand i prøveholdere af metalspole eller metalbur forbundet til en USP type VII badoptegner i et vandbad med konstant temperatur på 37°C. Prøver af frigivelseshastighedsopløsningerne opsamlet med forudbestemte mellemrum injiceres derpå ind i et kromatografisk system udstyret med en ultraviolet detektor eller brydningsindeksdetektor til mængdebestemmelse af de i forsøgsintervallerne frigivne mængder medikament. I andre udførelsesformer kan andre almindelig kendte og anvendte frigivelseshastighedsforsøg in vitro også anvendes ved udøvelsen af denne opfindelse, såsom anvendelsen af et USP type II apparatur, f.eks. Distek Premiere® 5100.

I en udførelsesform frigiver doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid ifølge opfindelsen mindre end eller lig med ca. 80 vægt-%, fortrinsvis mindre end eller lig med ca. 70 vægt-%, mere foretrukket mindre end eller lig med ca. 60 vægt-%, endnu mere foretrukket mindre end eller lig med ca. 50 vægt-%, stadig mere foretrukket mindre end eller lig med ca. 40 vægt-% og mest foretrukket mindre end eller lige med ca. 25 vægt-% af opioiddosen fra doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid 19 DK 2006 00189 U3 som målt ved anvendelse af en forsøgsmetode in vitro. I en foretrukken udførelsesform omfatter forsøgsmetoden in vitro, såsom de her omtalte forsøgsmetoder in vitro eller andre traditionelle forsøgsmetoder in vitro, forsøgsmedier, i hvilke doseringsformen med vedvarende frigivelse af opioid anbringes i forsøgstidsrummet. I én udførelsesform måles mængden af opioid frigivet fra doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid ifølge opfindelsen i et bestemt tidsrum, fortrinsvis i et tidsrum på ca. 24 timer efter igangsættelse af forsøgsmetoden in vitro, mere foretrukket i et tidsrum på ca. 12 timer efter igangsættelse af forsøgsmetoden in vitro og endnu mere foretrukket i et tidsrum på ca. 2 timer efter igangsættelse af forsøgsmetoden in vitro.

I en udførelsesform omfatter forsøgsmediet vandig alkohol, som omfatter alkohol. I en foretrukken udførelsesform omfatter forsøgsmediet vandig alkohol, som omfatter alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 20 rumfangs-% {rumfang alkohol/samlet rumfang forsøgsmedium), fortrinsvis lig med eller større end ca. 25 rumfangs-%, mere foretrukket lig med eller større end ca. 30 rumfangs-%, stadig mere foretrukket lig med eller større end ca. 35 rumfangs-% og mest foretrukket lig med eller større end ca. 40 rumfangs-%.

"Langvarig frigivelse" betyder vedvarende frigivelse af et medikament eller en en dosis af et medikament i et langstrakt tidsrum.

"Doseringsstruktur til langvarig frigivelse" betyder ét eller flere fysiske elementer, der sørger for langvarig frigivelse af et medikament eller en dosis af et medikament.

"Doseringsform med langvarig frigivelse" betyder en type doseringsform, der sørger for langvarig frigivelse af et medikament eller en dosis af et medikament.

"Gennemsnitlig tid til maksimal plasmakoncentration Tmax efter en enkelt dosis" er gennemsnittet over adskillige patienter eller mange indgivelser til samme patient med tilstrækkelig udvaskning mellem doseringer til at tillade medikamentniveauer at falde til niveauer før dosering af den forløbende tid fra indgivelse til en patient af en doseringsform, der omfatter et medikament, til det tidspunkt, ved hvilket Tmax for det medikament er opnået, efterfulgt af en enkelt indgivelse af doseringsformen til hver patient og opnået direkte fra forsøgsdataene uden interpolation. I en udførelsesform opnås forholdet mellem den gennemsnitlige tid til maksimal plasmakoncentration af en enkelt dosis opnået, når doseringsformen indgives til patienten sammen med den 20 DK 2006 00189 U3 vandige alkohol, og den gennemsnitlige tid til maksimal plasmakoncentration efter en enkelt dosis, opnået, når doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid indgives til en patient uden samtidig indgivelse af den vandige alkohol, ligger i området fra ca. 0,5 til ca. 1,0, fortrinsvis fra ca. 0,6 til ca. 1,0, mere foretrukket fra ca. 0,7 til ca. 1,0 og mest foretrukket fra ca. 0,75 til ca. 1,0.

"Terapeutisk effektiv mængde" betyder den mængde medikament, der fremkalder den biologiske eller medicinske reaktion i et vævssystem, dyr eller menneske, som søges af en forsker, dyrlæge, medicinsk doktor eller anden læge, og som omfatter lindring af symptomerne på den sygdom eller lidelse, der behandles.

III. Doseringsformer I udførelsesformer formuleres doseringsformeme med langvarig frigivelse ifølge opfindelsen til doseringsformer, der kan indgives til patienter med behov derfor. Doseringsformer med langvarig frigivelse og behandlingsmetoder ved anvendelse af doseringsformeme med langvarig frigivelse skal nu beskrives. Det må forstås, at de nedenfor beskrevne doseringsformer med langvarig frigivelse blot er eksempler.

Forskellige doseringsformer med langvarig frigivelse er egnede til anvendelse ved den foreliggende opfindelse. I visse udførelsesformer kan doseringsformen indgives oralt og har størrelse og form som en traditionel tablet eller kapsel. Oralt indgivelige doseringsformer kan fremstilles efter en af flere forskellige fremgangsmåder. Eksempelvis kan doseringsformen fremstilles som diffusionssystem, såsom en forrådsindretning eller matriksindretning, et opløsningssystem, såsom indkapslede opløsningssystemer (herunder f.eks. "bittesmå tidspiller" og perler) og matriksopløsningssystemer og kombinerede diffusions/opløsningssystemer og ionbytterharpikssystemer som beskrevet i Pharmacautical Sciences, Remington, 18. udg., s. 1676-1686 (1990), Mack Publishing Co.; og The Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics, 3. udg., s. 1-28 (1984). Lea and Febreger, Philadelphia.

Osmotiske doseringsformer anvender sædvanligvis osmotisk tryk til at danne en drivkraft til at opsuge fluidum i en afdeling, der i det mindste delvis er dannet af en semipermeabel membran, som tillader fri diffusion af fluidum, men ikke medikament eller osmotiske midler, hvis sådanne er til stede. En betydelig fordel ved osmotiske systemer er, at de virker pH-uafhængigt og således fortsætter med den osmotisk 21 DK 2006 00189 U3 bestemte hastighed i et udstrakt tidsrum, selvom doseringsformen passerer gennem mavetarmkanalen møder forskellige mikromiljøer med betydelig forskellige pH-værdier. En oversigt over sådanne doseringsformer findes i Santus og Baker, "Osmotic drug delivery; a review of the patent literature", Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21, som ved henvisningen er indarbejdet heri. USA-patentskrifterne nr. 3.845.770, 3.916.899, 3.995.631, 4.008.719, 4.111.202, 4.160.020, 4.327.725, 4.578.075, 4.681.583, 5.019.397 og 5.156.850 omtaler osmotiske indretninger til vedvarende udlevering af aktivt stof.

Osmotiske doseringsformer med langvarig frigivelse, i hvilke en medikamentsammensætning afgives som opslæmning, suspension eller opløsning fra en lille munding ved virkning af et udvideligt lag, er omtalt i USA-patentskrifterne nr. 5.633.011, 5.190.765, 5.252.338, 5.620.705, 4.931,285, 5.006.346, 5.024.842 og 5.160.743 som indarbejdes heri ved henvisningen. Typiske indretninger omfatter et udvideligt tryklag og et medikamentlag omgivet af en semipermeabel membran. I nogle tilfælde er medikamentlaget forsynet med en underbelægning for at forhale frigivelse af medikamentsammensætningen til anvendelsesmiljøet eller for at danne et hærdet overtræk i forbindelse med den semipermeable membran. I en udførelsesform kan yderligere beskyttelse mod dosisdumping opnås ved påføring af et enterisk overtræk, fortrinsvis et, der er uopløseiigt i vandig alkohol og ikke kvælder i vandig alkohol og gastrisk pH-værdi, på den osmotiske doseringsform med langvarig frigivelse. Til beskyttelse af den semipermeable membran kan en film af hydrofilt (såsom vinylalkohol) eller hydrofobt materiale belægges på den semipermeable membran. Hvis laget tillader mindre ethano! at komme i kontakt med den semipermeable membran, kan kvældning af den semipermeable membran undgås eller minimeres.

Et eksempel på en doseringsform, der i teknikken betegnes som en elementær doseririgsform med osmotisk pumpe, er vist i figur 1. Doseringsformen 20, der ses opskåret, betegnes også som en elementær osmotisk pumpe (EOP) og består af en semipermeabel membran 22, der omgiver og indeslutter en indre afdeling 24. Den indre afdeling indeholder et enkelt komponentlag, der heri betegnes som medikamentlag 26, som omfatter et stof ifølge opfindelsen 28 i blanding med udvalgte excipienser. Excipienteme er indrettet til at tilvejebringe en gradient af osmotisk aktivitet for at tiltrække væske fra et ydre miljø gennem membranen 22 og danne et afgiveligt komplekst præparat efter opsugning af fluidum. Excipienseme kan indeholde et egnet suspenderingsmiddel, der også her betegnes som medikamentbærestof 30, 22 DK 2006 00189 U3 et bindemiddel 32 , et smøremiddel 34 og et osmotisk aktivt middel, der betegnes som et osmagens 36. Eksempler på materialer, der er anvendelige til disse komponenter kan findes omtalt i hele den foreliggende ansøgning.

Den osmotiske doseringsforms semipermeable membran 22 er permeabel for passage af et ydre fluidum, såsom vand og biologiske fluida, men er i det væsentlige impermeabel for passage af komponenter i den indre afdeling. Anvendelige materialer til dannelse af membranen er i det væsentlige ikke-eroderbare og er i det væsentlige uopløselige i biologiske fluida i doseringsformen levetid. Repræsentative polymere ti! dannelse af den semipermeable membran omfatter homopolymere og copolymere som f.eks. celluloseestere, celiuloseethere og celluloseesterethere. Strømningsregulerende midler kan blandes med det membrandannende· materiale for at modulere membranens fluidumpermeabilitet. Eksempelvis er midler, der frembringer en markant forøgelse i permeabilitet for fluidum, såsom vand, ofte i det væsentlige hydrofile, mens sådanne, som frembringer en markant permeabilitetsnedsættelse for vand, er i det væsentlige hydrofobe. Eksempler på strømningsregulerende midler omfatter poly-valente alkoholer, polyalkylenglykoler, polyaikylendioler, polyestere af alkylenglykoler og lignende.

Ved brugen medfører den osmotiske gradient hen over membranen 22 på grund af tilstedeværelsen af osmotisk aktive midler opsugning af mavevæske gennem membranen, kvældning af medikamentlaget og dannelse af et afgiveligt komplekst præparat (f.eks. en opløsning, suspension, opslæmning eller anden flydedygtig sammensætning) i den indre afdeling. Det afgivelige præparat af stof ifølge opfindelsen frigives gennem en udgang 38, når fluidum fortsætter med at komme ind i den indre afdeling. Selv når medikamentpræparat frigives fra doseringsformen fortsætter fluidum med at blive suget ind i den indre afdeling og driver derved fortsat frigivelse. På denne måde frigives stoffet ifølge opfindelsen langvarigt og vedvarende over et langstrakt tidsrum.

Figur 2 illustrerer visse udførelsesformer for doseringsformer med langvarig frigivelse ifølge opfindelsen. Doseringsformer af denne type er beskrevet detaljeret i USA-patentskrifterne nr.: 4.612.008, 5.082.668 og 5.091.190 og beskrives yderligere nedenfor.

Figur 2 viser en udførelsesform for en type doseringsform med langvarig frigivelse, nemlig den osmotiske doseringsform med langvarig frigivelse. Et første medikament- 23 DK 2006 00189 U3 lag 30 omfatter osmotisk aktive komponenter og en lavere mængde opioid ind i et andet medikamentlag 40. Den eller de osmotiske aktive komponenter i det første komponentmedikamentlag omfatter et osmagens, såsom salt og én eller flere osmopolymere med forholdsvis små molvægte, som udviser kvældning, når fluidum opsuges, således at frigivelse af disse osmopolymere gennem en udgang 60 foregår på lignende måde som for medikamentlaget 40. Yderligere excipienser, såsom bindemidler, smøremidler, antioxidanter og farvestoffer, kan også indgå i det første medikamentlag 30.

Det andet medikamentlag 40 omfatter opioid i blanding med udvalgte excipienser beregnet til at tilvejebringe en gradient af osmotisk aktivitet til at drive fluidum fra et ydre miljø gennem membranen 20 og danne et medikamentpræparat, der kan afgives efter opsugning af fluidum. Excipienserne kan indeholde et egnet suspenderingsmiddel, her også betegnet som medikamentbærer, men intet osmotisk aktivt middel, "osmagens", såsom salt eller natriumchlorid. Det er blevet opdaget, at udeladelse af salt fra dette andet medikamentlag, som indeholder en højere andel af det samlede medikament i doseringsformen, i kombination med saltet i det første medikamentlag giver en forbedret tiltagende hastighed af frigivelse, som skaber længere varighed af tiltagende hastighed.

Medikamentlaget 40 har en højere koncentration af opioid end medikamentlaget 30. Forholdet mellem koncentrationen af opioid i det første medikamentlag 30 og koncentrationen af opioid i det andet medikamentlag 40 holdes fortrinsvis mindre end 1 og fortrinsvis mindre end eller lig med ca. 0,43 for at tilvejebringe den ønskede i det væsentlige tiltagende frigivelseshastighed.

Medikamentlaget 40 kan også omfatte andre excipienser, såsom smøremidler, bindemidler osv..

Både medikamentlaget 40 og medikamentlaget 30 omfatter endvidere en hydrofil polymer som bærestof. Den hydrofile polymere bidrager til den regulerede udlevering af opioidet. Repræsentative eksempler på disse polymere er poly(alkylenoxid) med en antalsgennemsnitlig molvægt på 10.000 til 750.000, herunder poly{ethylenoxid), poly-(methylenoxid), poly(butylenoxid) og poly(hexylenoxid) og en polyfcarboxymethylcellu-losejmed en antalsgennemsnitlig molvægt på 40.000 til 400.000, repræsenteret ved poly(alkalimetalcarboxymethylcellulose), poly(natriumcarboxymethylcellulose), poly- 24 DK 2006 00189 U3 (kaliumcarboxymethylcellulose) og poly(lithiumcarboxymethylcellu!ose). Medikamentlaget 40 kan yderligere omfatte en hydroxypropylalkylcellulose med en antalsgennemsnitlig molvægt på 9.200 til 125.000 til forbedring af doseringsformens afgivelsesegenskaber som repræsenteret ved hydroxypropylethylcellulose, hydroxy-5 propylmethylcetlulose, hydroxypropylbutylceilulose og hydroxypropylpentylcellulose og en poly(vinylpyrrolidon) med en antalsgennemsnitlig molvægt på 7.000 til 75.000 til forbedring af doseringsformens flydeegenskaber. Blandt disse polymere foretrækkes poly(ethylenoxid) med antalsgennemsnitlig molvægt 100.000 til 300.000. Bærestoffer, der eroderes i det gastriske miljø, dvs. bioeroderbare bærestoffer, foretrækkes især.

10

Andre bærestoffer, der kan indarbejdes i medikamentlaget 40 og/eller medikamentlaget 30, omfatter carbohydrater, som udviser tilstrækkelig osmotisk aktivitet til at anvendes alene eller sammen med andre osmagenser. Sådanne carbohydrater omfatter monosaccharider, disaccharider og polysaccharider. Repræsentative 15 eksempler omfatter maltodextriner (dvs. glukosepolymere fremstillet ved hydrolyse af majsstivelse) og sukkerarterne omfattende laktose, glukose, raffinose, saccharose, mannitol, sorbitol og lignende. Foretrukne maltodextriner er sådanne med et detroseækvivalent (DÆ) på 20 eller derunder, fortrinsvis med et DÆ i området fra ca. 4 til ca. 20 og ofte 9 til 20. Maltodextrin med et DÆ på 9 til 12 har vist sig anvendelig.

20

Medikamentlaget 40 og medikamentlaget 30 vil typisk være en i det væsentlige tør sammensætning med vandindhold mindre end 1 vægt-% dannet ved sammenpresning af bærestoffet, opioidet og andre excipienser som et lag.

25 Medikamentlaget 40 kan dannes af partikler ved findeling, som frembringer størrelsen af medikamentet og størrelsen af den ledsagende polymere, der anvendes ved fremstillingen af medikamentlaget, typisk som en kerne, der indeholder forbindelsen i overensstemmelse med opfindelsen. Metoder til fremstilling af partikler omfatter granulering, sprøjtetørring, sigtning, frysetørring, knusning, formaling, stråleformaling, 30 findeling og hakning til at frembringe, den tilsigtede mikrometer-partikelstørrelse.

Fremgangsmåden kan udføres med størrelsesreduktionsudstyr, såsom en mikro-pulverisatormølle, en væskeenergiformalingsmølle, en formalingsmølle, en valsemølle, en hammermølle, en rivemølle, en oparbejdningsmølle, en kuglemølle, en vibrerende 35 kuglemølle, en slagpulveriseringsmølle, en centrigalpulverisator, en grov knuser og en fin knuser. Partikelstørrelsen kan kontrolleres ved sigtning, herunder med en svær 25 DK 2006 00189 U3 sortererist, en flad sigte, en vibrerende sigte, en sorteretromle, en rystesigte, en oscillerende sigte og en frem- og tilbagegående sigte. Fremgangsmåderne og udstyret til fremstilling af medikament- og bærestofpartikler er omtalt i Pharmaceutical Sciences, Remington, 17. udg., s. 1585-1594 (1985), Chemical Engineers Handbook, Perry, 6. udg., s. 21-13 til 21-19 (1984), Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, bind 61, nr. 6, s. 813-829 (1974) og Chemical Engineer, Hixon, s. 94-103 (1990).

Det første medikamentlag 30 omfatter aktivt stof i blanding med udvalgte excipienser beregnet til at tilvejebringe en gradient af osmotisk aktivitet til at drive fluidum fra et ydre miljø gennem membranen 20 og til at danne et afgiveligt medikamentpræparat efter opsugning af fluidum. Excipienserne kan indeholde et egnet suspenderingsmiddel, også betegnet heri som medikamentbærer, og et osmotisk aktivt middel, dvs. et "osmagens", såsom salt. Andre excipienser, såsom smøremidler, bindemidler osv., kan også indgå. Det har overraskende vist sig, at når det første komponentmedika-mentlag 30 omfatter en osmotisk aktiv komponent og en lavere mængde aktivt stof end i det andet komponentmedikamentlag 40, kan der skabes en forbedret tiltagende frigivelseshastighed, som giver længere varighed af den tiltagende hastighed.

Den osmotiske aktive komponent i det første medikamentlag omfatter typisk et osmagens og én eller flere osmopolymeree med forholdsvis små molvægte, som udviser kvældning, når fluidum opsuges, således at frigivelse af disse osmopolymeree gennem udløbet 60 foregår på lignende måde som af medikamentlaget 40.

Forholdet mellem opioidkoncentrationen i det første medikamentlag og i det andet medikamentlag ændrer frigivelseshastighedsprofilen. Frigivelseshastighedsprofilen beregnes som forskellen mellem den maksimale frigivelseshastighed og den frigivelseshastighed, der opnås på det første tidspunkt efter start (f.eks. ved 6 timer) divideret med den gennemsnitlige frigivelseshastighed mellem de to datapunkter.

