CN113577037A - 一种含有伊来西胺的控释片及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种含有伊来西胺的控释片及其制备方法和应用，所述含有伊来西胺的控释片，包括片芯和包覆在所述芯片外表面的半透膜层；所述片芯包括含药层和助推层；所述含药层和助推层层叠设置；所述含药层包括伊来西胺和增溶螯合剂；所述助推层包括促渗透聚合物；所述半透膜层由半透膜材料形成；所述半透膜层上设置有释药小孔。与普通常释制剂相比，本申请所提供的含有伊来西胺的控释片，服用次数和剂量均有减少，能够实现日服1～2次，可减少药物在人体内的血药浓度波动性，降低毒副作用，提高了用药安全性，增强了伊来西胺对老年痴呆等疾病的疗效。

Description

一种含有伊来西胺的控释片及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及一种含有伊来西胺的控释片及其制备方法和应用，属于药物技术领域。
背景技术
癫痫是中枢神经系统慢性病症，需要长期药物治疗。目前临床上使用的抗癫痫药物的有效率仅有70％～80％，抗癫痫药物不能阻止癫痫灶的形成和病程的进行性，只能缓解症状。此外，抗癫痫药物不良反应较多，涉及人体的多个系统，常见不良反应如皮疹、头晕、恶心、纳差、精神行为异常、肝、肾功能异常、内分泌系统功能紊乱、淋巴结肿大等。而且癫痫患者往往需要长期服药或同时服用几种抗癫痫药物，这会加重药物的不良反应。儿童期是重要的生长发育期，因此儿童癫痫患者的治疗与成人不同，应用效果显著、不良反应少的抗癫痫药物进行治疗是非常重要的。胡椒属于离瓣花植物，是胡椒科常绿藤本植物。应用胡椒控制癫痫发作的民间疗法在我国云南西双版纳一直流传至上世纪60年代，被北京医科大学的专家发现并关注，通过不懈的努力研制出有效、广谱、低毒的胡椒碱类新型国产植物类抗癫痫药伊来西胺片，为癫痫患者、尤其是儿童患者带来了福音。
伊来西胺是胡椒碱的化学衍生物，又称抗痫灵，能通过对钠通道起作用，抑制钠电流产生，从而抑制癫痫的发生和发展的作用，是一种新的作用于钠通道的抗癫痫药物。其化学名为3-(3，4-次甲二氧苯基)-丙烯酰酰哌啶或者3～4次甲二氧桂皮酰哌啶，分子式为C15H17NO3。伊来西胺化学结构包含由4个C-C或C-N单键分割的两个类苯环结构。这个结构与传统的抗癫痫药物卡马西平和拉莫三嗪非常类似，它们也有1个或几个C-C或C-N单键分割的两个类苯环结构，这两个类苯环结构对药物的抗癫痫作用起到了重要作用。由于卡马西平和拉莫三嗪能够通过抑制钠通道高频放电防止全身强直阵挛发作和癫痫部分性发作，推测伊来西胺对癫痫部分性发作可能具有相当的疗效。但是，由于伊来西胺的如下性质，导致目前的伊来西胺临床应用中仍存在各种困难：
(1)伊来西胺溶解度很低，在pH1.0～pH7.0范围内的饱和溶解度约0.15mg/mL，属于难溶性药物。但是由于癫痫患者往往不具备饮水服用药物的条件，同时抗癫痫药物需要起效快，现有伊来西胺片无法达到这样的效果。因此，提高伊来西胺药物溶解度是本领域急需解决的一个技术难题。
(2)伊来西胺来源于胡椒，该药物具有胡椒的强烈的辛辣味，患者，尤其是儿童依从性差。所以，如何提高患者的依从性也是本药物开发过程中需要考虑的一个重要指标。
上市产品伊来西胺片每日服用剂量为100～150mg。伊来西胺常释片剂服用后可以在短时间内达到高血浆峰浓度，造成风骨“峰谷”现象，血药浓度太高时，有可能引起毒副作用，血药浓度太低时，不能起到治疗作用。尤其对于癫痫患者高发人群，“峰谷”现象更容易导致危险，对药物的平稳释放要求也更高。其存在以下缺点：①服用不方便，患者依从性差；②抗癫痫药物治疗窗一般均较窄，普通片血药浓度波动大，血药浓度过高尤其患者为儿童时存在较大毒副作用，血药浓度过低达不到理想疗效；③普通片服药总剂量较大，尤其对儿童患者潜在危害风险大。因此，迫切需要寻找一种更好的方法来解决这个问题。
目前现有技术中并无伊来西胺控释片的相关报道，因此开发伊来西胺控释片迫在眉睫。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供了一种含有伊来西胺的控释片及其制备方法和应用，该含有伊来西胺的控释片可减少药物在人体内的血药浓度波动性，降低毒副作用。
一种含有伊来西胺的控释片，包括片芯和包覆在所述芯片外表面的半透膜层；
所述片芯包括含药层和助推层；所述含药层和助推层层叠设置；
所述含药层包括伊来西胺和增溶螯合剂；
所述助推层包括促渗透聚合物，所述助推层遇水膨胀，用于提供药物释放动力；
所述半透膜层由半透膜材料形成；
所述半透膜层上设置有释药小孔。
可选地，按照重量份数计，所述含药层包括：伊来西胺50～300份，增溶螯合剂50～300份；
所述助推层包括：促渗透聚合物30～100份；
所述半透膜层中半透膜材料的含量为1～50份；
优选地，所述含药层包括：伊来西胺50～120份，增溶螯合剂50～200份；
所述助推层包括：促渗透聚合物50～80份；
所述半透膜层中，半透膜材料的含量为10～30份。
具体地，所述含药层中，伊来西胺的含量下限可独立选自50重量份、70重量份、100重量份、150重量份、170重量份；伊来西胺的含量上限可独立选自200重量份、220重量份、250重量份、270重量份、300重量份。
具体地，所述含药层中，增溶螯合剂的含量下限可独立选自50重量份、70重量份、100重量份、150重量份、170重量份；增溶螯合剂的含量上限可独立选自200重量份、220重量份、250重量份、270重量份、300重量份。
具体地，所述助推层中，促渗透聚合物的含量下限可独立选自30重量份、35重量份、40重量份、45重量份、50重量份；促渗透聚合物的含量上限可独立选自65重量份、75重量份、85重量份、95重量份、100重量份。
具体地，所述半透膜层中，半透膜材料的含量下限可独立选自1重量份、5重量份、10重量份、15重量份、20重量份；半透膜材料的含量上限可独立选自25重量份、30重量份、35重量份、40重量份、50重量份。
可选地，所述增溶螯合剂选自环糊精衍生物中的至少一种；
所述促渗透聚合物选自烯烃基聚合物、醇类聚合物、甘油酯类物质、甲基纤维素类物质中的至少一种；
所述半透膜材料选自纤维素衍生物、聚乙烯类物质、聚酯类物质中的至少一种。
可选地，所述环糊精衍生物选自β-环糊精磺丁基醚钠、羟丙基-β-环糊精中的任意一种；
所述烯烃基聚合物选自聚羟基甲基丙烯酸烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯聚合物、聚丙烯酸、环氧乙烷聚合物、吐温60中的任意一种；
所述醇类聚合物选自聚乙二醇；
所述甘油酯类物质选自可可豆脂及其衍生物中的任意一种；
所述甲基纤维素类物质选自甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的中的至少一种；
所述纤维素衍生物选自除甲基纤维素的纤维素衍生物；
优选地，所述纤维素衍生物选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、三戊酸纤维素、三十二酸纤维素、三棕榈酸纤维素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素中的任意一种；
所述聚乙烯类物质选自聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的任意一种；
所述聚酯类物质选自聚氨基甲酸乙酯、聚碳酸酯中的任意一种。
具体地，本申请通过在控释片中单独使用或联合使用的促渗透聚合物，能吸水膨胀，产生推动力。
具体地，半透膜材料本身无活性，在胃肠液中不溶解的成膜聚合物，所形成的半透膜仅能通过水分，不能透过离子或药物。
可选地，所述半透膜层还包括增塑剂；
所述增塑剂选自邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯中的至少一种。
可选地，所述增塑剂的含量为5～20重量份。
增塑剂可以调节包衣膜的柔韧性，使包衣膜能够耐受膜内片芯中促渗透剂(即促渗透聚合物)所产生的较大的渗透压，保证用药的安全性。
可选地，所述含药层还包括助悬剂或/和增溶剂；
所述助悬剂选自胶态二氧化硅、卡波姆中的至少一种；
所述增溶剂选自泊洛沙姆。
可选地，按照重量份数计，所述助悬剂的含量为50～150份；
所述增溶剂含量为5～50份。
具体地，所述助悬剂的含量下限可独立选自50重量份、60重量份、70重量份、80重量份、90重量份；所述助悬剂的含量上限可独立选自100重量份、110重量份、120重量份、1300重量份、150重量份。
具体地，所述增溶剂的含量下限可独立选自5重量份、10重量份、15重量份、20重量份、25重量份；所述增溶剂的含量上限可独立选自30重量份、35重量份、40重量份、45重量份、50重量份。
可选地，所述含药层和助推层独立包括润滑剂或/和黏合剂；
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸锌、硬脂酸钠中的至少一种；