Medikamentlaget 30 og medikamentlaget 40 kan eventuelt indeholde overfladeaktive midler og desintegreringsmidler i begge medikamentlag. Eksempler på de overfladeaktive midler er sådanne med en FILB-værdi på ca. 10 til 25, såsom polyethylenglykol-400-monostearat, polyoxyethylen-4-sorbitanmonolaurat, polyoxyethylen-20-sorbitan-monolaurat, polyoxyethylen-20-sorbiatanmonopalmitat, polyoxyethylen-20-monolaurat, polyoxyethylen-40-stearat, natriumoleat og lignende.

26 DK 2006 00189 U3

Desintegreringsmidler kan vælges blandt stivelsesarter, lerarter, cellulosearter, alginater og gummier samt tværbundne stivelsesarter, cellulosearter og polymere. Repræsentative desintegreringsmidler omfatter majsstivelse, kartoffelstivelse, cros-carmellose, crospovidon, natriumstivelsesglycolat, Veegum HV, methylcellulose, agar, 5 bentonit, carboxymethylcellulose, alginsyre, guargummi og lignende.

Membranen 20 fremstilles således, at den er gennemtrængelig for passage af et ydre fluidum, såsom vand og biologiske fluida, og er i det væsentlige uigennemtrængelig for passage af paliperidon, osmagens, osmopolymer og lignende. Som sådan er den 10 semipermeabel. De selektivt semipermeable sammensætninger, der anvendes til fremstilling af membranen 20, er i det væsentlige ikke-eroderbare og i det væsentlige uopløselige i biologiske fluida under doseringsformens levetid.

Repræsentative polymere til fremstilling af membranen 20 omfatter semipermeable 15 homopolymere, semipermeable copolymere og lignende. I en for tiden foretrukken udførelsesform kan sammensætningerne omfatte celluloseestere, celluloseethere og celluloseesterethere. De cellulosepolymere har typisk en substitutionsgrad, "SG", på deres anhydroglukoseenhed fra større end 0 op til og med 3. Ved substitutionsgrad forstås det gennemsnitlige antal hydroxylgrupper, der oprindeligt findes på anhydro-20 glukoseenheden, som erstattes med en substituerende gruppe eller omdannes til en anden gruppe. Anhydrogiukoseenheden kan erstattes helt eller delvis med sådanne grupper som acyl, alkanoyl, alkenoyl, aroyl, alkyl, alkoxy, halogen, carboalkyl, alkylcarbamat, alkylcarbonat, alkylsulfonat, alkylsulfamat, grupper, der danner semipermeable polymere og lignende. De semipermeable sammensætninger inde-25 holder typisk et element valgt blandt celluloseacylat, cellulosediacylat, cellulose-triacylat, cellulosetriacetat, celluloseacetat, cellulosediacetat, cellulosetriacetat, mono-, di- og tri-cellulosealkanylater, mono-, di-, tri-alkenylater, mono-, di- og tri-aroylater og lignende.

30 Eksempler på polymere kan f.eks. omfatte celluloseacetat med en SG på 1,8 til 2,3 og et acetylindhold på 32 til 39,9%, cellulosediacetat med en SG på 1 til 2 og et acetylindhold på 21 til 35%, cellulosetriacetat med en SG på 2 til 3 og et acetylindhold på 34 til 44,8% og lignende. Mere specifikke celluloseagtige polymere omfatter cellu-losepropionat med en SG på 1,8 og et propionylindhold på 38,5%; ceilulose-35 acetatpropionat med et acetylindhold på 1,5 til 7% og et acetylindhold på 39 til 42%; celluloseacetatpropionat med et acetylindhold på 2,5 til 3%, et gennemsnitligt propio- 27 DK 2006 00189 U3 nylindhold på 39,2 til 45% og et hydroxylindhold på 2,8 til 5,4%; celluloseacetatbutyrat med en SG på 1,8, et acetylindhold på 13 til 15% og et butyrylindhold på 34 til 39%; celluloseacetatbutyrat med et acetylindhold på 2 til 29%, et butyrylindhold på 17 til 53% og et hydroxylindhold på 0,5 til 4,7%; cellulosetriacylater med en SG på 2,6 til 3, såsom cellulosetrivalerat, cellulosetrilamat, cellulosetripalmitat, cellulosetrioctanoat og cellulosetripropionat: cellulosediestere med en SG på 2,2 til 2,6, såsom cellulose-disuccinat, cellulosedipalmitat, cellulosedioctanoat, cellulosedicaprylat og lignende; blandede celluloseestere, såsom celluloseacetatvalerat, celluloseacetatsuccinat, cellu-losepropionatsuccinat; celluloseacetatoctanoat, cellulosevaleratpalmitat, cellulose-acetatheptonat og lignende. Semipermeable polymere er kendte fra USA-patentskrift nr. 4.077.407, og de kan syntetiseres ved metoder, der er beskrevet i Encyclopedia of Polymer Science and Technology, bind 3, s. 325 til 354, 1964, udgivet af Interscience Publishers, Inc., New york.

Yderligere semipermeable polymere til fremstilling af den semipermeable membran kan eksempelvis omfatte celluloseacetaldehyddimethylacetat; celluloseacetatethylcar-bamat; celluloseacetatmethylcarbamat; cellulosedimethylaminoacetat; semipermeabelt polyamid; semipermeable polyurethaner; semipermeable sulfonerede polystyrener; tværbundne selektivt semipermeable polymere fremstillet ved fældning af en polyanion og en polykation sammen som omtalt i USA-patentskrifteme nr. 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 og 3.546.142 semipermeable polymere som omtalt i USA-patentskrift nr. 3.133.132; semipermeablepolystyrenderivater, semipermeabelt poly-(natriumstyrensulfonat); semipermeabelt poly(vinylbensyltrimethylamoniumchlorid); semipermeable polymere, som udviser en fluidumpermeabilitet fra 10'5 til 10'2 (cc. mil/cm hr.atm) udtrykt som pr. atmosfære hydrostatisk eller osmotisk trykforskel hen over en semipermeabel membran. De polymere er kendt fra USA-patentskrifterne nr. 3.845.770, 3.916.899 og 4.160.020 og fra Handbook of Common Polymers af J.R. Scott og W.J. Roff, 1971, udgivet af CRC Press, Cleveland, Ohio.

Membranen 20 kan også omfatte et strømningsreguleringsmiddel. Strømningsregule-ringsmidlet er en forbindelse, der tilsættes for at hjælpe til regulering af fluidum-permeabiliteten eller strømningen gennem membranen 20. Strømningsregulerings-midlet kan være et strømningsforøgelsesmiddel eller et strømningsnedsættelsesmiddel. Midlet kan vælges i forvejen til at forøge eller nedsætte væskestrømmen. Midler, der frembringer en markant forøgelse i permeabiliteten for fluida, såsom vand, er ofte i det væsentlige hydrofile, medens sådanne, som frembringer en markant 28 DK 2006 00189 U3 nedsættelse i permeabiliteten for fluida, såsom vand, er i det væsentlige hydrofobe. Mængden af regulator i membranen 20, når den indarbejdes deri, er sædvanligvis fra ca. 0,01 vægt-% til 20 vægt-% eller derover. Strømningsreguleringsmidlerne i en udførelsesform, som forøger strømningen, omfatter eksempelvis polyvalente alkoholer, polyalkylenglykoler, polyalkylendioler, polyestere af alkylenglycoler og lignende. Typiske strømningsforøgende midler omfatter polyethylenglycol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, poly(ethylenglycol-co-propylenglycol) og lignende; glycoler med lav molvægt, såsom polypropylenglycol, polybutylenglycol og polyamylenglycol; polyalkylen-diolerne, såsom poly(1,3-propandiol), poly(1,4-butandiol), poly(1,6-hexandiol) og lignende; alifatiske dioler, såsom 1,3-butylenglycol, 1,4-pentamethylenglycol, 1,4-hexamethylenglycol og lignende; alkylentrioler, såsom glycerol, 1,2,3-butantriol, 1,2,4-hexantriol, 1,3,6-hexantriol og lignende; estere, såsom ethylenglycoldipropionat, ethylenglycoibutyrat, butylenglycoldipropionat, glycerolacetatestere og lignende. Repræsentative strømningsnedsættende midler omfatter eksempelvis phthalater substitueret med en alkyl- eller alkoxygruppe eller med både en alkyl- og en alkoxygruppe, såsom diethylphthalat, dimethoxyethylphthalat, dimethylphthalat og [di{2-ethy!hexyl)phthalat], arylphthalater, såsom triphenylphthalat og butylbenzyl-phthlat; uopløselige salte, såsom calciumsulfat, bariumsulfat, calciumphosphat og lignende; uopløselige oxider, såsom titanoxid; polymere i pulverform, kornform og lignende, såsom polystyren, polymethylmethacrylat, polycarbonat og polysulfon; estere, såsom citronsyreestere forestret med langkædede alkylgrupper; indifferente og i det væsentlige vandimpermeable fyldstoffer; harpikser, der er forenelige med cellulosebaserede membrandannende materialer og lignende.

Andre materialer, der kan anvendes til fremstilling af membranen 20 for at bibringe væggen bøjeligheds- og forlængelsesegenskaber, for at gøre membranen mindre skør eller slet ikke skør og give rivestyrke, omfatter f.eks. phthalat-blødgøringsmidler, såsom dibenzylphthalat, dihexylphthalat, butyloctylphthalat, ligekædede phthalater med 6 til 11 carbonatomer, diisodecylphthalat, di-isononylphthalat og lignende. Blødgøringsmidlerne omfatter ikke-phthalater, såsom triacetin, dioctylazelat, epoxideret tallat, tri-isoctyltrimellilat, tri-isononyltrimellitat, saccharoseacetatisobutyrat, epoxideret soyaolie og lignende. Når blødgøringsmiddel indarbejdes i en membran, udgør mængden deraf ca. 0,01 vægt-% til 20 vægt-% eller derover.

Tryklaget 50 omfatter et udvideligt lag anbragt lagdelt i kontakt med det andet lag 40 som vist i figur 2. Tryklaget 50 omfatter en polymer, der opsuger et vandigt eller bio- 29 DK 2006 00189 U3 logisk fluidum og kvælder for at trykke medikamentsammensætningen ud gennem indretningens udgangsåbning.

Det udvidelige lag omfatter i én udførelsesform en hydroaktiveret sammensætning, der kvælder i nærvær af vand, som f.eks. findes i mavevæsker. Hensigtsmæssigt kan det omfatte en osmotisk sammensætning omfattende et osmotisk opløst stof, der udviser en osmotisk trykgradient hen over den semipermeable membran mod et ydre fluidum, der findes i anvendelsesmiljøet. I en anden udførelsesform omfatter det hydroaktive-rede lag en hydrogel, der opsuger og/eller absorberer fluidum i laget gennem den ydre semipermeable membran. Den semipermeable membran er ikke-toksisk. Den opretholder sin fysiske og kemiske integritet under drift og er i det væsentlige fri for vekselvirkning med det udvidelige lag.

Det udvidelige lag omfatter i en foretrukken udførelsesform et hydroaktivt lag omfattende en hydrofil polymer, også kendt som osmopolymere. De osmopolymere udviser egenskaber til opsugning af fluidum. De osmopolymere er kvældbare, hydrofile polymere, og de vekselvirker med vand og vandige biologiske fluida og kvælder eller udvides til en ligevægtstilstand. De osmopolymere udviser den egenskab at kvælde i vand og biologiske væsker og beholde en betydelig del af det opsugede fluidum i polymerstrukturen. De osmopolymere kvælder eller udvides i meget høj grad og udviser sædvanligvis 2 til 50 ganges rumfangsforøgelse. De osmopolymere kan være ikke-tværbundne eller tværbundne. De kvældbare, hydrofile polymere er i én udførelsesform let tværbunde, idet sådanne tværbindinger dannes ved kovalente bindinger eller ionbindinger eller resterende krystallinske regioner efter kvældning. De osmopolymere kan være af vegetabilsk, animalsk eller syntetisk oprindelse.

De osmopolymere er hydrofile polymere. Hydrofile polymere, der er egnede til det foreliggende formål, omfatter poly(hydroxyalkylmethacrylat) med en molvægt fra 30.000 til 5.000.000; poly(vinylpyrrolidon) med en molvægt fra 10.000 til 360.000; anioniske og kationiske hydrogeler; komplekse polyelektrolytter; poly(vinylalkohol) med lavt resterende acetatindhold, tværbundet med glyoxal, formaldehyd eller glutar-aldehyd og med en polymerisationsgrad fra 200 til 30.000; en blanding af methyl-cellulose, tværbunden agar og carboxymethylcellulose; en blanding af hydroxypropyl-methylcellulose og natriumcarboxymethylcellulose; en blanding af hydroxypropyl-ethylcellulose og natriumcarboxymethylcellulose; en blanding af natriumcarboxymethylcellulose og methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose; kaliumcarboxy- 30 30DK 2006 00189 U3 methylcellulose; en vanduopløselig, vandkvældbar copolymer dannet ud fra en dispersion af findelt copolymer af maleinsyreanhydrid med styren, ethylen, propylen, butylen eller isobutylen tværbundet med fra 0,001 til ca. 0,5 mol mættet tværbindingsmiddel pr. mol maleinsyreanhydrid pr. copolymer; vandkvældbare polymere af N-vinyllactamer; polyoxyethylen-polyoxypropylen-gel; johannesbrødgummi; polyacryl-syre; polystergel; polyurinstofgel; polyethergel; polyamidgel; polycellulosegel; poly-gummigel; i begyndelsen tørre hydrogeler, der opsuger og absorberer vand, som gennemtrænger den glasagtige hydrogel og nedsætter dens glastemperatur; og lignende.

Repræsentanter for andre osmopolymere er polymere, der danner hydrogeler, såsom carbopol™, sur carboxypolymer, en polymer af acrylsyre tværbunden med polyallyl-saccharose, også kendt som carboxypolymethylen, og carboxyvinylpolymer med en molvægt på 250.000 til 4.000.000; Cyanamer™ polyacrylamider; tværbundne vandkvældbare indenmaleinsyreanhydrid-polymere; Good-rite™ polyacrylsyre med en molvægt på 80.000 til 200.000; Polyox™ polyethylenoxidpolymer med en molvægt på 100.000 til 5.000.000 og derover; podecopolymere af stivelse; Aqua-Keeps™ acrylatpolymer-polysaccharider sammensat af kondenserede glucoseenheder, såsom diester af tværbunden polygluran; og lignende. Repræsentative polymere, der danner hydrogeler, er kendte fra USA-patentskrifterne nr. 3.865.108, 4.002.173 og 4.207.893; og Handbook of Common Polymers af Scott og Roff, udgivet af Chemical Rubber C., Cleveland, Ohio. Mængden af osmopolymer, der udgør et hydroaktiveret lag, kan være fra ca. 5% til 100%.

Det udvidelige lag kan i et andet fabrikat omfatte en osmotisk effektiv forbindelse, som omfatter uorganiske og organiske forbindelser, der udviser en osmotisk trykgradient hen over en semipermeabel membran mod et ydre fluidum. De osmotisk effektive forbindelser opsuger ligesom de osmopolymere fluidum i et osmotiske system og gør derved fluidum tilgængeligt til at trykke mod den indre væg, dvs. i nogle udførelsesformer barrierelaget og/eller membranen på den bløde eller hårde kapsel for at trykke aktivt middel ud fra doseringsformen. De osmotiske effektive forbindelser er også kendte som osmotisk effektive opløste stoffer og som osmagenser. Anvendelige osmotisk aktive opløste stoffer omfatter magnesiumsulfat, magnesiumchlorid, kaliumsulfat, natriumsulfat, lithiumsulfat, surt kaliumphosphat, mannitol, inositol, magnesiumsuccinat, vinsyre, carbohydrater, såsom raffinose, saccharose, glucose, lactose, sorbitol og blandinger deraf. Mængden af osmagens kan være fra 5% til 100% 31 DK 2006 00189 U3 af lagets vægt, Det udvidelige lag omfatter eventuelt en osmopolymer og et osmagens med en samlet mængde osmopolymer og osmagens lig med 100%. Osmotisk effektive opløste stoffer er kendte, f.eks. fra USA-patentskrif nr. 4.783.337.

En beskyttende underbelægning, den indre væg 90, er gennemstrængelig for passage af fluidum, der kommer ind i den af membranen 20 afgrænsede afdeling. Væggen 90 tilvejebringer en smørefunktion, der letter bevægelsen af det første medikamentlag 30, det andet medikamentlag 40 og tryklaget 50 mod udgangen 60. Væggen 90 kan dannes af hydrofile materialer og excipienser. Væggen 90 fremmer frigivelsen af medikamentsammensætningen fra afdelingen og nedsætter mængden af resterende medikamentsammensætning, der forbliver i afdelingen ved slutningen af afgivelsestidsrummet, især når opslæmningen, suspensionen eller opløsningen af medikamentsammensætningen, der udleveres, er højviskøs i det tidsrum, i hvilket den udleveres. I doseringsformer med hydrofobe midler og ingen indre væg er det blevet iagttaget, at betydelige resterende mængder medikament kan forblive i indretningen efter afgivelsestidsrummets afslutning. I nogle tilfælde kan mængder på 20% eller derover forblive i doseringsformen ved afslutningen af et 24 timers tidsrum, når den afprøves i en frigivelseshastighedsanalyse. Især i tilfælde af kostbare aktive forbindelser frembyder en sådan forbedring betydelig økonomiske fordele, da det ikke er nødvendigt at fylde medikamentlaget med overskud af medikament for at sikre, at en minimal nødvendig mængde medikament vil blive udleveret. Den indre membran 90 kan fremstilles som et overtræk påført på den sammenpressede kerne.

Væggen 90 kan typisk være 0,01 til 5 mm tyk, mere typisk 0,5 til 5 mm tyk, og den omfatter et element valgt blandt hydrogeler, gelatine, polyethylenoxider med lav molvægt, f.eks. mindre end 100.000, hydroxyalkylcelluloser, f.eks. hydroxyethyl-cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyisopropylcellulose, hydroxybutylcellulose og hydroxyphenylcellulose og hydroxyalkylalkylcelluloser, f.eks. hydroxypropylmethyl-cellulose, og blandinger deraf. Hydroxyalkylcelluloserne omfatter polymere med antalsgennemsnitlig molvægt fra 9.500 ti! 1,250.000, Eksempelvis er hyd roxypropylcel lu -loser med antalsgennemsnitlige molvægte på 80.000 ti! 850.000 anvendelige. Væggen 90 kan fremstilles ud fra gængse opløsninger eller suspensioner af de ovennævnte materialer i vandige opløsningsmidler eller indifferente organiske opløsningsmidler.

32 DK 2006 00189 U3

Foretrukne materialer til væggen 90 omfatter hydroxypropylcellulose, hydroxy-ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidon [poly(vinylpyrrolidon)], poly-ethylenglycol og blandinger deraf.

5 Især foretrækkes blandinger af hydroxypropylcellulose og povidon fremstillet i organiske opløsningsmidler, især polære organiske opløsningsmidler, såsom lavere alkanoler med 1-8 carbonatomer, fortrinsvis ethanol, blandinger af hydroxyethyl-cellulose og hydroxypropylmethylcellulose fremstillet i vandig opløsning og blandinger af hydroxyethylcellulose og polyethylenglycol fremstillet i vandig opløsning. Især 10 foretrækkes, at væggen 90 omfatter en blanding af hydroxypropylcellulose og povidon fremstillet i ethanol.

Det foretrækkes, at væggen 90 omfatter mellem ca. 50% og ca. 90% hydroxypropylcellulose identificeret som EF med en gennemsnitlig molvægt på ca. 80.000 og 15 mellem ca. 10% og ca, 50% polyvinylpyrrolidon identificeret som K29-32.