所述黏合剂选自聚维酮、羧甲基纤维素纳、淀粉浆、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的至少一种。
优选地，所述润滑剂包括滑石粉和硬脂酸镁。
可选地，按照重量份数计，所述润滑剂的含量为1～30份；
所述黏合剂的含量为1～20份。
具体地，所述含药层和助推层中，润滑剂的含量下限可独立选自1重量份、2重量份、5重量份、7重量份、10重量份；润滑剂的含量上限可独立选自15重量份、20重量份、22重量份、25重量份、30重量份。
具体地，所述含药层和助推层中，黏合剂的含量下限可独立选自1重量份、5重量份、6重量份、7重量份、9重量份；黏合剂的含量上限可独立选自10重量份、11重量份、12重量份、14重量份、20重量份。
可选地，所述助推层还包括渗透压促进剂；
所述渗透压促进剂选自糖类物质、多元醇、无机盐中的至少一种；
优选地，所述糖类物质选自乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖中的任意一种；
所述多元醇选自山梨醇、甘露醇中的任意一种；
所述无机盐选自氯化钠、硫酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠中的任意一种。
具体地，所述渗透压促进剂可以选用任意两种糖类物质的混合，比如，乳糖/果糖、葡萄糖/果糖、蔗糖/果糖、乳糖/蔗糖、乳糖/葡萄糖；或选用糖类物质与多元醇的混合，比如甘露醇/果糖、甘露醇/葡萄糖、甘露醇/蔗糖、甘露醇/乳糖等。
所述无机盐中，所述磷酸氢二钠包括含有结晶水的磷酸氢二钠和无水磷酸氢二钠。
渗透压促进剂，即渗透压活性物质，用于调节药室内渗透压的作用，其用量的多少往往关系到零级释放时间的长短。
可选地，按照重量份数计，所述渗透压促进剂的含量为1～50份；
优选地，所述渗透压促进剂的含量为5～15份。
具体地，所述渗透压促进剂的含量下限可独立选自1重量份、5重量份、10重量份、15重量份、20重量份；所述渗透压促进剂的含量上限可独立选自25重量份、30重量份、35重量份、40重量份、50重量份。
可选地，所述助推层还包括着色剂；
所述着色剂选自氧化铁红、、苋菜红、赤藓红中的任意一种。
可选地，所述按照重量份数计，所述着色剂的含量为0.5～5份。
具体地，所述着色剂的含量可独立选自0.5重量份、1重量份、1.5重量份、2重量份、2.5重量份、3重量份、3.5重量份、4重量份、4.5重量份、5重量份，或上述两点值之间的任意数值。
可选地，所述半透膜层上设置有释药孔。
释药孔，可以通过机械打孔、激光打孔和膜致孔方法形成。释药孔一般为圆形的，也可以是方形的、三角形的或不规则形的。释药孔的大小可以从几十微米到几百微米不等，有些可能更大，应视具体药物释放情况要求而定。
可选地，所述半透膜层还包括致孔剂；
所述致孔剂选自聚醇类物质、酰胺类物质中的至少一种；
优选地，所述聚醇类物质选自聚乙二醇、聚乙烯醇中的任意一种；
所述酰胺类物质选自尿素和其衍生物中的任意一种。
半透膜材料形成的膜多属于紧密的膜，可在包衣膜内加入致孔剂等制成混合膜或多层膜来改善半透膜的通透性，致孔剂多是多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料，形成海绵状的膜结构，药物溶液和水分子均可以通过膜上的微孔，这种结构导致的药物释放机制也遵循以渗透压为释放动力的渗透泵式释药过程。具体地，常用的致孔剂有聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙烯醇、尿素等，致孔剂在一定程度上可以增强膜的柔韧性，并且使渗透泵制剂的制备工艺简化。
可选地，所述控释片还包括防潮包衣层，所述防潮包衣层包裹在所述半透膜层外。
可选地，所述防潮包衣层包括成膜材料；
所述成膜材料选自羟丙甲纤维素。
可选地，所述防潮包衣层还包括增塑剂；
所述增塑剂选自1,2-丙二醇、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、癸二酸二丁酯中的至少一种。
可选地，所述防潮包衣层还包括抗粘剂或/和遮光剂；
所述抗粘剂选自滑石粉、硅酸镁、三硅酸镁中的至少一种；
所述遮光剂选自二氧化钛、碳酸钙中的至少一种。
可选地，按照重量份数计，所述成膜材料的含量为1～50重量份；
所述抗粘剂的含量为1～50重量份；
所述遮光剂的含量为1～50重量份。
可选地，成膜材料与增塑剂的质量体积比为0.02～1g/ml。