Hensigtsmæssigt kan vægten af væggen 90, der påføres den pressede kerne, korreleres med tykkelsen af væggen 90 og resterende medikament, der forbliver i en doseringsform i en frigivelseshastighedsanalyse som beskrevet heri. Som sådan kan 20 tykkelsen af væggen 90 under fremstillingen reguleres ved at regulere den vægt af væggen 90, der optages i overtrækningstrinnet.

Når væggen 90 dannes som en underbelægning, dvs. ved belægning på den tabletterede sammensætning, der indeholder et eller alle af det første medikamentlag, 25 det andet medikamentlag og tryklaget, kan væggen 90 udfylde overfladeuregelmæssigheder dannet på kernen ved tabletteringsprocessen. Den fremkomne glatte ydre overflade letter glidning mellem den overtrukne sammensatte kerne og den semipermeable membran under udlevering af medikamentet, hvilket fører, at en lavere mængde resterende medikamentsammensætning forbliver i indretningen ved dose-30 ringstidsrummets afslutning. Når væggen 90 er fremstillet af geldannende materiale, letter kontakt med vand i omgivelsesmiljøet dannelse af gelen eller den gellignende indre belægning med en viskositet, som kan fremme og forstærke glidning mellem membranen 20 og medikamentiaget 30 og medikamentlaget 40.

35 Pandeovertrækning kan bekvemt anvendes til at tilvejebringe den fuldstændige doseringsform, bortset fra udgangsåbningen. Ved pandeovertrækningssystemet 33 DK 2006 00189 U3 afsættes den vægdannende sammensætning til væggen eller membranen, som tilfældet kan være, ved successiv sprøjtning af den passende membransammensætning på den pressede trelags- eller flerlagskerne omfattende medikamentlagene, eventuelt barrierelag og tryklag, ledsaget af tumbling i en roterende pande. En pandeovertrækker anvendes på grund af sin tilgængelighed i kommerciel målestok. Andre teknikker kan anvendes til overtrækning af den pressede kerne. Når først kernen er overtrukket, tørres membranen i en varmluftovn eller ved en ovn med reguleret temperatur og fugtighed for at frigøre doseringsformen for opløsningsmidler anvendt ved fremstillingen. Tørringsbetingelser vælges hensigtsmæssigt på grundlag af tilgængeligt udstyr, omgivelsesbetingelser, opløsningsmidler, overtræk, overtræks-tykkelser og lignende.

Andre overtrækningsteknikker kan også anvendes. Eksempelvis kan doseringsformens membran eller vægge udformes i en teknik ved anvendelse af luftsuspensionsmetoden. Denne metode består i at suspendere og tumble den pressede kerne i en luftstrøm og den sammensætning, der danner den semipermeable membran, indtil membranen er påført på kernen. Luftsuspensionsmetoden er velegnet til uafhængigt at danne doseringsformens membran. Luftsuspensionsmetoden er beskrevet i USA-patentskrift nr. 2.799.241; i J. Am Pharm. Assoc., bind 48, s. 451-459 (1959); og ibid., 49, s. 82-84 (1960). Doseringsformen kan også overtrækkes med en Wurster® luftsuspensionsovertrækker, f.eks. under anvendelse af methylenchlorid/methanol som hjælpeopløsningsmiddel til det membrandannende materialer. En Aeromatic® luftsuspensionsovertrækker kan anvendes ved anvendelse af et hjælpeopløsningsmiddel.

I en udførelsesform er doseringsformen med langvarig frigivelse ifølge opfindelsen forsynet med mindst én udgang 60 som vist i figur 2. Udgangen 60 samarbejder med det pressede kerne til ensartet frigivelse af medikament fra doseringsformen. Udgangen kan tilvejebringes under fremstillingen af doseringsformen eller under doseringsformens afgivelse af medikament i et flydende anvendelsesmiljø.

Én eller flere udgangsåbninger bores i doseringsformens medikamentlag, og eventuelle vandopløselige overtræk, som kan være farvede (f.eks. Opadry farvede overtræk) eller klare (f.eks. Opadry Clear) kan overtrækkes på doseringsformen for at tilvejebringe den færdige doseringsfonm.

34 DK 2006 00189 U3

Udgangen 60 kan indeholde en åbning, der er formet eller kan formes af et stof eller en polymer, der eroderes, opløses eller udvaskes fra den ydre membran, hvorved udgangsåbningen dannes. Stoffet eller den polymere kan f.eks. indeholde en eroderbar polyglycolsyre eller polymælkesyre i den semipermeable væg; et gelatinøst filament; en med vand fjernelig polyvinylalkohol; en udvaskelig forbindelse, såsom en med fluidum Ijernelig poredanner valgt blandt gruppen bestående af uorganisk og organisk salt, oxid og carbohydrat.

Én eller flere udgange kan dannes ved udvaskning af et element valgt blandt sorbitol, lactose, fructose, glucose, mannose, galactose, tallose, natriumchlorid, kaliumchlorid, natriumcitrat og mannitol til tilvejebringelse af en udgangsåbning som dimensioneret pore med ensartet frigivelse.

Udgangen kan have en vilkårlig form, såsom rund, trekantet, kvadratisk, elliptisk og lignende til ensartet afmålt dosisfrigivelse af et medikament fra doseringsformen. Doseringsformen med langvarig frigivelse kan konstrueres med én eller flere udgange i indbyrdes afstande eller én eller flere overflader af doseringsformen med langvarig frigivelse.

Boring, herunder mekanisk boring og laserboring, gennem den semipermeable membran kan anvendes til at danne udgangsåbningen. Sådanne udgange og udstyr ti! dannelse af sådanne udgange er omtalt i USA-patentskrift nr. 3.916.899 til Theeuwes og Higuchi og i USA-patentskrift nr. 4.088.864 til Theeuwes m.fl.. For tiden foretrækkes det at anvende to udgange med lige stor diameter. I en foretrukken udførelsesform trænger udgangen 60 gennem underbelægningen 90, hvis den findes, til medikamentlaget 30.

Doseringsformer i overensstemmelse med de i figur 1 afbildede udførelsesformer fremstilles ved standardteknikker. Eksempelvis kan doseringsformen fremstilles ved vådgranuleringsteknik. Ved vådgranuleringsteknikken dannes medikamentet og bærestoffet under anvendelse af et organisk opløsningsmiddel, såsom denatureret vandfri ethanol, som granuleringsfluidum. De øvrige bestanddele kan opløses i en del af granuleringsfluidet, såsom det ovenfor beskrevne opløsningsmiddel, og denne sidstnævnte fremstillede våde blanding sættes langsomt til medikamentblandingen under kontinuerlig blanding i blanderen. Granuleringsfluidet tilsættes, indtil der er fremstillet en våd blanding, og denne drives derpå gennem en forudbestemt sigte på ovnplader.

35 DK 2006 00189 U3

Blandingen tørres i 18 til 24 timer ved 24°C til 35°C i en varmluftovn. Det tørrede granulat sorteres derpå efter størrelse.

Derefter sættes magnesiumstearat eller et andet egnet smøremiddel til medikamentgranulatet, og granulatet anbringes i formalingsbeholdere og blandes på en raspemølle i 10 minutter. Sammensætningen presset til et lag, f.eks. i en Manesty®-presse eller en Korsch LCT-presse. Til en trelagskerne anbringes granulater eller pulvere af medikamentlagsammensætningerne og tryklagssammensætningen i rækkefølge i en dyse af passende størrelse, idet mellemliggende kompressionstrin overføres hvert af de to første lag, efterfulgt af et afsluttende kompressionstrin, efter at det sidste lag er sat til dysen til dannelse af trelagskernen. Den mellemliggende sammenpresning finder typisk sted under et tryk på ca. 50 til 100 newton. Presningen i sidste trin finder typisk sted ved en kraft på 3.500 newton eller derover, ofte 3.500 til 5.000 newton. Den pressede kerne tilføres en tør overtrækspresse, f.eks. en Kilian® Dry Coater-presse, og overtrækkes derefter med membranmaterialerne som beskrevet ovenfor.

I en anden udførelsesform blandes medikamentet og andre bestanddele, der udgør medikamentlaget, og presses til et fast lag. Laget har dimensioner, der svarer til de indre dimensioner af det areal, som laget skal optage i doseringsformen, og det har også dimensioner svarende til tryklaget, hvis det indgår, til dannelse af et kontaktarrangement dermed. Medikamentet og andre bestanddele kan også blandes med et opløsningsmiddel og blandes til en fast eller en halvfast form ved gængse metoder, såsom kugleformaling, kalandrering, omrøring eller valseformaling, og derpå presses til en forud valgt form. Hvis et lag af osmopolymersammensætningen indgår, anbringes det derefter i kontakt med medikamentlaget på lignende måde. Sammenlægningen af medikamentpræparatet og osmopolymerlaget kan fremstilles ved gængse tolagspresseteknikker. En tilsvarende metode kan følges til fremstillingen af trelagskernen. De pressede kerner kan derpå overtrækkes med vægmaterialet og det semipermeable membranmateriale som beskrevet ovenfor.

En anden fremstillingsmetode, der kan anvendes, omfatter blanding af de pulveriserede bestanddele til hvert lag i en granulator med fluidiseredet leje. Efter tørblanding af de pulveriserede bestanddele i granulatoren sprøjtes et granuleringsfluidum, f.eks. polyvinylporrolidon i vand, på pulverne. De overtrukne pulvere tørres derpå i granulatoren. Ved denne metode granuleres alle de deri tilstedeværende bestanddele under tilsætning af granuleringsfluidum. Efter tørring af granulatet blandes et smøre- 36 DK 2006 00189 U3 middel, såsom stearinsyre eller magnesiumstearat, i granulatet ved anvendelse af en blander, f.eks. en V-blander eller en bære-blander. Granulatet presses derpå på den ovenfor beskrevne måde.

Eksempler på opløsningsmidler, der er egnede til fremstilling af komponenterne i doseringsformen, omfatter vandige eller indifferente organiske opløsningsmidler, der ikke påvirker de i systemet anvendte materialer skadeligt. Opløsningsmidlerne omfatter bredt elementer valgt blandt vandige opløsningsmidler, alkoholer, ketoner, estere, ethere, alifatiske carbonhydrider, halogenerede opløsningsmidler, cycloali-fatiske, aromatiske og heterocykliske opløsningsmidler og blandinger deraf. Typiske opløsningsmidler omfatter acetone, diacetonealkohol, methanol, ethanol, isopropyl-alkohol, butylalkohol, methylacetat, ethylacetat, isopropylacetat, n-butylacetat, methyl-isobutylketon, methylpropylketon, n-hexan, n-heptan, ethylenglycolmonoethylether, ethylenglycolmonoethylacetat, methylenchlorid, ethylenchlorid, propylenchlorid, carbontetrachlorid, nitroethan, nitropropan, tetrachlorethan, ethylether, isopropylether, cyclohexan, cyclooctan, benzen, toluen, naphtha, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, diglym, vand, vandige opløsningsmidler indeholdende uorganiske salte, såsom natriumchlorid, calciumchlorid og lignende, og blandinger deraf, såsom acetone og vand, acetone og methanol, acetone og ethylalkohol, methylenchlorid og methanol og ethylenchlorid og methanol.

En vigtig overvejelse ved udøvelse af opfindelsen er den fysiske tilstand af det opioid, der skal udleveres af doseringsformen. I visse udførelsesformer kan opioideme være i pastaagtig eller flydende tilstand. I sådanne tilfælde kan faste doseringsformer være uegnede til anvendelse ved udøvelse af denne opfindelse. I stedet bør der anvendes doseringsformer, der kan udlevere stoffer i pastaagtig eller flydende tilstand.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer et flydende præparat af stoffer til anvendelse med orale osmotiske indretninger. Orale osmotiske indretninger til udlevering af flydende præparater og metoder til anvendelse af dem er kendte, f.eks. som beskrevet og genstand for krav i følgende USA-patenter, der ejes af ALZA Corporation: 6.419.952, 6.174.547, 6.551.613, 5.324.280, 4.111.201 og 6.174.547. Metoder til anvendelse af orale osmotiske indretninger til afgivelse af terapeutiske midler med tiltagende frigivelseshastighed kan findes i de internationale patentansøgninger nr. WO 98/06380, WO 98/23263 og WO 99/62496.

37 DK 2006 00189 U3

Eksempler på flydende bærestoffer til den foreliggende opfindelse omfatter lipofile opløsningsmidler (f.eks. olier og lipider), overfladeaktive midler og hydrofile opløsningsmidler. Eksempler på lipofile opløsningsmidler omfatter f.eks., men er ikke begrænset til, Capmul PG-8, Caprol MPGO, Capryol 90, Plurol Oleique CC 497, Capmul MCM, Labrafac PG, n-decylalkohol, Caprol 10G10O, oliesyre, vitamin E, Maisine 35-1, Gelucire 33/01, Gelucire 44/14, laurylalkohol, Captex 355EP, Captex 500, ca p ry I/ca p r i nsy retri g I yce ri d Peceol, Caprol ET, Labrafil M2125 CS, Labrafac CC, Labrafil M 1944 CS, Captex 8277, Myvacet 9-45, isopropylmyristat, Caprol PGE 860, olivenolie, Plurol Oleique, jordnøddeolie, Captex 300 Low C6 og caprinsyre,

Eksempler på overfladeaktive midler omfatter, men er ikke begrænset til vitamin E, TPGS, cremophor (kvalitet EL, EL-P og RH40), Labrasol, Tween (kvalitet 20, 60, 80), Pluronic (kvalitet L-31, L-35, L-42, L-64 og L-121), Acconon S-35, Solutol HS-15 og Spån (kvalitet 20 og 80). Eksempler på hydrofile opløsningsmidler omfatter eksempelvis, men er ikke begrænset til, isosorbiddimethylether, polyethylenglycol (PEG-kvalitet 300, 400, 600, 3000, 4000, 6000 og 8000) og propylenglycol (PG).

Den fagmand, der udøver opfindelsen, vil forstå, at ethvert præparat, der omfatter en tilstrækkelig dosis opioid opløseliggjort i et flydende bærestof egnet til indgivelse til Individ og til anvendelse i en osmotisk indretning, kan anvendes ved den foreliggende opfindelse. I et eksempel på en udførelsesform ifølge den foreliggende opfindelse er det flydende bærestof PG, solutol, cremophor EL eller en kombination deraf.

Det flydende præparat ifølge den foreliggende opfindelse kan eksempelvis også omfatte yderligere excipienser, såsom en antioxidant, en permeeringsforstærker og lignende. Der kan tilvejebringes antioxidanter til at forhale eller effektivt standse hastigheden af ethvert i kapslen tilstedeværende autooxiderbart materiale. Repræsentative antioxidanter kan omfatte et element valgt blandt ascorbinsyre; a-tocopherol; ascorbylpalmitat; ascorbater; isoascorbater; butyleret hydroxyanisol; butyleret hydroxytoluen; nordihydroguaiaretsyre; estere af gallussyre omfattende mindst 3 car-bonatomer omfattende et element valgt blandt propylgallat, octylgallat, decylgallat, decylgallat; 6-ethoxy-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydro-quinolin; N-acetyl-2,6-di-tert.butyl-p-aminophenol; butyltyrosin; 3-tert.butyl-4-hydroxyanisol; 2-tert.butyl-4-hydroxyanisol; 4-chlor-2,6-di-tert.butylphenol; 2,6-di-tert.butyl-p-methoxyphenol; 2,6-di-tert.butyl-p-cre-sol; polymere antioxidanter; trihydroxybutyrophenon; fysiologisk acceptable salte af ascorbinsyre, erythorbinsyre og ascorbylacetat; calciumascorbat; natriumascorbat; 38 DK 2006 00189 U3 natriumbisulfit og lignende. Den til de foreliggende formål anvendte mængde antioxidant kan eksempelvis være fra 0,001% til 25% af den i hulrummet tilstedeværende vægtmængde sammensætning. Antioxidanter er i den kendte teknik kendte fra USA-patentskrifterne nr. 2.707.154, 3.572.936, 3.637.772, 4.038.434, 4.186.465 og 4.559.237 som hvert især indarbejdet heri ved henvisningen i sin helhed til alle formål.

Det flydende præparat ifølge opfindelsen kan omfatte permeeringsforstærkere som letter absorption af medikamentet i anvendelsesmiljøet. Sådanne forstærkere kan f.eks. åbne de såkaldte "tætte samlinger" i mavetarmkanalen eller ændre virkningen af cellekomponenter, såsom et p-glycoprotein og lignende. Egnede forstærkere kan omfatte alkalimetalsalte af salicylsyre, såsom natriumsalicylat, caprylsyre eller caprinsyre, såsom natriumcaprylat eller natriumcaprat, og lignende. Forstærkere kan eksempelvis indeholde galdesalte, såsom natriumdesoxycholat. Forskellige p-glyco-proteinmodulatorer er beskrevet i USA-patentskrifterne nr. 5.112.817 og 5.643.909. Forskellige andre absorptionsforstærkende forbindelser og materialer er beskrevet i USA-patentskrift nr. 5.824.638. Forstærkere kan anvendes enten alene eller som blandinger i kombination med andre forstærkere.

I visse udførelsesformer indgives stofferne ifølge opfindelsen som et selvemulgerende præparat. Ligesom de andre flydende bærestoffer tjener det overfladeaktive middel til at hindre aggregation, nedsætte grænsefladespændingen gennem bestanddele, forstærke bestanddelenes frie strømning og nedsætte forekomsten af tilbageholdelse af bestanddele i doseringsformen. Emulsionspræparatet ifølge denne opfindelse omfatter et overfladeaktivt middel, som bibringer emulgering. Eksempler på overfladeaktive midler kan også foruden de ovenfor opregnede overfladeaktive midler omfatte et element valgt blandt polyoxyethyleneret ricinusolie omfattende ethylenoxid i en koncentration på 9 til 15 mol, polyoxyethyleneret sorbitanmonopalmitat, mono- og tristearater omfattende 20 mol ethylenoxid, polyoxyethyleneret sorbitanmonostearat omfattende 4 mol ethylenoxid, polyoxyethyleneret sorbitantrioleat omfattende 20 mol ethylenoxid, polyoxyethylenlaurylether, polyoxyethyleneret stearinsyre omfattende 40 til 50 mol ethylenoxid, polyoxyethyleneret stearylalkohol omfattende 2 mol ethylenoxid og polyoxyethyleneret oleylalkohol omfattende 2 mol ethylenoxid. De overflade aktive midler kan fås fra Atlas Chemical Industries.

39 DK 2006 00189 U3

De emulgerede præparater af medikament ifølge den foreliggende opfindelse kan i begyndelsen omfatte en olie og et ikke-ionisk overfladeaktivt middel. Emulsionens oliefase omfatter enhver farmaceutisk acceptabel olie, der ikke er ublandbar med vand. Olien kan være en spiselig væske, såsom en upolær ester af en umættet fedtsyre, derivater af sådanne estere eller blandinger af sådanne estere. Olien kan være af vegetabilsk, mineralsk, animalsk eller marin oprindelse. Eksempler på ikke-toksiske olier kan også foruden de ovenfor opregnede overfladeaktive midler omfatte et element valgt blandt jordnøddeolie, bomuldsfrøolie, sesamolie, majsolie, mandelolie, mineralolie, ricinusolie, kokosnøddeolie, palmeolie, kakaosmør, farvetidsel, en blanding af mono- og diglycerider med 16-18 carbonatomer, umættede fedtsyrer, fraktionerede triglycerider afledt af kokosnøddeolie, fraktionerede flydende trigfycerider afledt af kortkædede fedtsyrer med 10-15 carbonatomer, acetylerede monoglycerider, acetylerede diglycerider, acetylerede triglycerider, olein, også kendt som glyceryltrioleat, palmitin, også kendt som glyceryltripalmitat, stearin, også kendt som glyceroltristearat, laurinsyrehexylester, oliesyreoleylester, glycolyserede ethoxylerede glycerider af naturlige olier, forgrenede fedtsyrer med 13 molekyler ethylenoxid og oliesyredecylester. Koncentrationen af olie eller oliederivat i emulsionspræparatet kan være fra ca. 1 vægt-% til ca. 40 vægt-%, idet alle bestanddele i emulsionspræparatet tilsammen udgør 100 vægt-%. Olierne er omtalt i Pharmaceutical Sciences af Remington, 17 udg., s. 403 til 405 (1985) udgivet af Mark Publishing Co., i Encyclopedia of Chemistry af Van Nostrand Reinhold, 4. udg., s. 644-645, (1984) udgivet af Van Nostrand Reinhold Co.; og i USA-patentskrift nr. 4.259.323.

Mængden af opioid indarbejdet i doseringsformeme ifølge den foreliggende opfindelse er sædvanligvis fra ca. 10 vægt-% til ca. 90 vægt-% af sammensætningen afhængigt af den terapeutiske indikation og det ønskede indgivelsestidsrum, f.eks. hver 12 timer, hver 24 timer og lignende. Afhængigt af den dosis opioid, der ønskes indgivet, kan der indgives én eller flere af doseringsformerne.

De osmotiske doseringsformer ifølge den foreliggende opfindelse kan have to forskellige former, en blød kapselform (vist i figur 3) og en hård kapselform (vist i figur 4). Den bløde kapsel, som anvendes ved den foreliggende opfindelse, fortrinsvis i sin færdige form, omfatter et stykke. Kapslen i et stykke er af forseglet konstruktion, der indkapsler medikamentpræparatet deri. Kapslen kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder, herunder pladefremgangsmåden, fremgangsmåden med roterende dyse, fremgangsmåden med frem- og tilbagegående dyse og den kontinuerlige frem- 40 DK 2006 00189 U3 gangsmåde. Et eksempel på pladefremgangsmåden er følgende. Ved pladefremgangsmåden anvendes et sæt støbeforme. Et varmt ark fremstillet kapsellamina-dannende materiale lægges over den nedre støbeform, og præparatet hældes på det. Et andet ark af det lamina-dannende materiale anbringes over præparatet efterfulgt af den øverste støbeform. Formsættet anbringes under pres, og der påføres et tryk med eller uden varme til fremstilling af en enhedskapsel. Kapslerne vaskes med opløsningsmiddel til Ijernelse af overskud af præparat fra kapslens ydre, og den lufttørrede kapsel indkapsles med en semipermeabel væg. Fremgangsmåden med roterende dyse anvender to kontinuerlige film af kapsellamina-dannende materiale, som bringes til at konvergere mellem et par roterende dyser og en injektorkile. Fremgangsmåden fylder og forsegler kapslen i to sammenfaldende operationer. Ved denne fremgangsmåde føres arkene af kapsellamina-dannende materiale over styrevalser og derpå ned mellem kileinjektoren og dysevalserne.

Præparatet af midlet, der skal indkapsles, strammer ved tyngden ned i en pumpe med positiv forskydning. Pumpen afmåler præparatet af midlet gennem kileinjektoren og ind i arkene mellem valserne. Bunden af kilen indeholder små mundinger, stillet på linie med dysevalsernes lommer. Kapslen er omtrent halvt forseglet, når trykket af pumpet præparat af middel driver arkene ned i dyselommerne, hvori kapslerne samtidigt fyldes, formes, forsegles hermetisk og skæres fra arkene af lamina-dannende materialer. Forsegling af kapslen opnås ved mekanisk tryk på dysevalserne og ved opvarmning af arkene af lamina-dannende materialer med kilen, Efter fremstillingen tørres de med præparat af middel fyldte kapsler i nærvær af tvungen luft, og en semipermeabel lamina indkapsles dertil.

Fremgangsmåden med frem- og tilbagegående dyse producerer kapsler ved at føre to film af kapsellamina-dannende materiale mellem et sæt lodrette dyser. Når dyserne lukker, åbner og lukker, opfører de sig som en kontinuerlig lodret plade, der danner række efter række af lommer på tværs af filmen. Lommerne er fyldte med præparat ifølge opfindelsen, og når lommerne bevæger sig gennem dyserne, forsegles de, formes og skæres fra den bevægelige film som kapsler fyldt med præparat med middel. En semipermeabel indkapslingslamina overtrækkes derpå for at give kapslen. Den kontinuerlige fremgangsmåde er et fremstillingssystem, som også anvender roterende dyser, med det tilføjede træk, at fremgangsmåden vellykket kan fylde aktivt middel i form af tørt pulver i en blød kapsel foruden indkapslingsvæsker. Den fyldte kapsel fra den kontinuerlige fremgangsmåde indkapsles med et semipermeabelt 41 41DK 2006 00189 U3 polymert materiale, hvilket giver kapslen. Fremgangsmåder til fremstilling af bløde kapsler er omtalt i USA-patentskrifterne nr. 4.627.850 og 6.419.952.

Doseringsformerne ifølge den foreliggende opfindelse kan også fremstilles ud fra en sprøjtestøbelig sammensætning ved en sprøjtestøbeteknik. Sprøjtestøbelige sammensætninger, der tilvejebringes til sprøjtestøbning i den semipermeable membran, omfatter en termoplastisk polymer, eller sammensætningerne omfatter en blanding af termoplastiske polymere og eventuelle sprøjtestøbningsbestanddele. Den termo-plastiske polymere, der kan anvendes til det foreliggende formål, omfatter polymere, der har lavt blødgøringspunkt, f.eks. under 200°C, fortrinsvis i området 40°C til 180°C. De polymere er fortrinsvis syntetiske harpikser, additionspolymeriserede harpikser, såsom polyamider, harpikser opnået ud fra diepoxider og primære alkanolaminer, harpikser af glycerol og phthalsyreanhydrider, polymethan, polyvinylharpikser, polymerharpikser med frie endestillinger eller forestrede carboxyl- eller carboxamid-grupper, f.eks, med acrylsyre, acrylamid eller acrylsyreestere, polycaprolacton og dens copolymere med dilactid, diglycolid, valerolacton og decalacton, en harpikssammensætning omfattende polycaprolacton og polyalkylenoxid og en harpikssammensætning omfattende polycaprolacton, et polyalkylenoxid, såsom polyethylenoxid, polycellulose, såsom poly(hydroxypropylmethylcellulose), poly(hydroxyethylmethylcellulose) og poly-(hydroxypropyicellulose). Den membrandannende sammensætning kan omfatte eventuelle membrandannende bestanddele, såsom polyethylenglycol, talkum, poly-vinylalkohol, lactose eller polyvinylpyrrolidon. Sammensætningerne til dannelse af en polymersammensætning til sprøjtestøbning kan omfatte 100% termoplastisk polymer. Sammensætningen omfatter i en anden udførelsesform 10% til 99% af en termoplastisk polymer og 1% til 90% af en anden polymer, som i alt udgør 100%. Opfindelsen tilvejebringer også en termoplastisk polymersammensætning omfattende 1 % til 98% af en første termoplastisk polymer, 1% til 90% af en derfra forskellig anden polymer og 1 % til 90% af en derfra forskellig tredje polymer, idet alle polymere udgør 100%.

Repræsentative sammensætninger omfatter 20% til 90% termoplastisk polycaprolacton og 10% til 80% polyalkylenoxid; en sammensætning, der omfatter 20% til 90% polycaprolacton og 10% til 60% polyethylenoxid, idet bestanddelene udgør 100%; en sammensætning, der omfatter 10% til 97% polycaprolacton, 10% til 97% polyalkylenoxid og 1% til 97% polyethylenglycol, idet alle bestanddelene udgør 100%; en sammensætning, der omfatter 20% til 90% polycaprolacton og 10% til 80% poly- 42 DK 2006 00189 U3 (hydroxypropylcellulose), idet alle bestanddelene udgør 100%; og en sammensætning, der omfatter 1% til 90% polycaprolacton, 1% til 90% polyethylenoxid, 1% til 90% poly(hydroxypropylcellulose) og 1% til 90% polyethylenglycol, idet alle bestanddelene udgør 100%. Procentdelene er udtrykt i vægt-%.

I en anden udførelsesform for opfindelsen kan en sammensætning til sprøjtestøbning til tilvejebringelse af en membran fremstilles ved blanding af en sammensætning, der omfatter 63 vægt-% polycaprolacton, 27 vægt-% polyethylenoxid og 10 vægt-% polyethylenglycol, i en sædvanlig blandemaskine, såsom i en Moriyama™ Mixer ved 65°C til 95°C, idet bestanddelene sættes til blanderen i følgende tilsætningsrækkefølge: polycaprolacton, polyethylenoxid og polyethylenglycol. I et eksempel blandes alle bestanddelene i 135 minutter med en rotorhastighed på 10 til 20 opm. Derefter tilføres blandingen en Baker Perkins Kneader™ extruder ved 80°C til 90°C ved en pumpehastighed på 10 opm og en snekkehastighed på 22 opm og afkøles derpå til 10°C til 12°C for at nå en ensartet temperatur. Derpå tilføres den afkølede ekstruderede sammensætning en Albe Pelletizer og omdannes til piller med en længde på 5 mm ved 250°C. Pillerne tilføres derpå en sprøjtestøbemaskine, en Arburg Allrounder™ ved 93°C til 177°C, opvarmes til en smeltepolymersammensætning, og den flydende polymersammensætning drives ind i et støbehulrum ved højt tryk og høj hastighed, indtil formen er fyldt, og sammensætningen, der omfatter de polymere, størkner I en forudvalgt form. Parametrene for sprøjtestøbingen består i en båndtemperatur gennem zone 1 til zone 5 i tromlen på 91°C til 191eC, et sprøjtestøbetryk på 1818 bar, en hastighed på 55 cm3 pr. sekund og en støbetemperatur på 75°C. Sprøjtestøbesam-mensætningeme og sprøjtestøbemetoderne er omtalt i USA-patentskrift nr. 5.614.578.

Alternativt kan kapslen bekvemt fremstilles i to dele, hvoraf den ene del ("hætten") glider over og lukker den anden del ("kroppen"), sålænge kapslen kan deformeres under de kræfter, der udøves af det udvidelige lag, og forsegles til at hindre udsivning af væsken, præparat af aktivt stof fra mellem de sammenskydelige dele af kroppen og hætten. De to dele omgiver fuldstændigt og indkapsler det indre hulrum, som indeholder det flydende præparat af aktivt stof, som kan indeholde nyttige tilsætningsstoffer. De to dele kan bringes til at passe sammen, efter at kroppen er fyldt med et forudvalgt præparat. Samlingen kan foretages ved glidning eller forskydning af hættedelen over kropsdelen og forsegling af hætten og kroppen, som derved fuldstændigt omgiver og indkapsler præparatet af aktivt stof.

43 DK 2006 00189 U3

Bløde kapsler har typisk en vægtykkelse, der er større end hårde kapslers vægtykkelse. Eksempelvis kan bløde kapsler have en vægtykkelse i størrelsesordnen 0,25 til 1 mm, idet ca. 0,5 mm er typisk, medens hårde kapsler eksempelvis kan have en vægtykkelse i størrelsesordnen 0,05 til 0,15 mm, idet ca. 0,1 mm ertypisk.

I en udførelsesform for doseringssystemet kan en blød kapsel være en konstruktion i en enkelt enhed og kan være omgivet af et usymmetrisk hydroaktiveret lag som det udvidelige lag. Dette udvidelige lag vil sædvanligvis være usymmetrisk og have en tykkere del fjernt fra udgangsåbningen. Når det hydroaktiverede lag opsuger og/eller absorberer ydre fluidum, udvider det sig og påfører et tryk mod kapslens væg og eventuelle barrierelag og driver præparat af aktivt middel gennem udgangsåbningen. Tilstedeværelsen af et usymmetrisk lag tjener til at sikre, at den maksimale dosis middel afgives fra doseringsformen, da den tykkeste del af laget fjernt fra passagen kvælder og bevæger sig mod mundingen.

I endnu en udformning kan det udvidelige lag formes i særskilte afsnit, der ikke fuldstændigt omfatter en eventuelt barrierelagsovertrukken kapsel. Det udvidelige lag kan være et enkelt element, der formes til at passe til kapslens form ved kontaktområdet. Det udvidelige lag kan bekvemt fremstilles ved tablettering til at danne en konkav overflade, der er komplementær til den barriereovertrukne kapsels ydre overflade.

Passende værktøj, såsom et konvekst stempel i en gængs tabletpresse, kan tilvejebringe den nødvendige komplementære form for det udvidelige lag. I dette tilfælde granuleres og presses det udvidelige lag i stedet for at dannes som overtræk. Fremgangsmåderne til fremstilling af et udvideligt lag ved tablettering er velkendte og er eksempelvis beskrevet i USA-patentskrifterne nr. 4.915.949, 5.126.142, 5.660.861, 5.633.011, 5.190.765, 5.252.338, 5.620.705, 4.931.285, 5.006.346, 5.024.842 og 5.160.743.

I nogle udførelsesformer kan et barrierelag først belægges på kapslen, og derpå kan det tabietterede, udvidelige lag bindes til den barrieretrukne kapsel med et biologisk forligeligt klæbemiddel. Egnede klæbemidler omfatter eksempelvis stiveisespasta, vandig gelatineopløsning, vandig gelatine/glycerolopløsning, acrylat-vinylacetat-baserede klæbemidler, såsom Duro-Tak-kiæbemidler (National Starch and Chemical Company), vandige opløsninger af vandopløselige hydrofile polymere, såsom hydroxy- 44 DK 2006 00189 U3 propylmethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose og lignende. Den mellemliggende dosisform kan derpå overtrækkes med et semipermeabelt lag, Udgangsåbningen formes i siden eller enden af kapslen over for afsnittet med udvideligt lag. Når det udvidelig lag opsuger fluidum, vil det kvælde. Da det er inde-5 spærret af det semipermeable lag vil det, når det udvider sig, trykke på den barrierebelagte kapsel og presse det flydende præparat af aktivt stof ud fra kapslens indre til anvendelsesmiljøet.

De hårde kapsler er typisk sammensat af to dele, en hætte og en krop, som sættes 10 sammen, efter at den større krop er fyldt med en forudvalgt passende præparat. Dette kan foretages ved glidning eller forskydning af hætteafsnittet over kropsafsnittet, således at præparatet af nyttigt middel fuldstændigt omgives og indkapsles. Hårde kapsler kan eksempelvis fremstilles ved dypning af støbeforme af rustfrit stål i et bad, der indeholder en opløsning af et kapsellamina-dannende materiale til overtrækning af 15 støbeformen med materialet. Derpå trækkes støbeformene tilbage, afkøles og tørres i en luftstrøm. Kapslen tages af formen og trimmes til at give et lamina-element med et indre hulrum. Kappen, der kan forskydes over kroppen, der indeholder præparatet, fremstilles på lignende måde. Derpå kan den lukkede og fyldte kapsel indkapsles med en semipermeabel lamina. Den semipermeable lamina kan påføres kapseldelene, før 20 eller efter delene samles til den færdige kapsel. I en anden udførelsesform kan de hårde kapsler fremstilles således, at hver del har tilpassede låseringe nær deres åbnede ende, som tillader samling og sammenlåsning af overlappende hætte og krop efter fyldning med præparat. I denne udførelsesform dannes et par tilpassede låseringe i hættedelen og kropsdelen, og disse ringe tilvejebringer låseorganer til at 25 holde kapslen sikkert sammen, Kapslen kan fyldes manuelt med præparatet, eller den kan fyldes med præparatet på maskine. I det færdige præparat er den hårde kapsel indkapslet af en semipermeabel lamina, der er gennemtrængelig for passage af fluidum og i det væsentlige uigennemtrængelig for passage af det nyttige middel. Metoder til fremstilling af hårde kapseldoseringsformer er beskrevet i USA-patent-30 skrifterne nr. 6.174.547, 6.596.314, 6.419.952 og 6.174.547.

De hårde og bløde kapsler kan eksempelvis omfatter gelatine; gelatine med en viskositet på 15 til 30 millipoise og en bloom-værdi op til 150 g; gelatine meden bloom-værdi på 160 til 2500 g en sammensætning omfattende gelatine, glycerol, vand og 35 titandioxid; en sammensætning omfattende gelatine, erythrosin, jemoxid og titandioxid; en sammensætning omfattende gelatine, glycerol, sorbitol, kaliumsorbat og titandioxid; 45 DK 2006 00189 U3 en sammensætning omfattende gelatine, akacie, glycerol og vand; og lignende. Materialer, der kan anvendes til fremstilling af kapselmembran, er kendte fra USA-patentskrifteme nr. 4.627.850 og 4.663.148. Alternativt kan kapslerne fremstilles af andre materialer end gelatine (se f.eks. produkter fremstillet af BioProgres pie.).

Kapslerne kan typisk tilvejebringes i størrelser f.eks. fra ca. 3 til ca. 22 minim (idet 1 minim er lig med 0,0616 ml) og i ovale, aflange eller andre former. De kan tilvejebringes i standardform og forskellige standardstørrelser, som sædvanligvis betegnes som (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4) og (5). Det største tal svarer til den mindste form. Former, der ikke er standard, kan også anvendes. Både i tilfælde af blød kapsel og hård kapsel kan usædvanlige former og størrelser anvendes, hvis det er nødvendigt til en særlig anvendelse.

De osmotiske indretninger ifølge den foreliggende opfindelse kan omfatte en semipermeabel membran, der er gennemtrængelig for passage af et ydre biologisk fluidum og i det væsentlige uigennemtrængelig for passage af opioidpræparat. De selektivt gen-nemtrængelige sammensætninger, der anvendes til fremstilling af membranen, er i det væsentlige ikke-eroderbare, og de er uopløselige i biologiske fluida under det osmotiske systems levetid. Den semipermeable membran omfatter en sammensætning, som ikke påvirker værten skadeligt, opioidpræparatet, en osmopolymer, et osmagens og lignende. Materialer, der er anvendelige til fremstilling af en semipermeabel membran, er omtalt andetsteds heri.

Den semipermeable membran kan også omfatte et strømningsregulerende middel. Materialer, der kan anvendes som strømningsregulerende midler, er omtalt andetsteds heri. Andre materialer, der kan anvendes til fremstilling af den semipermeable membran for at bibringe den semipermeable membran bøjelighed og forlængelighed, er også omtalt andetsteds heri.

Den semipermeable membran omgiver og danner en afdeling, der indeholder ét eller flere lag, hvoraf det ene er et udvideligt lag, som i nogle udførelsesformer kan indeholde osmotiske midler. Sammensætningen af sådanne udvidelige lag er omtalt andetsteds heri.

I nogle faste og flydende udførelsesformer kan doseringsformeme yderligere omfatte et barrierelag. Barrierelaget i visse udførelsesformer er deformerbart under det tryk, 46 DK 2006 00189 U3 der udøves af det udvidelige lag, og vil være uigennemtrængeligt (eller mindre gennemtrængeligt) for fluida og materialer, der kan findes i det udvidelige lag, det flydende præparat af aktivt stof og i anvendelsesmiljøet, under afgivelse af præparatet af aktivt stof. En vis gennemtrængelighed af barrierelaget kan tillades, hvis afgivelseshastigheden for præparatet af aktivt stof ikke påvirkes på ødelæggende måde. imidlertid foretrækkes det, at barrierelaget ikke fuldstændigt transporterer fluida og materialer i doseringsformen og anvendelsesmiljøet derigennem i tidsrummet for afgivelse af det aktive stof. Barrierelaget kan være deformerbart under kræfter, der påføres af det udvidelige lag for at tillade kompression af kapslen for at drive det flydende aktive præparat ud af udgangsåbningen. I nogle udførelsesformer vil barrierelaget være deformerbart i en sådan grad, at det danner en forsegling mellem det udvidelige lag og det semipermeable lag i det område, hvor udgangsåbningen dannes. På den måde vil barrierelaget deformeres eller strømme i begrænset udstrækning og lukke de i begyndelsen blottede områder af det udvidelige lag og det semipermeable lag, når udgangsåbningen dannes, såsom ved boring eller lignende eller under de indledende driftstrin. Når det er forseglet, er den eneste vej for væskeindtrængning i det udvidelige lag gennem det semipermeable lag, og der er ingen tilbagestrømning af fluidum til det udvidelige lag gennem udgangsåbningen.