根据本申请的又一个方面，提供了含有伊来西胺的控释片的制备方法，其特征在于，所述方法至少包括以下步骤：
步骤1、将含有伊来西胺和增溶螯合剂的混合物，制粒，得到所述含药层颗粒；
将含有促渗透聚合物的原料，制粒，得到所述助推层颗粒；
步骤2、将所述含药层颗粒、助推层颗粒堆叠后压片，得到双层片；
步骤3、采用含有半透膜材料的包衣液I，对所述双层片进行包衣，得到所述含有伊来西胺的控释片。
可选地，步骤1中，含药层颗粒的方法，包括：
a1、按照处方量，将伊来西胺和含有所述增溶螯合剂的溶液混合，干燥，得到伊来西胺螯合物；
a2、按照处方量，将助悬剂、增溶剂、黏合剂与所述伊来西胺螯合物混合，制粒，得到颗粒I；
a3、按照处方量，将润滑剂与所述颗粒I润滑剂混合，整粒，得到所述含药层颗粒。
可选地，步骤a1中，所述含有增溶螯合剂的溶液中，溶剂为选自水、乙醇的水溶液中的任意一种；
优选地，所述溶液中，增溶螯合剂与溶剂的质量比为1～3:1。
可选地，步骤1中，所述助推层颗粒的制备方法，包括：
b1、按照处方量，将促渗透聚合物、渗透压促进剂、着色剂、黏合剂混合，制粒，得到颗粒II；
b2、按照处方量，将润滑剂与所述颗粒II混合，整粒，得到所述助推层颗粒。
可选地，所述黏合剂中还包括溶剂I；
所述溶剂I选自水、乙醇的水溶液中的至少一种；
优选地，所述黏合剂的浓度为5～10wt％。
可选地，步骤3还包括：对形成包衣的含有伊来西胺的控释片进行机械或激光打孔，形成释药小孔。
可选地，步骤3中，所述包衣液I中还包括致孔剂和溶剂II；
所述溶剂II选自丙酮、水中的至少一种；
优选地，按照溶剂II与所述半透膜材料的体积质量比ml/g计算，所述溶剂II的用量为所述半透膜材料的质量的20～1000倍。
优选地，所述溶剂II为丙酮与水的混合物，丙酮与水的体积比为3：1～4：1。
可选地，所述方法还包括步骤4：
步骤4、采用防潮包衣液对所述含有伊来西胺的控释片进行包衣。
根据本申请的又一个方面，提供了含有伊来西胺的控释片的应用。
上述任一含有伊来西胺的控释片、上述任一方法制备得到含有伊来西胺的控释片在制备癫痫药物中的应用。
本申请控释片是根据渗透泵原理设计，将伊来西胺制成的在一定时间内以零级或接近零级速度释放的口服多室渗透泵片剂，并针对其处方、工艺和质量控制等方面进行了研究，能够降低给药频率，避免患者出现漏服现象，提高患者服药的顺应性。本申请对伊来西胺常释片剂进行剂型改良，研制伊来西胺双层渗透泵控释片，达到日服1～2次，可减少药物在人体内的血药浓度波动性，降低毒副作用。
根据“质量源于设计”原理，设计了伊来西胺双层渗透泵控释片，达到12小时释放的特性。在控释药物制剂领域，口服渗透泵最为理想，它可避免普通口服制剂血药浓度波动较大的现象，减少用药次数与全身不良反应，提高药物的安全性和有效性，且释药速度不受胃肠道可变因素(如蠕动、pH、胃排空时间)及个体差异的影响较小。近年来，一些中药提取物渗透泵制剂的研究，对推动中药现代化具有重要意义。其重要特点是可使人体维持此种血药浓度达较长时间，从而可以避免常释制剂频繁给药所出现的峰谷现象，使药物的安全性﹑有效性及适应性有所提高。
在本申请药物制剂的处方设计及制备过程中，含药层中采取了药物环糊精包合/螯合技术，对伊来西胺制备成含有增溶效果的伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物，提高了原料药伊来西胺的水溶解性。
在本申请药物制剂的处方设计及制备过程中，采用了渗透材料等药用辅料调节药物的释放特性。渗透泵控释片是目前临床上使用较多的口服缓释制剂种类之一，其制备工艺简单，释药性质稳定，较适合于工业化生产。
本申请控释片的片芯是双层片，一层是药物与基质，另一层是提供药物释放动力的促渗透聚合物。因此，在片芯的制备上较为复杂。首先要选择适当的基质，使药物能够均匀地分散在基质中，基质必须具有足够的渗透压，使水分能够通过包衣膜进入膜内，同时基质在水分的作用下能够形成易于流动的状态，使药物的混悬液轻易地被推出释药孔。阴离子水凝胶是目前应用最为广泛的基质，如甲基纤维素钠，其离子基团可以产生渗透压使水分透过包衣膜，同时，干燥的基质又可以同药物一起采用常规压片方法压片。聚氧乙烯和羟丙甲纤维素等高分子材料用来制备促渗透聚合物层，这些物质遇水膨胀后提供药物释放的动力，在促渗透聚合物层也可以加入一些无机盐，提高包衣膜内外的渗透压，在制备片芯时，采用特殊的压片机，首先将含药层压片，最终形成双层片。将双层片用常规的包衣方法进行包衣，并用适当方法制备释药孔，制成多室渗透泵。