Egnede materialer til fremstilling af barrierelaget kan eksempelvis omfatte polyethylen, polystyren, ethylenvinylacetatcopolymere, polycaprolacton og Hytrel™ polyesterelastomere (DuPont), celluloseacetat, celluloseacetat-pseudolatex (såsom beskrevet i USA-patentskrift nr. 5.024.842), celluloseacetatpropionat, celluloseacetatbutyrat, ethylcellulose, ethylcellulosepseudolatex (såsom Surelease™ leveret af 10 Colorcon, West Point, Pa eller Aquacoat™ leveret af FMC Corporation, Philadelphia, Pa.), nitrocellulose, polymælkesyre, polyglycolsyre, polylactid-glycolid-copolymere, kollagen, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, polyethylenvinylacetat, polyethylenterapthtalat, poly-butadienstyren, polyisobutylen, polyisobutylen-isopren-copolymer, polyvinylchlorid, polyvinylidenchlorid-vinylchlorid-copolymer, copolymere af acrylsyre- og methacryl-syreestere, copolymere af methylmethacrylat og ethylacrylat, latex af acrylestere (såsom Eudragit™ leveret af RohmPharma, Darmstadt, Tyskland), polypropylen, copolymere af propylenoxid og ethylenoxid, propylenoxid-ethylenoxid-blokcopolymere, ethylenvinylalkoholcopolymer, polysulfon, ethylenvinylalkoholcopolymer, polyxylylener, polyalkoxysilaner, polydimethylsiloxan, polyethylenglycol-silikone-elastomere, med elektromagnetisk bestråling tværbundne acrylforbindeiser, silikoner eller polyestere, 47 47DK 2006 00189 U3 termisk tværbundne acrylforbindelser, silikoner eller polyestere, butadien-styren-gummi og blandinger af ovennævnte.

Foretrukne materialer kan omfatte celluloseacetat, copolymere af acrylsyre- og methacrylsyreestere, copolymere af methylmethacrylat og ethylacrylat og latex af acrylatestere. Foretrukne copolymere kan omfatte poly(butylmethacrylat), (2-dimethylaminoethyl)methacrylat, methylmethacrylat) 1:2:1, 150.000, forhandlet under varemærket EUDRAGIT E; poly (ethy lacry I at, methylmethacrylat) 2:1, 800.000, forhandlet under varemærket EUDRAGIT NE 30 D; poly(methacrylsyre, methylmethacrylat), 1:1, 135.000, forhandlet under varemærket EUDRAGIT L; poly-(methacrylsyre, ethylacrylat) 1:1, 250.000, forhandlet under varemærket EUDRAGIT L; poly(methacry!syre, methylmethacrylat) 1:1, 135.000, forhandlet under varemærket EUDRAGIT S; poly(ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonioethylmeth-acrylatchlorid) 1:2:0,2, 150.000, forhandlet under varemærket EUDRAGIT RL; poly(ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) 1:2:0,1, 150.000, forhandlet som EUDRAGIT RS. I hvert tilfælde angiver forholdet x:y:z de molære forhold mellem de monomere enheder, og det sidste tal er den polymeres antalsgennemsnitlige molvægt. Især foretrækkes celluloseacetat, der indeholder blødgøringsmidler, såsom acetyltributylcitrat og ethylacrylat-methyl-methacryiat-copoiymere, såsom EUDRAGIT NE.

De ovennævnte materialer til anvendelse som barrierelag kan formuleres med blødgøringsmidler for at gøre barrierelaget passende deformerbart, således at den kraft, der udøves af det udvidelige lag vil bringe den afdeling, der dannes af barrierelaget til at falde sammen og afgive det flydende præparat af aktivt stof. Eksempler på typiske blødgøringsmidler er følgende: polyvalente alkoholer, triacetin, polyethylenglycol, glycerol, propylenglycol, acetatestere, glyceroltriacetat, triethylcitrat, acetyltriethylcitrat, glycerider, acetylerede monoglycerider, olier, mineralolie, ricinusolie og lignende. Blødgøringsmidlerne kan blandes i materialet i mængder på 10 til 50 vægt-% i forhold til materialets vægt.

De forskellige lag, der udgør barrierelaget, det udvidelige lag og det semipermeable lag, kan påføres ved gængse overtræksmetoder, såsom beskrevet i USA-patentskrift nr. 5.324.280. Selvom barrierelaget, det udvidelige lag og den semipermeable membran for nemheds skyld er blevet illustreret og beskrevet som enkelte lag, kan hvert af de lag være sammensat af adskillige lag. Eksempelvis kan det til særlige an- 48 DK 2006 00189 U3 vendelser være ønskeligt at overtrække kapslen med et første lag af et materiale, der letter overtrækningen med et andet lag, der har barrierelagets permeabilitetsegen-skaber. I det tilfælde udgør det første og det andet lag barrierelaget. Lignende overvejelser vil gælde for det semipermeable lag og det udvidelige lag.

Udgangsåbningen kan formes ved mekanisk boring, laserboring, erosion af et eroderbart element, ekstraktion, opløsning, sprængning eller udvaskning af en passagedanner fra sammensætningens væg. Udgangsåbningen kan være en pore dannet ved udvaskning af sorbitol, lactose eller lignende fra en membran eller et lag som omtalt i USA-patentskrift nr. 4.200.098. Dette patentskrift omtaler porer af porøsitet med reguleret størrelse dannet ved opløsning, ekstraktion eller udvaskning af et materiale fra en væg, såsom sorbitol fra celluloseacetat. En foretrukken form for laserboring er anvendelsen af en pulseret laser, der efterhånden fjerner materiale fra sammensætningens membran til den ønskede dybde til dannelse af udgangsåbningen.

Figur 5A til 5C illustrer et andet eksempel på en udførelsesform, der er kendt og beskrevet i USA-patentskrifterne nr. 5.534.263, 5.667.804 og 6.020.000. Kort beskrevet er et tværsnit af en doseringsform 80 vist inden indtagelse i mavetarmkanalen i figur 5A. Doseringsformen udgøres af en cylindrisk formet matrix 82 omfattende et stof ifølge opfindelsen. Ender 84, 86 af matricen 82 er fortrinsvis afrundede og konvekse i form for at sikre let indtagelse. Bånd 88, 90 og 92 omgiver koncentrisk den cylindriske matrix og er dannet af et materiale, der er forholdsvis uopløseligt i et vandigt miljø. Egnede materialer er anført i de ovennævnte patentskrifter og andetsteds heri.

Efter indtagelse af doseringsformen 80 begynder regioner af matricen 82 mellem båndene 88, 90, 92 at erodere som illustreret i figur 5B. Erosion af matricen igangssætter frigivelse af stoffet ifølge opfindelsen til mavetarmkanalens flydende miljø. Når doseringsformen fortsætter passagen gennem mavetarmkanalen, fortsætter matricen at erodere som illustreret i figur 5C. Her er erosion af matricen forløbet i en sådan grad, at doseringsformen brækker i tre stykker 94, 96, 98. Erosionen vil fortsætte, indtil matrixdelene i hvert af stykkerne er fuldstændigt eroderet. Båndene 94, 96, 98 vil derefter biive udstødt fra mavetarmkanalen.

49 DK 2006 00189 U3

Andre fremgangsmåder til at opnå langvarig frigivelse af medikamenter fra orale doseringsformer er kendte. Eksempelvis er diffusionssystemer, såsom forrådsindretninger og matrixindretninger, opløsningssystemer, såsom indkapslede opløsningssystemer (herunder f.eks. "bittesmå tidspiller") og matrixopløsningssystemer, kombinerede diffusions/opløsnings-systemer og ionbytterharpikssystemer, kendte og omtalt i Remington's Pharmaceutioal Sciences, 1990-udgaven, s. 1682-1685. Doseringsformer, der arbejder i overensstemmelse med disse andre fremgangsmåder, er omfattet af det heri omtalte omfang i en sådan grad, at medikamentfrigivelsesegenskaberne og/eller blodplasmakoncentrationsegenskaberne som citeret her og i kravene beskriver de udførelsesformer enten bogstavligt eller ækvivalent.

I andre udførelsesformer for metoderne ifølge opfindelsen kan de nævnte doseringsformer til langvarig frigivelse beskyttes mod virkningerne af ethanol i mavetarmkanalen ved anvendelse af et enterisk overtræk. Alkohol, især ethanol, har tendens til at blive absorberet i den øvre mavetarmkanal, især mavesækken. Følgelig kan anvendelse af et enterisk overtræk dæmpe virkningerne af samtidig indgiven alkohol på en doseringsform med langvarig frigivelse ifølge opfindelsen ved at forhale den indledende frigivelse af medikament i den øvre mavetarmkanal.

I en foretrukken udførelsesform omfatter det enteriske overtræk en enterisk polymer. Fortrinsvis bør den enteriske polymere ikke opløses hurtigt i ethanol, men kan kvælde eller opløses meget langsomt. Andre polymere eller materialer kan blandes med den enteriske polymere, sålænge deres tilsætning ikke forringer det enteriske overtræks ydeevne i ethanol. I visse udførelsesformer kan den polymere eller det materiale, der kan blandes med den enteriske polymere, vælges til at forstærke den enteriske polymeres ydeevne i vandig alkohol. Eksempelvis kan en polymer eller et materiale, der har lille eller ingen kvældbarhed/opløselighed i vandig alkohol, i en udførelsesform fordelagtigt blandes med den enteriske polymere. Et blødgøringsmiddel, såsom PEG 6000, kan være nødvendigt i et niveau på 1 til 20% for at hindre skørhed. Enteriske polymere, der er egnede til anvendelse ved opfindelsen, omfatter celluloseacetat-phthalater, såsom dem, der fremstilles af Eastman Chemical. I visse udførelsesformer kan enteriske polymere påføres fra opløsningsmiddelsystemer, såsom acetone eller acetone/ethanol-blandinger, eller fra vandige dispersioner. I nogle tilfælde kan de enteriske overtræk påføres ved anvendelse af trykstøbeteknikker.

50 50DK 2006 00189 U3 I andre udførelsesformer for den foreliggende opfindelse kan ikke-enteriske polymere anvendes til at overtrække doseringsformeme med langvarig frigivelse og således nedsætte modtagelighed for alkoholfremkaldt dosisdumping, især ethanolfremkaldt dosisdumping. I én udførelsesform kan Eudragit® RS100 og Eudragit® RL100 anvendes. Disse polymere berettes at være uopløselige i vand og gå langsomt i opløsning i ethanol/vand-blandinger. Det berettes, at de frembyder henholdsvis lav og moderat vandpermeabilitet. Hvis de påføres en tabletmatrix med langvarig frigivelse, ville de være rimelig effektive hastighedsbegrænsende film i vand og i ethanol/vand-blandinger. Sådanne strukturer kunne opføre sig efter principper for diffusionsreguleret frigivelse. Disse film påføres typisk fra vandige dispersioner og formuleres med et blødgøringsmiddel, såsom triethyicitrat, og et antiklæbemiddel, såsom talkum. I en anden udførelsesform kan celluloseacetat med et acetylindhold på 24 til 28% anvendes. Dette materiale berettes at være opløseligt i vand og mindre opløseligt i ethanol/vand-blandinger og nedsætter således sandsynligheden for dosisdumping, når en doseringsform indgives sammen med alkohol, især sammen med ethanol. De ikke-enteriske polymere kan overtrækkes i opløsning eller påføres ved anvendelse af kompressionsstøbeteknikker.

I en udførelsesform kan doseringsformen med langvarig frigivelse ifølge opfindelsen være en matrixdoseringsform. En matrixdoseringsform indeholder typisk en geleringskomponent, et hydrofobt excipiens til at regulere indledende sprængning, medikament og fortyndingsmiddel. Typisk er geleringskomponenten 20 til 60 vægt-%, og det hydrofobe excipiens 5 til 20 vægt-% i forhold til doseringsformens samlede tørre vægt. Disse doseringsformer kan fremstilles ved granulering eller tørblanding og presning til tabletter. Alternativt kan præparaterne varmesmelteekstruderes til strenge, der hakkes og fyldes i kapsler og således give doseringsformer ifølge den foreliggende opfindelse.

Egnede geleringskomponenter omfatter: 1. Blandinger af forskellige kvaliteter af HPMC (K4M, K100, E5) for at opnå ønsket kvældning og viskositet. HPMC er uopløselig i ethanol og vil derfor forventes at frigive langsommere i alkohol/vand end i vand. HPC (Klucel® fra Hercules-Aqualon) kan tilsættes for at nedsætte hydratiseringshastigheden.

2. Blandinger af forskellige kvaliteter af polyethylenoxid (Polyox®, der fås fra Dow Chemical). Polyox kvæider meget mindre i ethanol/vand end i vand, Foreslåede 51 DK 2006 00189 U3 kvaliteter er POLYOX WSR-205 NF, WSR-1105 NF, WSR N-12K NF, WSR N-60K NF, WSR-301 NF, WSR-303 NF, WSR Coagulant NF. Disse udgør sædvanligvis 20 til 55% af præparatet.

3. NaCMC (natriumcarboxymethylcelluse) er uopløselig i ethanol og vil sandsynligvis være mindre modtagelig for dosisdumping i ethanol/vand-blandinger.

4. Alginsyre er uopløselig i ethanol, kvælder i vand og vil derfor forventes at kvælde mindre i ethanol/vand.

5. Xanthangummi- og guargummi-matricer.

6. Polyvinylalkohol berettes at være opløselig i vand, men uopløselig i ethanol.

Følgende hydrofobe excipienser til sprængningsregulering bør være lige effektive eller mere effektive i ethanol/vand-blandinger på grund af lav ethanolopløselighed: 1. MC (methylcellulose, Methocel-A-Premium® fra Dow Chemical) 2. Glycerolpalmitostearat (Precirol® ATO-5, Gattefosse) 3. Glycerolbehenat (Compritol® 888-ATO, Gattefosse) 4. Calciumstearat 5. voksarter 6. vegetabilske og mineralske olier 7. alifatiske alkoholer 8. polycaprolacton

9. PLGA

10. kolofonium I en udførelsesform omfatter de hydrofobe excipienser hydrofobe excipienser, der har smeltepunkter over eller lig med ca. 55°C. Sådanne hydrofobe excipienser omfatter, men er ikke begrænset til, hvid paraffinvoks, stearylalkohol, bivoks, Lubritab® (vegetabilsk olie), kolofonium, carnaubavoks og hydrogeneret ricinusolie.

I matrixpræparater anvendte fortyndingsmidler eller fyldstoffer påvirker typisk ikke frigivelsesprofilen betydeligt. Imidlertid bør der udøves omhu ved valget af dissse excipienser, da fortyndingsmidlerne i nærvær af alkohol kan påvirke starten og 52 DK 2006 00189 U3 frigivelsesprofilen fra matricerne med reguleret frigivelse betydeligt. I én udførelsesform kan et fortyndingsmiddel hensigtsmæssigt vælges til at have lavere opløselighed i vandig alkohol end i vand, således at kernehydratisering og følgelig medikamentopløsning kan begrænses i miljøer af vandig alkohol. I en foretrukken udførelsesform omfatter et anvendeligt fortyndingsmiddel mannitol.

Følgende hydrofobe excipienser foretrækkes i mindre grad anvendt ved den foreliggende opfindelse: 1. EC (ethylceliulose fra Dow Chemical) anvendes typisk, men er opløselig i ethanol.

2. Hydrogeneret polyoxyl-60-ricinusolie.

USA-patentskrifterne nr. 5.871.778 og 5.656.299 omtaler mikrokuglepræparater med næsten nulte ordensfrigivelseshastighed af aktiv bestanddel, når de indgives til en patient. USA-patentskrifterne nr. 5.654.008, 5.650.173, 5.770.231, 6.077.843, 6.368.632 og 5.965.168 omtaler mikropartikelsammensætninger med langvarig frigivelse samt deres anvendelse ti! reguleret frigivelse af aktive midler.

I en anden udførelsesform kan osmotiske perler anvendes ved udøvelsen af den foreliggende opfindelse. Opioidet kan Wurster-overtrækkes på nonpareil-perler eller andre materialer med tilstrækkelig osmotisk aktivitet. Derefte afsættes en semipermeabel film ved en anden Wurster-overtrækningsproces. Til den sidstnævnte fjernes produktet på forskellige tidspunkter eller overtræksgrader, således at der opnås en bred fordeling af overtrækstykkelser. Efter hydratisering suger systemet vand på grund af osmose og sprænges til frigivelse af medikamentet. Sprængningstiden bør være proportional med membrantykkelsen på hver perle. Disse perler, herunder eventuelt nogen uden noget semipermeabelt overtræk til at tjene som komponent med øjeblikkelig frigivelse, kan fyldes i kapsler og udgøre en udførelsesform af doseringsformerne med langvarig frigivelse ifølge opfindelsen.

Hvis medikamentbelastningen med osmotiske perier er for begrænsende, så kan perler fremstilles med ekstrusions-sphæroniserings-teknikker. En fordel ved denne fremgangsmåde er, at mere af medikamentet kan indarbejdes i perlen og der er en overtrækningsproces mindre. Foretrukne bærestoffer til ekstrusions-sphæroniserings-teknikker kan omfatte, men er ikke begrænset til, PLGA R208, kolofonium og andre 53 DK 2006 00189 U3 materialer med høj molvægt. Andre perlefremstillingsteknikker, såsom overtrækning af kerner uden medikament, kan også anvendes. De medikamentholdige perler kan alternativt overtrækkes med film, der ikke er semipermeable for vand, og frigivelse vil blive styret af en kombination af diffusion og osmose. I udførelsesformer kan afstivningsmidler og/eller hydrofobe materialer indarbejdes i doseringsstrukturen med langvarig frigivelse for at hindre alkoholfremkaldt dosisdumping. Foretrukne afstivningsmidler og/eller hydrofobe materialer omfatter, men er ikke begrænset til, fedtalkoholer, voksarter, olier og bionedbrydelige materialer; især omfatter sådanne materialer, men er ikke begrænset til, stearylalkohol, carnaubavoks, ricinusvoks og kolofonium.

I udførelsesformer kan gastriske tiibageholdelsessystemer også anvendes. Sædvanlige gastrotilbageholdelsessystemer opnår gastrisk tilbageholdelse i kraft af deres størrelse (dvs. større end pylorusåbningen) og massefylde (lettere end mavetarm-kanalens indhold, hvilket muliggør flydning). Systemerne kan anvende polymere, herunder, men ikke begrænset til polyethylenoxid (Polyox), HPC, HPMC, Cross-povidon, natrium-CMC, ethylcellulose og lignende. Tilsætning af hydrofobe materialer eller voksarter kan forbedre sådanne materialers ydeevne (som har tendens til at danne svagere geler i vandig alkohol og således kan give utilfredsstillende ydeevne). Imidlertid kan hydrofobe materialer i betydelig grad forøge risikoen for spredning af sådant gastroretentivt system længere nedstrøms fra mavesækken.