为使控释片获得理想的释药速率，可控制三个关键因素：①通过半透膜包衣的渗透压差；②包衣膜对水的渗透性；③释药孔的大小。即：①渗透泵控释片释药的驱动力是依靠包衣膜内外的渗透压差，渗透泵片药室内的渗透压至少要比膜外胃肠液渗透压大4倍才能保证释药的均匀恒定。片芯内药物尽管多用其盐类但往往不能产生足够的渗透压，为此，控释片中应要加入渗透活性物质，以使药室内产生足够大的渗透压，为此，片芯处方组成是维持渗透压差的关键。②包衣摸的渗透性：不同材料构成的包衣膜，对水有不同的渗透性，膜渗透性越大，水进入渗透泵药室快，系统释药也快，目前所用的半渗透膜材料形成的膜多属于紧密的膜。渗透泵控释片的释药速率与包衣膜厚度成反比，同时还会影响零级释药持续的时间。包衣膜厚度应适中，膜过薄则黏度不够，一旦破裂，药物迅速倾泻而出，有可能引起药物过量的危险；膜过厚则难以将释药速率调整到产生持续有效浓度的释药水平。③释药孔：渗透泵控释片每片上至少应有一个释药孔，可以通过机械打孔﹑激光打孔和膜致孔方法形成。释药小孔一般为圆形的，也可以是方形的﹑三角形的或不规则形的。释药小孔的大小可以从几十微米到几百微米不等，有些可能更大，本领域技术人员可根据具体药物释放要求而定。
具体地，含有伊来西胺的控释片的处方为：
Figure BDA0003132105470000101
Figure BDA0003132105470000111
制备工艺为：
(1)制备螯合物：将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比1:1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液；将伊来西胺加入β-环糊精磺丁基醚钠水溶液混合，搅拌均匀，滤过，干燥，100目筛，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物，备用。
(2)含药层：将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与过60目筛的胶态二氧化硅和泊洛沙姆，按处方量混合均匀，加入质量分数10％聚维酮的水溶液制软材，用24目筛制粒，于45℃干燥12小时，用24目筛整粒，然后加入硬脂酸镁混合均匀，得含药层颗粒A，测定颗粒A的含量后，备用。
(3)助推层：将过60目筛的聚氧乙烯、羟丙甲纤维素氯化钠、氧化铁红按处方量混合均匀，加入质量分数10％聚维酮水溶液制软材，用24目筛制粒，于45℃干燥12小时，用20目筛整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得助推层颗粒B，备用。
(4)压片：将上述颗粒A和颗粒B堆叠后压制，得到双层片。
(5)包半透膜：按照处方量称取醋酸纤维素、聚乙二醇，置于丙酮/水的混合溶液，机械搅拌均匀，滤过，得到半透膜包衣液，用半透膜包衣液进行包衣，包衣后的产品在45℃下干燥48小时，然后在片剂的含药层表面打成0.8mm的小孔。
其中，包衣工艺为取上述片剂置于包衣锅内，调节热空气流至适量，温度55℃，包衣锅转速16转/分钟，使片剂滚动流畅；喷入半透膜包衣液，空气压力为3.8×105Pa，喷液速度为2mL/min，喷嘴直径1.2mm；共喷入包衣液100mL，使得包衣增重2％；喷液结束后，取出片剂。
(6)防潮包衣：按照处方量称取羟丙甲纤维素、1,2-丙二醇、滑石粉、二氧化钛，置于乙醇和水的混合溶液，机械搅拌均匀，滤过，得到防潮包衣液，用防潮包衣液进行包衣，再于45℃下干燥12小时，质检，包装，即得。
其中，包衣工艺为取片剂置于包衣锅内，调节热空气流至适量，温度55℃，包衣锅转速24转/分钟，使片剂滚动流畅；喷入防潮包衣液，空气压力为3.8×105Pa，喷液速度为3mL/min，喷嘴直径1.2mm；共喷入包衣液100mL，使得包衣增重3％；喷液结束后，取出片剂。
本申请能产生的有益效果包括：
1)本申请所提供的含有伊来西胺的控释本申请所提供的含有伊来西胺的控释片，片，体外试验显示能够在12小时内持续平稳释放，为预防和治疗癫痫等疾病提供了一种新的选择。
2)本申请所提供的含有伊来西胺的控释片，与普通常释制剂相比，服用次数和剂量均有减少，能够实现日服1～2次，可减少药物在人体内的血药浓度波动性，降低毒副作用，提高了用药安全性，增强了伊来西胺对老年痴呆等疾病的疗效。
3)本申请所提供的含有伊来西胺的控释片，经过对比性实验，提高了药物的生物利用度。
4)本申请所提供的含有伊来西胺的控释片，含有增溶螯合剂，提高了原料药的水溶解性。
5)本申请所提供的含有伊来西胺的控释片，具有控释效果，填补了市场空白，可以进行工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买，其中伊来西胺是本企业自研原料药；β-环糊精磺丁基醚钠、胶态二氧化硅、聚氧乙烯、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素、硬酯酸镁、氯化钠、醋酸纤维素、聚乙二醇(PEG1500)等药用辅料购自北京凤礼精求医药股份有限公司。
实施例1
处方：
Figure BDA0003132105470000131
Figure BDA0003132105470000141
制备工艺：
(1)制备螯合物：将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比2：1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液；将伊来西胺加入β-环糊精磺丁基醚钠水溶液混合，搅拌均匀，滤过，干燥，100目筛，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物(即ECH-(SBE)7m-β-CD,1:2)，备用。
(2)含药层：将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与过60目筛的胶态二氧化硅和泊洛沙姆，按处方量混合均匀，加入质量分数10％聚维酮的水溶液制软材，用24目筛制粒，于45℃干燥12小时，用24目筛整粒，然后加入硬脂酸镁混合均匀，得含药层颗粒A，测定颗粒A的含量后，备用。
(3)助推层：将过60目筛的聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、氯化钠和氧化铁红按处方量混合均匀，加入质量分数10％聚维酮的水溶液制软材，用24目筛制粒，于45℃干燥12小时，用20目筛整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得助推层颗粒B，备用。
(4)压片与包衣：用上述颗粒A、颗粒B压制成双层片芯后，用半透膜包衣液进行包衣，包衣后的产品在45℃下干燥48小时，然后在片剂的含药层表面打成0.8mm的小孔，最后用防潮包衣液进行包衣，再于45℃下干燥12小时，质检，包装，即得。
实施例2
处方：
Figure BDA0003132105470000142
Figure BDA0003132105470000151
制备工艺：
(1)制备螯合物：将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取，β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比1.5：1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液；将伊来西胺加入β-环糊精磺丁基醚钠水溶液混合，搅拌均匀，滤过，干燥，100目筛，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物(即ECH-(SBE)7m-β-CD,1:1.5)，备用。
(2)含药层：将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与过60目筛的胶态二氧化硅和泊洛沙姆，按处方量混合均匀，加质量分数入10％聚维酮的水溶液制软材，用24目筛制粒，于45℃干燥12小时，用24目筛整粒，然后加入硬脂酸镁混合均匀，得含药层颗粒A，测定颗粒A的含量后，备用。
(3)助推层：将过60目筛的聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、聚维酮K30和氧化铁红按处方量混合均匀，加入质量分数10％聚维酮的水溶液制软材，用24目筛制粒，于45℃干燥12小时，用20目筛整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得助推层颗粒B，备用。
(4)压片与包衣：用上述颗粒A、颗粒B压制双层片芯后，用半透膜包衣液进行包衣，包衣后的产品在45℃下干燥48小时，然后在片剂的含药层表面打成0.8mm的小孔，最后用防潮包衣液进行包衣，再于45℃下干燥12小时，质检，包装，即得。
实施例3
处方：
Figure BDA0003132105470000161
制备工艺：