Andre typer gastroretentive systemer omfatter stive rammer med tilknyttede og/eller sammenhængende dele med reguleret frigivelse. Disse rammer og/eller sammenhængende dele til reguleret frigivelse udgøres fortrinsvis af materialer, som er forholdsvis ufølsomme for vandig alkohol, for at opretholde gastreretentive egenskaber og reguleret frigivelse.

Det må forstås, at de her beskrevne doseringsformer og formuleringsstrategier blot er eksempler på forskellige doseringsformer, der er tilsigtede for at opnå indgivelse af stoffet eller stofferne ifølge opfindelsen. Fagfolk inden for farmaceutisk teknik kan identificere andre formuleringsstrategier, der ville være egnede, især fordi ikke alle formuleringsstrategier nødvendigvis vil fungere for alle opioider. Optimering inden for sædvanligt fagkundskab kan være nyttig ved udøvelsen af den foreliggende opfindelse.

54 DK 2006 00189 U3 IV. Eksempler

Eksempel 1 - Hydromorphontablet, dobbeltlag 16 mg system

En doseringsform med langvarig frigivelse af hydromorphon ifølge opfindelsen tilpasset, udformet og formet som osmotisk medikamentafgivelsesindretning fremstilledes som følger: Først fremstilledes en medikamentsammensætning. 8,98 kg hydromorphonhydrochlorid, 2,2 kg povidon (polyvinylpyrrolidon) identificeret som K29-32 og 67,06 kg polyethylenoxid med en gennemsnitlig molvægt på 200.000 anbragtes i en granulatorskål med fluidiseret leje. Derpå opløstes 6,0 kg povidon (polyvinylpyrrolidon) identificeret som K29-32 og med en gennemsnitlig molvægt på 40.000 i 54,0 kg vand til fremstilling af bindemiddeloptøsningen. De tørre materialer granuleredes i fluidiseret leje ved sprøjtning med 18,0 kg bindemiddelopløsning. Derefter tørredes det våde granulat i granulatoren til et acceptabelt fugtindhold og sorteredes ved anvendelse af en mølle udstyret med en 7 mesh sigte. Granulatet overførtes derpå til en blander og blandedes med 16 g butyleret hydroxytoluen som antioxidant og smurtes med 0,20 kg magnesiumstearat.

Derefter fremstilledes en tryksammensætning som følger: 24,0 kg natriumchlorid og 0,32 kg sort jernoxid sorteredes ved anvendelse af en Qadro Comil med en 21 mesh sigte, De sigtede materialer, 1,6 kg hydroxypropylmethylcellulose indentificeret som 2910 og 51,44 kg polyethylenoxid med en gennemsnitlig molvægt på ca. 7.000.000, sattes til granulatorskålen med fluidiseret leje. Derpå fremstilledes en bindemiddelopløsning. Derpå opløstes 6,0 kg hydroxypropylmethylcellulose idenficeret som 2910 og med en gennemsnitlig viskositet på 5 cps i 54,0 kg vand til fremstilling af binde-middelopløsningen. De tørre materialer granuleredes i fluidiseret leje ved sprøjtning af 24,0 kg bindemiddelopløsning. Derefter tørredes det våde granulat i granulatoren til et acceptabelt fugtindhold og sorteredes under anvendelse af en mølle udstyret med en 0,094 inch sigte. Granulatet overførtes derpå til en blander og blandedes med 40 g butyleret hydroxytoluen og smurtes med 0,20 kg magnesiumstearat.

Derefter pressedes hydromorphonmedikamentsammensætningen og tryklagssammensætningen til dobbeltlagskemer. Først anbragtes 150 mg af hydromorphonmedi-kamentsammensætningen i stempelhulrummet og forpressedes, derpå tilsattes 130 mg af tryklagssammensætningen, og lagene pressedes til konkave standarddobbeltlagsarrangementer med 11/32" diameter.

55 DK 2006 00189 U3

Dobbeltlagsarrangementerne blev overtrukket med en semipermeabel væg. Den vægdannende sammensætning omfattede 99% celluloseacetat identificeret som 398-10 og med et gennemsnitligt acetylindhold på 39,8% og 1% polyethylenglycol identificeret som 3350 og med en gennemsnitlig molvægt på 3350. Den vægdannende sammensætning opløstes i en blanding af 96% acetone og 4% vand til fremstilling af en opløsning med 6% faststofindhold. Den vægdannende sammensætning sprøjtedes på og omkring dobbeltlagsarrangementerne i en pandeovertrækker, indtil ca. 30 mg membran var påført hver tablet.

En udgangspassage på 0,64 mm laserboredes gennem den semipermeable væg for at forbinde medikamentlaget med doseringssystemets ydre. Det resterende opløsningsmiddel fjernedes ved tørring i 72 timer ved 45°C og 45% relativ fugtighed. Efter tørring af fugtighed, tørredes tabletterne i 4 timer ved 45°C og omgivende fugtighed.

Eksempel 2 - Frigivelsesundersøgelse in vitro -16 mg hydromorphon

En række opløsningsforsøg udførtes under anvendelse af hydromorphontabletterne ifølge eksempel 1 for at bedømme virkningen af alkohol på frigivelsesegenskabeme in vitro af doseringsformer med langvarig frigivelse af hydromorphon ifølge opfindelsen, som omfatter 16 mg hydromorphon som hydromorphon-HCI. Frigivelse af hydromor-phonhydrochlorid måltes i 24 timer i vandige opløsninger, der indeholdt 0, 4, 20 og 40% ethanol efter rumfang ved anvendelse af et opløsningsbad type VII.

Tabletter med 16 mg hydromorphon-HCI ifølge eksempel 1 anvendtes ti! at bestemme frigivelseshastigheden og kumulative frigivelsesprofiler i 0%, 4%, 20% og 40% ethanol. Resultater af frigivelseshastighed fra stabilitetstidspunktet 0 måneder anvendtes som 0% ethanolbetingelse (vand). Resultaterne for 4%, 20% og 40% ethanol-betingelserne frembragtes ved anvendelse af ekstra prøver fra 0 måned stabilitetstrækpunkt. Frigivelseshastighedsbetingelserne var følgende: apparatur: USP type VII; medium: vandige opløsninger indeholdende 0%, 4%, 20% og 40% ethanol efter rumfang; rumfang: 50 ml; temperatur: 37 ± 0,5°C; tidspunkter: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 og 24 timer.

Bemærk: forsigtighed må udvises for at minimere fordampning af frigivelseshastighedsmedium. I de første 6 intervaller og det sidste interval (2 til 12 timer og 24 timer) tilsattes frigivelseshastighedsmedier ca. 30 minutter før hvert interval, og frigivelses- 56 DK 2006 00189 U3 hastighedsglassene blev taget ud af frigivelseshastighedsbadet, umiddelbart efter at hvert interval var foretaget. For intervallerne 14, 16 og 18 anbragtes medier i badet samtidig, således at frigivelseshastighedsglassene var i badet i ca. 6½ time.

Mediet fremstilledes som følger: 4 rumfangs-% ethanol: 140 ml ren ethanol (Sigma-Aldrich, 200 proof) sattes til 3.360 ml vand og blandedes godt.

20 rumfangs-% ethanol: 700 ml ren ethanol sattes til 2.800 ml vand og blandedes godt.

40 rumfangs-% ethanol: 1400 ml ren ethanol sattes til 2.100 ml vand og blandedes godt.

Prøver fremstilledes som følger: prøveopløsninger i 4% og 20% ethanol injiceredes, som de er efter blanding. En hurtig undersøgelse foretoges for at påvise gyldigheden af denne fremgangsmåde. To standarder fremstillet i vand i forskellige koncentrationer fortyndedes under anvendelse af 20% og 40% ethanol og analyseredes ved HPLC, den procentiske genvinding og spidsformen bedømtes. Da opsplitning af spidsen iagttages for prøver i nærvær af 40% ethanol, men ikke i de andre prøveopløsninger, og prøveopløsningerne i 40% ethanol må behandles yderligere, medens prøveopløsningerne i 4% og 20% ethanol injiceredes, som de er.

For at undgå opsplitning af spidsværdier fremstilledes prøveopløsninger i 40% ethanol som følger: efter afkøling til stuetemperatur indstilledes opløsninger i frigivelseshastighedsglassene tilbage til 50 ml med 40% ethanolopløsning og blandedes godt. 2 ml prøveopløsning sattes derpå til et scintillationshætteglas. Prøveopløsning inddampedes til tørhed ved anvendelse af en fordamper ved 45°C (SPD SpeedVac, SPD131DDA, RVT4104 afkølet dampfælde, OFP-400, Thermo Savant). 2 ml vand tilsattes tilbage til scintillationshætteglasset og blandedes godt. Prøveopløsningen injiceredes derpå på HPLC.

57 DK 2006 00189 U3 HPLC-betingelser Søjle: Mobil fase: Strømningshastighed: Temperatur: Injektionsrumfang: Bølgelængde: Løbetid:

Varian Inertsil Phenyl-3, 5 mm, 4,6 x 150 mm 35% methanol, 65% puffer (0,1% natriumphosphat, 0,2% natriumoctansulfonat, pH 2,2) 1,5 ml/minut 45°C 50 ml 280 nm 7 minutter

Resultaterne af denne prøve fremgår af figur 6. For doseringsformer med langvarig 5 frigivelse af hydromorphon ifølge opfindelsen forårsagede de forskellige ethanolopløs-ninger ikke dosisdumping eller ukontrolleret frigivelse. Imidlertid iagttages en tendens til forøget frigivelseshastighed, når opløsningsmediernes ethanolkoncentration tiltog. Den gennemsnitlige frigivelseshastighed var størst (ca. 10% af angivet indhold pr. time) i medierne med 40% ethanol og var upåvirket (ca. 6% af angivet indhold pr. time) 10 i medierne med 4% ethanol i forhold til kontrollen med 0% (6% af angivet indhold pr. time). Tilsvarende var tidsrummet til afgivelse af 90% af medikamentet (T90) upåvirket i 4%-mediet i forhold til kontrollen og mest påvirket i 40%-mediet som vist i tabel 1. Selv for tilstanden med 40% ethanol var T90 12 timer. Desuden var der minimal påvirkning af det kumulative frigivelsestidsinterval (starttid) for 2 timer for tabletten, der 15 afspejler fraværet af dosisdumping hen over alle bedømte ethanolkoncentrationer.

Tabel 1: Sammenfatning af frigi velsesege nskaber in vitro i ethanolopløsninger for tabletter med 16 mg hydromorphon (fra eksempel 1)

Hydromorphon Sammensætning af ethanol/vand-opløsning i rumfangs-% 0% (kontrol) 4% 20% 40% T90 (timer) 18 18 15 12 Kumulativ % frigivet efter 2 timer (% af angivet indhold) <1 <1 <1 4 Gennemsnitlig frigivelseshastighed (% af angivet indhold pr. time) 6 6 7 10 Gennemsnitlig frigivelseshastighed i forhold til 0% ethanol (%) Reference 100 116 160 58 58DK 2006 00189 U3

Eksempel 3 - Sammenligningsundersøgelse af frigivelse in vitro

Til sammenligning bedømtes frigivelsen af hydromorphonhydrochlorid fra kapsler med 32 mg Palladone XL® i vodka (27 rumfangs-% ethanol) og vand under anvendelse af et opløsningsbad type II i sammenligning med hydromorphontabletterne fra eksempel 1.

Opløsningsparametrene er følgende: opløsningsapparatur: Varian VK7010 opløsningsenhed og VK8000 automatisk prøvetager; medium: henholdsvis vand og vodka (Pavlova, 40 rumfangs-% alkohol); rumfang: 900 ml; om rø rerhastig hed: 50 opm.; udtaget rumfang: 5 ml; temperatur: 37 + 0,5°C; tidspunkter: T= 1, 2,4, 6,10, 14,18 og 24 timer. Bemærk: forsøgsresultater viste, at alkoholindholdet for Pavlova kun er 27% På grund af vodkas chromatografiske interferens inddampedes prøveopløsninger i vodka før analysen; de detaljerede metoder var følgende: 5 ml prøveoptøsning udtoges med automatisk prøveudtager i et reagensglas. Efter afkøling til stuetemperatur sattes 2 ml prøveopløsning til et scintillationshætteglas. Prøveopløsningen inddampedes til tørhed med en fordamper ved 45°C (SPD SpeedVac, SPD131DDA, RVT4104 afkølet dampfælde, OFP-400, Thermo Savant). 2 ml vand sattes igen til scintillationshætteglasset og blandedes goft. Prøveopløsningen injiceredes derefter på HPLC. Prøveopløsninger afkøledes i vand til stuetemperatur og injiceredes på HPLC.

Da prøveopløsninger i vand injiceredes, som de er, medens prøveopløsninger i vodka inddampedes og rekonstitueredes tilbage med vand som del af prøvefremstillingen. En kort bekræftelsesundersøgelse udførtes for at vise, at der ikke var nogen forskel mellem to prøvefremstillinger. For prøveopløsninger i vand inddampedes to standarder på 100,04 og 180,07 mg pr. ml til tørhed, 2 ml vand tilsattes igen særskilt og blandedes godt efterfulgt af HPLC-analyse. For prøveopløsninger i vodka fortyndedes en standard på 250,13 mg pr. ml til 50,03 mg pr. ml med vodka in triplo og inddampedes til tørhed, 2 ml vand tilsattes igen og blandedes godt efterfulgt af HPLC-analyse. Genvindingen bedømtes af hensyn til ækvivalensen mellem to prøvefremstillinger.

Prøveopløsningsrumfang for både vand og vodka måltes efter 24 timer, og fordampningshastigheden beregnedes efter følgende formel på grundlag af lineær fordampning: fordampningshastighed = (900 - slutrumfang - 8 x 5)/24 timer 8 x 5 = 5 ml pr.

59 DK 2006 00189 U3 udtagning for 8 tidspunkter. Inddampningen korrigeredes i opløsningsprofilberegningerne. Udtaget prøverumfang bekræftedes som særskilt forsøg i både vand og vodka ved målinger in triplo.

5 HPLC-betingelserne var følgende: Søjle: Mobil fase: Strømningshastighed: Temperatur: Injektionsrumfang: Bølgelængde: Løbetid:

Varian Inertsil Phenyl-3, 5 mm, 4,6 x 150 mm 35% methanol, 65% puffer (0,1% natriumphosphat, 0,2% natriumoctansulfonat, pH 2,2)

1.5 ml/minut 45°C

100 ml 280 nm 6.5 minutter

Injektionsrumfanget forøgedes til 100 ml på grund af den lave koncentration af prøve-10 opløsningerne på tidligere tidspunkter.

Når Palladone XL udsattes for 27% ethanol afgav det 100% af det angivne indhold indenfor 2 timer i sammenligning med 21% af det angivne indhold i vand, som det fremgår af tabel 2 og er vist i figur 7.

15

Tabel 2: Sammenfatning af frigivelsesegenskaber in vitro i ethanolbaserede opløsninger for kapsler med 32 mg Palladone XL

Palladone XL Sammensætning af ethanol/vand-opløsninger efter rumfang 0% (kontrol) 27% T90 (timer) >24 1 Kumulativ % frigivet efter 2 timer (% af angivet indhold) 21 100 60 DK 2006 00189 U3

Eksempel 4 - Hydromorphontablet 16 mg dobbeltlagssystem

En doseringsform med langvarig frigivelse af hydromorphon ifølge opfindelsen tilpasset, udformet og formet som osmotisk medikamentafgivelsesindretning fremstilledes som følger: Først fremstilledes en medikamentsammensætning. 8,98 kg hydromorphonhydrochlorid, 2,2 kg povidon (polyvinylpyrrolidon) identificeret som K29-32 og 67,06 kg polyethylenoxid med en gennemsnitlig molvægt på 200.000 anbragtes i en granulatorskål med fluidiseret leje. Derpå opløstes 6,0 kg povidon (polyvinylpyrrolidon) identificeret som K29-32 og med en gennemsnitlig molvægt på 40.000 i 54,0 kg vand til fremstilling af bindemiddelopløsningen. De tørre materialer granuleredes i fluidiseret leje ved sprøjtning med 18,0 kg bindemiddelopløsning. Derefter tørredes det våde granulat i granulatoren til et acceptabelt fugtindhold og sorteredes ved anvendelse af en mølle udstyret med en 7 mesh sigte. Granulatet overføres derpå til en blander og blandedes med 16 g butyleret hydroxytoluen som antioxidant og smurtes med 0,20 kg magnesiumstearat.

Derefter fremstilledes en tryksammensætning som følger: 24,0 kg natriumchlorid og 0,32 kg sort jernoxid sorteredes ved anvendelse af en Quadro Comil med en 21 mesh sigte, De sigtede materialer, 1,6 kg hydroxypropylmethylcellulose indentificeret som 2910 og 51,44 kg polyethylenoxid med en gennemsnitlig molvægt på ca. 7.000.000 sattes til granulatorskålen med fluidiseret leje. Derpå fremstilledes en bindemiddelopløsning. Derpå opløstes 6,0 kg hydroxypropylmethylcellulose idenficeret som 2910 og med en gennemsnitlig viskositet på 5 cps i 54,0 kg vand til fremstilling af bindemiddelopløsningen. De tørre materialer granuleredes i fluidiseret leje ved sprøjtning af 24,0 kg bindemiddelopløsning. Derefter tørredes det våde granulat i granulatoren til et acceptabelt fugtindhold og sorteredes under anvendelse af en mølle udstyret med en 0,094 inch sigte. Granulatet overflyttes derpå til en blander og blandedes med 40 g butyleret hydroxytoluen og smurtes med 0,20 kg magnesiumstearat. Derefter pressedes hydromorphonmedikamentsammensætningen og tryklagssammensætningen til dobbeltlagskerner. Først anbragtes 150 mg af hydromorphonmedikament-sammensætningen i stempelhulrummet og forpressedes, derpå tilsattes 130 mg af tryklagssammensætningen, og lagene pressedes til konkave standarddobbeltlagsarrangementer med 11/32" diameter.

Dobbeltlagsarrangementerne blev overtrukket med en semipermeabel væg. Den vægdannende sammensætning omfattede 99% celluloseacetat identificeret som 398-10 og 61 DK 2006 00189 U3 med et gennemsnitligt acetylindhold på 39,8% og 1% polyethyienglycol identificeret som 3350 og med en gennemsnitlig molvægt på 3350. Den vægdannende sammensætning opløstes i en blanding af 96% acetone og 4% vand til fremstilling af en opløsning med 6% faststofindhold. Den vægdannende sammensætning sprøjtedes på og omkring dobbeltlagsarrangementerne i en pandeovertrækker, indtil ca. 33 mg membran var påført hver tablet.

En udgangspassage på 0,64 mm iaserboredes gennem den semipermeable væg for at forbinde medikamentiaget med doseringssystemets ydre. Det resterende opløsningsmiddel fjernedes ved tørring i 72 timer ved 45°C og 45% relativ fugtighed. Efter tørring af fugtighed, tørredes tabletterne i 4 timer ved 45°C og omgivende fugtighed.

De tørrede tabletter blev derpå overtrukket med et farvet og et klart overtræk. Det gule farveovertræk Opadry II identificeredes som Y-30-12863-A. 14,4 kg af den gule Opadry Il-farve blandedes med 105,6 kg vand til en farvet suspension. Farvesus-pensionen sprøjtedes på og omkring de tørrede tabletter i en pandeovertrækker, indtil ca. 18 mg var påført hver tablet. Derpå fremstilledes en klar overtræksopløsning ved blanding af 2,4 kg klar Opadry identificeret som YS-1-19025 i 45,6 kg vand. Den klare opløsning sprøjtedes på og omkring de tørrede tabletter i en pandeovertrækker, indtil ca. 1,5 mg var påført hver tablet.

Efter farvet og klart overtræk tryktes HM 16 på hver tablet med en Opacode vandbaseret sort blæk identificeret som NS-78-17715. Trykningen udførtes på en rampeprinter.

Eksempel 5 - Undersøgelse in vivo

En fase I undersøgelse foretoges for at bedømme virkningen af alkohol på farma-kokinetikken af hydromorphontabletter ifølge eksempel 3 i raske individer i fastende tilstand og i bespist tilstand.

To grupper på 24 raske voksne mænd og kvinder i alderen 21 til 45 år inklusive, der vejede mindst 70 kg og inden for 25% af normal vægt for højde og legemsbygning deltog i undersøgelsen. Undersøgelsen var en overkrydsningsundersøgelse i to grupper individer med et enkelt centrum, en enkelt dosis, et åbent mærke, 4 behandlinger, 4 perioder og 4 sekvenser.

62 DK 2006 00189 U3 I gruppe 1 modtog hvert individ følgende behandlinger i fastende tilstand:

Behandling A - 16 mg hydromorphontabletter ifølge eksempel 3 med 240 ml appelsinsaft

Behandling B - 16 mg hydromorphontabletter ifølge eksempel 3 med 240 ml 4 rumfangs-% alkohol i appelsinsaft

Behandling C - 16 mg hydromorphontabletter ifølge eksempel 3 med 240 ml 20 rumfangs-% alkohol i appelsinsaft

Behandling D - 16 mg hydromorphontabletter ifølge eksempel 3 med 240 ml 40 rumfangs-% alkohol i appelsinsaft I gruppe 2 modtog hvert individ følgende behandlinger efter en normal mogenmad:

Behandling E - 16 mg hydromorphontabletter ifølge eksempel 3 med 240 ml appelsinsaft

Behandling F - 16 mg hydromorphontabletter ifølge eksempel 3 med 240 ml 4 rumfangs-% alkohol i appelsinsaft

Behandling G - 16 mg hydromorphontabletter ifølge eksempel 3 med 240 ml 20 rumfangs-% alkohol i appelsinsaft

Behandling H - 16 mg hydromorphontabletter ifølge eksempel 3 med 240 ml 40 rumfangs-% alkohol i appelsinsaft

Alkoholen i behandlingerne B, C, D, F, G og H fortyndedes med appelsinsaft og indtoges i løbet af ca. 30 minutter, sædvanligvis uden synkning. For hver behandling modtog individet ca. 50 mg naltrexon som opioidantagonist begyndende ca, 14 timer før doseringen og to gange daglig under doseringen og i ca. 48 timer efter doseringen. Der var en udvaskningsperiode på ca. 6 til 14 dage mellem behandlingsperioderne, idet udvaskningsperioden begyndte ca. 24 timer efter doseringen.

63 DK 2006 00189 U3

Under hver behandling opsamledes blodprøver fra hvert individ for at måle plasma-hydromorphonkoncentrationen ved ca. 0 (før dosering), 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42 og 48 timer efter doseringen.

Plasmaprøver analyseredes med en bekræftet væskechromatografi-tandem-masse-spektrometri-metode (LC/MS/MS) udviklet hos CEDRA Corporation. Humant plasma indeholdende hydromorphon og den interne standard hydromorphon-D3 ekstraheredes med en ethylacetat/hexan-opløsning, og det organiske lag fjernedes og tilbageekstra-heredes, inden det inddampedes til tørhed. Ekstrakten rekonstitueredes, og en portion injiceredes på en SCIEX API 4000 LC/MS/MS udstyret med en HPLC-søjle. Positive ioner overvågedes i "multiple-reaction-monitoring (MRM) mode".

Denne metode bekræftedes med en minimal mængdebestemmelig hydromorphonkon-centration på 0,05 ng pr. ml. Under bekræftelsen konstrueredes kalibreringskurver for analytten ved afbildning af forholdet mellem analyt og intern standard mod kendte koncentrationer af analyt. En kalibreringskurve konstrueredes ved anvendelse af spidsarealforhold (PAR) af kalibreringsstandardeme ved påføring af en lineært vægtet regressionsalgoritme på 1/koncentration2. Kalibreringskurven for hydromorphon var lineær i området fra 0,05 til 10,0 ng pr. ml.

Følgende farmakokinetiske parametre bestemtes på grundlag af plasmakoncentrationer af hydromorphon:

Cmax - maksimale iagttagne plasmakoncentrationer

Tmax - tid til maksimal koncentration k - tilsyneladende eliminationshastighedskonstant bestemtes ved lineær regression af de log-transformerede plasmakoncentrationer under den terminale log-lineære nedgangsfase.

tV2 - værdier for tilsyneladende halveringstid beregnedes som 0,693/k.

AUCt - arealet under plasmakoncentrationstidsprofilen fra time 0 til den sidst påviselige koncentration ved tiden t bestemtes ved den lineære trapezmetode.

AUCinf - AUC-cærdien ekstrapoleret til uendelig beregnedes som summen af AUCt og arealet ektrapoleret til uendeligt, beregnet ved koncentrationen på tiden t (Ct) divideret med k.

64 DK 2006 00189 U3 I både bespiste og fastende grupper var plasmakoncentrationer nær ved grænsen for mængdebestemmelse ved det første tidspunkt efter dosering ved 2 timer. Derefter steg plasmakoncentrationen langsomt i alle 4 behandlinger. Hver gruppe havde nogle individer med ingen koncentrationsværdier for nogle behandlinger (udfald) eller lave 5 værdier uden nogen klinisk forklaring; disse individer med lave værdier udelukkedes fra analysen. Gennemsnitlig Tmax var mellem 12 og 16 timer. Cmax-værdier for de tre alkoholbehandlinger i fastende tilstand var lidt højere i forhold til værdien for behandlingen med 0% alkohol med forhold på henholdsvis 117, 131 og 128% end i behandlingerne med henholdsvis 4, 20 og 40% alkohol. I den bespiste tilstand var plasma-10 hydromorphonkoncentrationsprofileme lignende for de fire behandlinger og førte til lavere (W-forhold i sammenligning med fastende tilstand. Cmax-forhold viste ikke noget slægtsskab til alkoholprocenten {114, 114 og 110% i behandlingerne med henholdsvis 4, 20 og 40% alkohol i forhold til behandlingen med 0% alkohol).

15 AUC-værdier for de tre alkoholbehandlinger i forhold til behandling med 0% alkohol opfyldte 80 til 125% bioækvivalenskriterierne for pålidelighedsinterval i både den bespiste og den fastende tilstand. Figur 8 viser den gennemsnitlige koncentrations-profil efter de fire behandlinger, som blev indgivet i fastende tilstand (gruppe 1). Tabel 3 sammenfatter de farmokinetiske parametre. Figur 9 gengiver den gennemsnitlige 20 koncentrationsprofil efter de fire behandlinger i gruppe 2, i hvilken alle behandlinger blev indgivet efter en normal morgenmad. Tabel 4 sammenfatter PK-parametrene.

65 DK 2006 00189 U3

Tabel 3 Gennemsnitlige (SA) farmakokinetiske parametre for hydromorphon -gruppe 1 fastende 0 % alkohol 4% alkohol 20% alkohol 40% alkohol Cmax (ncj/rnl) 1,37 (0,32) 1,56 (0,39) 1,90(0,66) 1,89 (0,85) Tmax (t) [gennemsnit (område)] 16 (6-27) 12 (6-27) 12(4-16) 12 (6-24) Ty, (t) 12,4(5,1) 12,6(6,5) 12,4(7,2) 11,1 (3,0) AUCirif 40,6(11,0) 39,9(14,1) 43,7(12,1) 42,2(13,2) Forhold - aritmetisk gennemsnit (område) Cmax Ref 1,19(0,8-1,7) 1,35 (0,7-2,4) 1,37(0,7-2,5) Forhold - % geometrisk gennemsnit (90% Cl) Cmax Ref 116,70 (104,48-130,36) 131,16 (117,01-147,02) 128,31 (114,18-144,17) AUCjnf Ref 96,83 (87,48-107,19) 103,21 (92,93-114,62) 101,65 (91,32-113,13) 5 Tabel 4 Gennemsnitlige (SA) farmakokinetiske parametre for hydromorphon -gruppe 2 bespist 0 % alkohol 4% alkohol 20% alkohol 40% alkohol Cm« (ng/ml) 1,42 (0,50) 1,64 (0,60) 1,52 (0,32) 1,56(0,56) Tmax (t) [gennemsnit (område)] 16 (6-27) 12 (8-24) 16(6-27) 12 (6-24) T*(t) 11,6 (5,1) 11,6 (6,5) 10,4 (3,9) 10,8 (4,8) AUCinf 37,1 (8,6) 36,7 (10,5) 36,6 (9,7) 34,8(11,9) Forhold - aritmetisk gennemsnit (område) Cmax Ref 1,20 (0,7-1,8) 1,20 (0,8-1,9) 1,14(0,6-2,0) Forhold - % geometrisk gennemsnit (90% Cl) Cmax Ref 113,72 (99,97-126,36) 114,36 (100,14-130,61) 110,34 (97,08-125,41) AUCjnf Ref 94,72 (96,44-103,79) 106,21 (96,63-116,73) 94,09 (85,91-103,04) 66 DK 2006 00189 U3

Eksempel 6: Sammenligning mellem individuelle forhold: alkoholundersøgelse mod undersøgelse over gentagen dosering

En undersøgelse udførtes for at bedømme bioækvivalensen mellem partier fremstilles 5 to forskellige steder (parti A mod parti B). Dette var en gentagelsesforsøgsudformning i fire perioder, i hvilken hvert af de to partier blev indgivet ved to forskellige lejligheder med udvaskning mellem behandlingerne for at karakterisere foranderligheden mellem individer og for et individ af farmakologisk foranderlighed af dosering i raske individer.

10 Medikamentforsyninger til parti A og parti B fremstilledes som orale osmotiske doseringsformer med langvarig frigivelse ifølge opfindelsen, sædvanligvis i overensstemmelse med de i eksempel 1 og 2 beskrevne metoder og teknikker. Hvert individ modtog hver af følgende behandlinger to gange i fire perioders rækkefølge bestemt efter en tilfældig plan: 15

Behandling A: parti A med 50 mg naltrexon-HCI

Behandling B: parti B med 50 mg naltrexon-HCI.

20 50 mg naltrexon blev indgivet 12 timer før og på det tidspunkt, da doseringsformerne af hydromorphon ifølge opfindelsen blev indgivet. Yderligere 50 mg doser af naltrexon blev indgivet 12 og 24 timer efter indgivelse af hydromorphon som nødvendigt. Der var en udvaskningsperiode på mindst 7 dage mellem doserne.

25 Plasma fra de afpassede blodprøver opsamlet efter medikamentindgivelse analyseredes med hensyn til hydromorphonkoncentrationer, fra hvilke Cmax, Tmax, terminal halveringstid (tK) og areal under koncentrations-tids-kurven (AUC0-72 og AUCO-inf) bestemtes.

30 Prøver på 10 ml veneblod udtoges i prøveglas, der indeholdt antikoagulanter, på hvert prøvetidspunkt. Prøverne centrifugeredes inden for 1 time efter opsamlingen og opbevaredes ved -40^, indtil de analyseredes. Blodprøver skulle udtages i hver doseringsperiode 0 (før dosering), 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 42, 48, 56, 64 og 72 timer efter hver dosering af doseringsformer af hydromorphon ifølge opfindelsen. 35 Plasmaprøver analyseredes med en bekræftet væskechromatografi-tandem-masse-spektrometri-metode (LC/MS/MS) udviklet hos CEDRA Corporation.

67 DK 2006 00189 U3

Cmax-forholdet fra denne gentagne indgivelse repræsenterer foranderlighed inden for et individ. Fra denne undersøgelse skønnedes forholdet mellem C^-værdier (høj værdi/lav værdi) for hvert individ og sammenlignedes med forholdet med Cmax-værdier (behandling med alkohol/uden alkohol) fra det foregående eksempel. Figur 10 og 11 5 viser denne sammenligning for henholdsvis gruppe 1 og 2 fra eksempel 5. Som vist i disse figurer er det iagttagne område for Cmax-forhold med alkohol og uden alkohol i samme område som forhold, der repræsenterer foranderlighed inden for et individ.

Eksempel 7: Undersøgelse med hensyn til virkning af afstivningsmidler og 10 acrylharpiks på oxycodonfrigivelse i vand og i ethanol/vand 40:60 (rumfangs-%) 10 g af hvert af præparaterne med og uden stearylalkohol fremstilledes ved vådgranuleringsteknik. Den nødvendige mængde oxukodonhydrochlorid, lactose og Eudragit® RS PO forenedes i en passende beholder og blandedes i 5 minutter. Pulverblandingen 15 granuleredes med vand, indtil en fugtig masse fremkom. Den våde masse bragtes derpå til at passere gennem en 16 mesh sigte og henstilledes til tørring natten over under omgivelsesbetingelser. I en lille beholder smeltedes den nødvendige mængde stearylalkohol på vandbad. Medens den smeltede stearylalkohol holdtes i vandbadet, tilsattes den ønskede mængde tørt granulat og blandedes, indtil granulatet var 20 tilstrækkelig overtrukket med den smeltede stearylalkohol. Blandingen fjernedes fra vandbadet og henstilledes til afkøling ved omgivelsesbetingelser inden sortering gennem en 16 mesh sigte. Talkum og magnesiumstearat sattes til det overtrukne granulat og blandedes med en egnet blander. Granulatet pressedes derpå til 375 mg tabletter ved anvendelse af en passende tabletteringsmaskine, såsom en Carver-25 presse. Granulat, der ikke blev overtrukket med stearylalkohol, pressedes til 300 mg tabletter.

30 68 DK 2006 00189 U3

Tabel 5: Formulering af 30 mg oxycodonHCI-tabletter med stearylalkohol : Dosis = 30 mg pr. tablet; tablet = 375 mg hver. Stof Vægt-% Oxycodon-HCI 8,02 Lactose 56,72 Eudragit RS PO 11,97 Stearylalkohol 20,29 Talkum 1,99 Mg-stearat 1,00

Tabel 6: Formulering af 30 mg oxycodon HCI-tabletter uden stearylalkohol Dosis = 30 mg pr. tablet; tablet - 300 mg hver. ; Stof : Vægt-% Oxycodon-HCI 10,09 Lactose 71,13 Eudragit RS PO 14,99 Talkum 2,49 Mg-stearat 1,30

Eksempel 8: Hydromorphon HCI-præparater med og uden stearylalkohol

Samme fremstillingsmetode som i eksempel 7 anvendtes, idet oxycodon-HCI erstattedes med hydromorphon-HCI.

69 DK 2006 00189 U3

Tabel 7: Formulering af 30 mg hydromorphon HCI-tabletter med stearylalkohol Dosis = 30 mg pr. tablet; tablet = 375 mg hver. Stof : Vægt-% Hydromorphon-HCI 8,02 Lactose 56,72 Eudragit RS PO 11,97 Stearylalkohol 20,29 Talkum 1,99 Mg-stearat 1,00

Tabel 8: Formulering af 30 mg hydromorphon HCI-tabletter uden stearylalkohol r; Dosis = 30 mg pr. tablet; tablet = 300 mg hver; æ: : .. Stof .. ; Vægt-% e ,=. Hydromorphon-HCI 10,09 Lactose 71,13 Eudragit RS PO 14,99 Talkum 2,49 Mg-stearat 1,30 5 Eksempel 9: Frigivelsesegenskaber for opioider fra præparater med og uden stearylalkohol

Prøver til dette forsøg kom fra eksempel 7 og 8. Tabletternes frigivelse blev afprøvet ifølge USP type VII. De anvendte frigivelsesmedier var følgende: ethanoldata: ethanol 10 = 40% EtOH/vand = 0 til 4 timer og derpå vand = 4 til 24 timer; vanddata: vand an vendtes som medium til alle intervaller. Medikamentanalyse udførtes i analyse-laboratoriet ved HPLC-metoder (LAR 007411, AAM1,773v1, AAM1,585v50).

Resultat: Stearylalkohol undertrykte ethanolvirkning på opioidfunktion, som det 15 fremgår af figur 12 og 13.

70 DK 2006 00189 U3

Eksempel 10: Virkning af Eudragit® RS PO på opioidfunktion

Den samme vådgranuleringsmetode som detaljeret beskrevet i eksempel 7 fulgtes til fremstilling af granulaterne. Imidlertid udelodes Eudragit RS PO fra pulver-5 blandingerne. Tabletvægten indstilledes, således at der opnåedes 30 mg opioider i hver tablet. Præparaterne er som vist i tabel 9 og 10.

~ Tabel 9: Formulering af 25 mg oxycodon-HCI-tabletter uden Eudragit RS Dosis = 25 mg pr. tablet; tablet = 300 mg hver. Stof · .....'r:::"" Vægt-% Hydromorphon-HCI 7,99 Lactose 69,03 Eudragit RS PO 19,98 Talkum 2,00 Mg-stearat 1,00 ·-· Tabel 10: Formulering af 25 mg hydromorphon HCI-tabletter uden Eudragit RS Dosis = 30 mg pr. tablet; tablet = 300 mg hver. Stof : ώίΞ Vægt-% OxycodonHCI 7,99 Lactose 69,03 Eudragit RS PO 19,98 Talkum 2,00 Mg-stearat 1,00

Resultater: som vist i figur 14 havde fraværet af Eudragit® RS PO i præparatet ingen virkning på oxycodon-HCl-funktion, hverken i vand- eller vand/ethanol-medium. Som vist i figur 15 havde fraværet af Eudragit® RS PO i præparatet ingen virkning på hydromorphon-HCI-funktion i hverken vand- eller vand/ethanol-medium.

71 DK 2006 00189 U3

Eksempel 11: Relative virkninger af stearylalkohol, hydrogeneret polyoxyl-60-ricinusolie og carnaubavoks på oxycodon HCI-funktionalitet

Samme vådgranuleringsmetode som detaljeret beskrevet i eksempel 7 fulgtes til 5 fremstilling af granulaterne. Imidlertid erstattedes stearylalkohol med enten hydrogeneret polyoxyl-60-ricinuso!ie eller carnaubavoks. Tabletvægten holdtes på 375 mg for at opnå 30 mg opioider i hver tablet. Præparaterne er som vist i tabel 11. Tabletterne frigives i følgende medier; ethanoldata: 40% EtOH/vand = 0 til 4 timer, vand = 4 til 24 timer, vanddata: vand anvendtes som medium til alle intervaller.

10

Tabel 11: Formulering af tabletter med 30 mg oxycodon HC1 Vægt-% Stof Stearylalkohol 'Hydrogeneret poly-riciiiusolie Carnaubavoks Oxycodon-HCI 8,02 8,06 8,08 Lactose 56,72 57,00 57,13 Eudragit RS PO 11,97 12,03 12,06 Stearylalkohol 20,29 19,92 19,76 Talkum 1,99 1,98 1,98 Mg-stearat 1,00 0,99 0,99

Resultat: som vist i figur 16 kunne carnaubavoks anvendes som erstatning for stearyl-alkohol, men ikke hydrogeneret polyoxyl-ricinusolie.

15 Eksempel 12: Afprøvning af doseringsformer af OxyContin®

Forsøg med opløsning af doseringsformer af OxyContin® in vitro udførtes i det væsentlige under følgende betingelser: 20 25 72 DK 2006 00189 U3

Apparatur: Omrørerhastighed: Rumfang: Badtemperatur: Prøverumfang:

Qpløsninqsbetinqelser: USP type II 50 opm 900 ml 37 ± 0,5°C 5 ml

Opløsningsmedier: Vand og 40% ethanol, begge af analytisk kvalitet (n = 6 tabletter pr. medium) Prøvetagningsinterval: T = 0,5, 1, 2,4, 6, 8,10 og 12 timer. Prøveopløsninger analyseredes med en Cm-søjle under påvisning med UV ved en bølgelængde på 286 nm. Mængdebestemmelse udførtes ved linearitetskurve i området fra 1,05 til 100,53 pg/ml for at tilpasse til prøvekoncentrationer. De detaljerede 5 HPLC-betingelser for denne særlige analyse var i det væsentlige som følger.

Søjle: Mobil fase: HPLC-betingelser: Zorbax Extended C18, 5 pm, 50 x 4,6 mm THF/acetonitril/34 mM phosphatpuffer (3:25:72 efter rumfang)

Strømningshastighed: 1,2ml/minut Detektorbølgelængde: 286 nm Injektionsrumfang: 30 pi Søjletemperatur: 50°C

Løbetid: 4 minutter

Resultaterne er vist i figur 17.

Claims (70)

73 DK 2006 00189 U3

1. Oral doseringsform med langvarig frigivelse omfattende et opioid og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse, hvori doseringsstrukturen til langvarig frigivelse frigiver opioidet fra doseringsformen med langvarig frigivelse i nærvær af vandig alkohol omfattende alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 20 rumfangs-%, idet det forhold mellem en gennemsnitlig maksimal plasmaopioidkoncentration, der opnås, når doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid indgives til en patient sammen med den vandige alkohol, og en gennemsnitlig maksimal plasmaopioidkoncentration af en enkelt dosis, der opnås, når dosenngsformen med langvarig frigivelse af opioid indgives til en patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, er lig med eller mindre end ca. 1,8:1.

2. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 1, hvori forholdet er lig med eller mindre end ca, 1,6:1, fortrinsvis lig med eller mindre end ca. 1,4:1.

3. Oral doseringsform med langvarig frigivelse omfattende et opioid og en doserings-struktur til langvarig frigivelse, hvori doseringsstrukturen til langvarig frigivelse frigiver opioidet fra doseringsformen med langvarig frigivelse i nærvær af vandig alkohol omfattende alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 20 rumfangs-%, idet forholdet mellem en maksimal plasmaopioidkoncentration af en enkelt dosis opnået for en enkelt patient, når doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid indgives til patienten sammen med vandig alkohol, og en maksimal plasmakoncentration af en enkelt dosis opnået for en enkelt patient, når doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid indgives til en patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, er lig med eller mindre end ca. 5:1.

4. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 3, hvori forholdet er lig med eller mindre end ca. 4:1, fortrinsvis lig med eller mindre end ca. 3:1.

5. Oral doseringsform med langvarig frigivelse omfattende et opioid og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse, hvori doseringsstrukturen til langvarig frigivelse frigiver opioidet fra doseringsformen med langvarig frigivelse i nærvær af vandig alkohol omfattende alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 20 rumfangs-%, idet doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid frigiver mindre end eller lig med ca. 80 vægt-% af opioiddosen fra doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid som 74 DK 2006 00189 U3 målt (a) ved anvendelse af en forsøgsmetode in vitro, der omfatter forsøgsmedier, og (b) i et tidsrum på ca. 2 timer efter igangsættelse af forsøgsmetoden in vitro; og hvori forsøgsmedierne omfatter vandig alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 20 rumfangs-%. 5

6. Oral doseringsform ifølge krav 5, hvori frigivelsen er mindre end eller lig med ca. 50 vægt-% af opioiddosen, fortrinsvis mindre end eller lig med ca. 25 vægt-% af opioid-dosen.

7. Oral doseringsform med langvarig frigivelse omfattende et opioid og en doserings- struktur til langvarig frigivelse, hvori doseringsstrukturen til langvarig frigivelse frigiver opioidet fra doseringsformen med langvarig frigivelse i nærvær af vandig alkohol omfattende alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 20 rumfangs-%, idet forholdet mellem gennemsnitlige tid til maksimal plasmakoncentration af en enkelt 15 dosis opnået, når doseringsformen med langvarig frigivelse indgives til patienten sammen med den vandige alkohol, og den gennemsnitlige tid til maksimal plasmakoncentration af en enkelt dosis opnået, når doseringsformen med langvarig frigivelse indgives til en patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, ligger i området fra ca. 0,5 til ca. 1,0. 20

8. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 7, som tilvejebringer dosering en gang daglig eller to gange daglig.

9. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 25 til 8, hvori opioidet er valgt blandt morphin, codein, thebain, diamorphin, oxycodon, hydrocodon, dihydrocodein, hydromorphon, oxymorphon, nicomorphin, methadon, levomethadylacetathydrochlorid, pethidin, ketobemidon, propoxyphen, dextro-propoxyphen, dextromoramid, bezitramid, piritramid, pentazocin og phenazocin,

10. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 9, hvori den vandige alkohol er lig med eller større end ca. 25 rumfangs-%, fortrinsvis lig med eller mere end ca. 30 rumfangs-%, især lig med eller mere end ca. 35 rumfangs-% og mest foretrukket lig med eller mere end ca. 40 rumfangs-%.

11. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 10, som yderligere omfatter en opioidantagonist, såsom naltrexon, levallorphan, 75 75DK 2006 00189 U3 naloxon, naltrexon, buprenorphin, nalbuphin, nalophin, nalmefen, diprenorphin, cyclazocin, etazocin, metazocin eller naloxon.

12. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 11, hvori den orale doseringsform omfatter opioidet i en mængde i området fra ca. 0,001 mg til ca. 5.000 mg, fortrinsvis fra ca. 0,01 til ca. 1.000 mg, især fra ca. 0,1 til ca. 750 mg, mere foretrukket fra ca. 0,5 til ca. 500 mg, endnu mere foretrukket fra ca. 0,5 til ca. 250 mg, endnu mere foretrukket fra ca. 1 til ca. 100 mg og mest foretrukket fra ca. 1 til ca. 50 mg.

13. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 12, hvori den orale doseringsform er valgt blandt et diffusionssystem, et opløsningssystem, et kombineret diffusions/opløsnings-system, et ionbytterharpikssystem, et osmotisk system, en doseringsform til gastrisk retention, langvarige mikrokuglepræ-parater og en osmotisk doseringsform med langvarig frigivelse.

14. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 13, hvori diffusionssystemet er valgt blandt en forrådsindretning eller en matrixindretning.

15. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 13, hvori opløsningssystemet er valgt blandt et indkapslet opløsningssystem, såsom bittesmå tidspiller, perler og et matrixopløsningssystem.

16. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 13, hvori den osmotiske doseringsform omfatter en afdeling, der i det mindste delvis er formet af en semipermeabel membran.

17. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 16, hvori den semipermeable membran er belagt med en film af polyvinylalkohol.

18. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 16 eller 17 omfattende en medikamentsammensætning i form af en opslæmning, suspension eller opløsning, en lille udgangsåbning og et udvideligt lag. 76 DK 2006 00189 U3

19. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 18, hvori medikamentlaget er forsynet med en underbelægning eller et hærdet overtræk i forbindelse med den semipermeable membran.

20. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 16 til 19, hvori den osmotiske doseringsform medlangvarig frigivelse omfatter et enterisk overtræk eller et ikke-enterisk overtræk.

21. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 20, hvori det enteriske overtræk omfatter et materiale valgt blandt CAP, HMPCP og PVAP.

22. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 13 i form af en elementær osmotisk pumpe, som omfatter en semipermeabel membran, som omgiver og inde-slutter en indre afdeling, der indeholder et medikamentlag, omfattende medikamentet i blanding med ét eller flere excipienser beregnet til at tilvejebringe en osmotisk aktivitetsgradient og til at danne et afgiveligt komplekst præparat efter opsugning af fluidum.

23. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 22, hvori excipienset omfatter et egnet medikamentbærestof, et bindemiddel, et smøremiddel og et osmagens.

24. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 22 eller 23, hvori den semipermeable membran omfatter en polymer valgt blandt homopolymere og copolymere, såsom celluloseestere, celluloseethere og celluloseesterethere.

25. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 22 til 24, som yderligere omfatter et strømningsreguleringsmiddel, især valgt blandt polyvalente alkoholer, polyalkylenglycoler, polyalkylendioler, polyestere af alkylen-glycoler og lignende.

26. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 13 i form af en osmotisk doseringsform med langvarig frigivelse omfattende et første medikamentlag, der omfatter osmotisk aktive bestanddele, og et andet medikamentlag, der omfatter mere medikament end det første lag, og eventuelt et udvideligt lag. 77 DK 2006 00189 U3

27. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 26, hvori de osmotisk aktive komponenter er valgt blandt et osmagens, såsom et salt, og én eller flere osmopolymere med forholdsvis lille molvægt, der udviser kvældning, når fluidum opsuges.

28. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 26 eller 27, hvori det første medikamentlag yderligere indeholder excipienser, såsom bindemidler, smøremidler, antioxidanter og farvestoffer.

29. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som heslt af kravene 26 til 28, hvori det andet medikamentlag omfatter opioidet i blanding med udvalgte excipienser indrettet til at tilvejebringe en gradient af osmotisk aktivitet, såsom et egnet medikamentbærestof.

30. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 29, hvori det andet lag er frit for osmotisk aktive midler.

31. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 26 til 30, som yderligere omfatter en udgangsåbning.

32. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 26 til 31, hvori det første og det andet medikamentlag yderligere omfatter et hydrofilt polymerbærestof, især et bærestof, der eroderes i det gastriske miljø.

33. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 26 til 32, som yderligere omfatter en semipermeabel membran, især omfattende celluloseestere, celluloseethere og celluloseesterethere.

34. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 26 til 33, som yderligere omfatter et strømningsreguleringsmiddel, især et strømningsforøgelses- eller strømningsnedsættelsesmiddel valgt blandt polyvalente alkoholer, polyalkylenglycoler, polyalkylendioler, polyestere af alkylenglycoler og lignende.

35. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 26 til 34, hvori det udvidelige lag omfatter et hydroaktivt lag omfattende osmopolymere eller osmagenser. 78 DK 2006 00189 U3

36. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 13 i form af en blød kapsel eller en hård kapsel.

37. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 36 i form af en blød kapsel 5 i et stykke med forseglet konstruktion, der indkapsler medikamentpræparatet deri.

38. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 36 eller 37, hvori den bløde kapsel er omgivet af et usymmetrisk hydroaktiveret lag som udvideligt lag og en udgangsåbning. 10

39. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst afkravene 36 til 38, hvori den bløde kapsel yderligere omfatter et barrierelag.

40. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 15 36 til 39, hvori det udvidelige lag er udformet i særskilte afsnit, der ikke fuldstændigt omfatter den af barrierelag overtrukne kapsel.

41. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 36 i form af en hård kapsel i to stykker sammensat af to dele, en hætte og en krop. 20

42. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 41, hvori kapslen er indkapslet med en semipermeabel lamina.

43. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 41 eller 42, hvori den hårde 25 kapsel er fremstillet, således at hver del har tilpassede låseringe nær ved deres åbne ende, som tillader samling og sammenlåsning af den overlappende hætte og krop efter fyldning med præparat.

44. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 30 36 til 43, hvori kapslen yderligere omfatter en semipemeabel membran.

45. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 44, hvori den semipermeable membran omfatter et strømningsreguleringsmiddel. 79 DK 2006 00189 U3

46. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 43 til 45, hvori den semipermeable membran omgiver og danner en afdeling, der indeholder ét eller flere lag, hvoraf det ene er et udvideligt lag, som fortrinsvis indeholder et osmotisk middel.

47. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 36 til 46, som yderligere omfatter et barrierelag, fortrinsvis formuleret med blød-gøringsmidler.

48. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 13 i form af en cylindrisk formet matrix omfattende opioidet med matricens ender afrundede og konvekse i form, og bånd, der koncentrisk omgiver den cylindriske matrix og er formet af et materiale, der er forholdsvis uopløseligt i et vandigt miljø.

49. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 13 i form af en doseringsform til gastrisk retention omfattende en tablet eller en kapsel omfattende flere partikler af en dispersion af et medikament med begrænset opløselighed i en hydrofil, vand-kvældbar, tværbunden polymer, der opretholder sin fysiske integritet over doseringens levetid, men derefter hurtigt opløses.

50. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 13 i form af en matrix-doseringsform indeholdende en geleringskomponent, et hydrofobt excipiens, et medikament og et fortyndingsmiddel.

51. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 13 i form af osmotiske perler omfattende nonpareil-korn eller andre materialer med tilstrækkelig osmotisk aktivitet overtrukket med en semipermeabel film med bred fordeling af overtrækstykkelse eller en film, der er ikke er semipermeabel for vand.

52. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 51, hvori de osmotiske perler findes i en kapsel.

53. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 52 til anvendelse i medicin,

54. Anvendelse af en oral doseringsform med langvarig frigivelse omfattende et opioid og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse, der tilvejebringer dosering med lang- 80 DK 2006 00189 U3 varig frigivelse; til fremstilling af et medikament til behandling af smerte, når den orale doseringsform til langvarig frigivelse af opioid indgives til en patient sammen med vandig alkohol; hvori den vandige alkohol omfatter alkohol i koncentrationer lig med eller større eller ca. 20 rumfangs-%; og frigivelse af opioid fra den orale doseringsform med langvarig frigivelse af opioid; hvori forholdet mellem en gennemsnitlig maksimal plasmaopioidkoncentration opnået med en enkelt dosis, når den orale doseringsform med langvarig frigivelse af opioid indgives til patienten sammen med den vandige alkohol, og en gennemsnitlig maksimal plasmaopioidkoncentration opnået for en enkelt dosis, når den orale doseringsform med langvarig frigivelse af opioid indgives til en patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, er lig med eller mindre end ca. 1,8:1.

55. Anvendelse af en oral doseringsform med langvarig frigivelse af opioid ifølge krav 54, hvori forholdet er lig med eller mindre end ca. 1,6:1, fortrinsvis 1,4:1.

56. Anvendelse af en oral doseringsform med langvarig frigivelse omfattende et opioid og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse, der tilvejebringer dosering med langvarig frigivelse; til fremstilling af et medikament til behandling af smerte, når den orale doseringsform til langvarig frigivelse af opioid indgives til en patient sammen med vandig alkohol; hvori den vandige alkohol omfatter alkohol i koncentrationer lig med eller større eller ca. 20 rumfangs-%; og frigivelse af opioid fra den orale doseringsform med langvarig frigivelse af opioid; hvori forholdet mellem en maksimal plasmaopioidkoncentration af en.enkelt dosis opnået for en enkelt patient, når doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid indgives til patienten sammen med den vandige alkohol, og en maksimal plasmaopioidkoncentration af en enkelt dosis opnået for en enkelt patient, når doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid indgives til en patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, er mindre end eller lig med ca. 5:1.

57. Anvendelse af en oral doseringsform med langvarig frigivelse af opioid ifølge krav 56, hvori forholdet er lig med eller mindre end ca. 4:1, fortrinsvis 3:1.

58. Anvendelse af en oral doseringsform med langvarig frigivelse omfattende et opioid og en doseringsstruktur med langvarig frigivelse, der tilvejebringer dosering med langvarig frigivelse; til fremstilling af et medikament til behandling af smerte, når den orale doseringsform til langvarig frigivelse af opioid indgives til en patient sammen 81 DK 2006 00189 U3 med vandig alkohol; hvori den vandige alkohol omfatter alkohol i koncentrationer lig med eller større eller ca. 20 rumfangs-%; og frigivelse af opioid fra den orale doseringsform med langvarig frigivelse af opioid; idet doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid frigiver mindre end eller lig med ca. 80 vægt-% af opioiddosen fra doseringsformen med langvarig frigivelse af opioid som målt (a) ved anvendelse af en forsøgsmetode in vitro, som omfatter forsøgsmedier, og (b) i et tidsrum på ca. 2 timer efter igangsættelse af forsøgsmetoden in vitro; og hvori forsøgsmediet omfatter vandig alkohol i koncentrationer lig med eller større end ca. 20 rumfangs-%.

59. Oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge krav 58, hvori frigivelsen er mindre end eller lig med ca. 50 vægt-% af opioiddosen, fortrinsvis mindre end eller lig med ca. 25% af opioiddosen.

60. Anvendelse af en oral doseringsform med langvarig frigivelse omfattende et opioid og en doseringsstruktur til langvarig frigivelse, der tilvejebringer dosering med langvarig frigivelse; til fremstilling af et medikament til behandling af smerte, når den orale doseringsform til langvarig frigivelse af opioid indgives til en patient sammen med vandig alkohol; hvori den vandige alkohol omfatter alkohol i koncentrationer lig med eller større eller ca. 20 rumfangs-%; og frigivelse af opioid fra den orale doseringsform med langvarig frigivelse af opioid; idet forholdet mellem den gennemsnitlige tid til maksimal plasmakoncentration af en enkelt dosis opnået, når doseringsformen med langvarig frigivelse indgives til patienten sammen med den vandige alkohol, og den gennemsnitlige tid til maksimal plasmakoncentration af en enkelt dosis opnået, når doseringsformen med langvarig frigivelse indgives til en patient uden indgivelse sammen med den vandige alkohol, ligger i området fra ca. 0,5 til ca. 1,0.

61. Anvendelse af en oral doseringsform ifølge et hvilket som helst af kravene 54 til 60, som tilvejebringer dosering en gang daglig eller to gange daglig.

62. Anvendelse af en oral doseringsform med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst af kravene 54 til 61, hvori doseringsstrukturen til langvarig frigivelse omfatter en osmotisk oral doseringsstruktur til langvarig frigivelse. 82 DK 2006 00189 U3

63. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 54 til 62, hvori alkoholen omfatter ethanol.

64. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 54 til 63, hvori den vandige alkohol er lig med eller større end ca. 25 rumfangs-%, fortrinsvis lig med eller mere end ca. 30 rumfangs-%, især lig med eller mere end ca. 35 rumfangs-% og mest foretrukket lig med eller mere end ca. 40 rumfangs-%.

65. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 54 til 64, hvori den orale doseringsform omfatter opioidet i en mængde i området fra ca. 0,001 mg til ca. 5.000 mg, fortrinsvis fra ca. 0,01 til ca. 1.000 mg, især fra ca. 0,1 til ca. 750 mg, mere foretrukket fra ca. 0,5 til ca. 500 mg, endnu mere foretrukket fra ca. 0,5 til ca. 250 mg, endnu mere foretrukket fra ca. 1 til ca. 100 mg og mest foretrukket fra ca. 1 til ca. 50 mg.

66. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 54 til 64, hvori den orale doseringsform med langvarig frigivelse af opioid yderligere omfatter en komponent med øjeblikkelig frigivelse til øjeblikkelig frigivelse af opioidet.

67. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 54 til 66, hvori opioidet er valgt blandt morphin, codein, thebain, diamorphin, oxycodon, hydrocodon, dihydrocodein, hydromorphon, oxymorphon, nicomorphin, methadon, levomethadylacetathydro-chlorid, pethidin, ketobemidon, propoxyphen, dextropropoxyphen, dextromoramid, bezitramid, piritramid, pentazocin og phenazocin.

68. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 54 til 67, hvori den orale doseringsform med langvarig frigivelse af opioid yderligere omfatter en opioid-antagonist, såsom naltrexon, levallorphan, naloxon, naltrexon, buprenorphin, nal-buphin, nalophin, nalmefen, diprenorphin, cyclazocin, etazocin, metazocin eller naloxon.

69. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 54 til 68, hvori indgivelsen sammen udføres samtidig eller særskilt fra den vandige alkohol.

70. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 54 til 69, hvori den orale doseringsform er valgt blandt et diffusionssystem, et opløsningssystem, et kombineret DK 2006 00189 U3 83 diffusions/opløsnings-system, et ionbytterharpikssystem, et osmotisk system, en doseringsform til gastrisk retention, langvarige mikrokuglepræparater og en osmotisk doseringsform med langvarig frigivelse.