(1)制备螯合物：将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取，β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比1:1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液；将伊来西胺加入β-环糊精磺丁基醚钠水溶液混合，搅拌均匀，滤过，干燥，100目筛，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物(即ECH-(SBE)7m-β-CD,1:1)，备用。
(2)含药层：将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与过60目筛的胶态二氧化硅和泊洛沙姆，按处方量混合均匀，加入质量分数10％聚维酮的水溶液制软材，用24目筛制粒，于45℃干燥12小时，用24目筛整粒，然后加入硬脂酸镁混合均匀，得含药层颗粒A，测定颗粒A的含量后，备用。
(3)助推层：将过60目筛的聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、聚维酮K30和氧化铁红按处方量混合均匀，加入质量分数10％聚维酮的水溶液制软材，用24目筛制粒，于45℃干燥12小时，用20目筛整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得助推层颗粒B，备用。
(4)压片与包衣：用上述颗粒A、颗粒B压制双层片芯后，用半透膜包衣液进行包衣，包衣后的产品在45℃下干燥48小时，然后在片剂的含药层表面打成0.8mm的小孔，最后用防潮包衣液进行包衣，再于45℃下干燥12小时，质检，包装，即得。
实施例4
处方：
Figure BDA0003132105470000171
Figure BDA0003132105470000181
制备工艺：
(1)制备螯合物：将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比2:1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液；将伊来西胺加入β-环糊精磺丁基醚钠水溶液混合，搅拌均匀，滤过，干燥，100目筛，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物(即ECH-(SBE)7m-β-CD,2:1)，备用。
(2)含药层：将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与过60目筛的胶态二氧化硅和泊洛沙姆，按处方量混合均匀，加入质量分数10％聚维酮的水溶液制软材，用24目筛制粒，于45℃干燥12小时，用24目筛整粒，然后加入硬脂酸镁混合均匀，得含药层颗粒A，测定颗粒A的含量后，备用。
(3)助推层：将过60目筛的聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、聚维酮K30和氧化铁红按处方量混合均匀，加入质量分数10％聚维酮的水溶液制软材，用24目筛制粒，于45℃干燥12小时，用20目筛整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得助推层颗粒B，备用。
(4)压片与包衣：用上述颗粒A、颗粒B压制双层片芯后，用半透膜包衣液进行包衣，包衣后的产品在45℃下干燥48小时，然后在片剂的含药层表面打成0.8mm的小孔，最后用防潮包衣液进行包衣，再于45℃下干燥12小时，质检，包装，即得。
对比例1
处方：
Figure BDA0003132105470000182
Figure BDA0003132105470000191
制备工艺：与实施例3工艺方法基本相同，不同之处在于，不制备伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物。
(1)含药层：将伊来西胺粉碎，过100目筛，按处方量称取，备用，与过60目筛的胶态二氧化硅和泊洛沙姆，按处方量混合均匀，加入质量分数10％聚维酮的水溶液制软材，用24目筛制粒，于45℃干燥12小时，用24目筛整粒，然后加入硬脂酸镁混合均匀，得含药层颗粒A，测定颗粒A的含量后，备用。
(2)助推层：将过60目筛的聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、聚维酮K30和氧化铁红按处方量混合均匀，加入质量分数10％聚维酮的水溶液制软材，用24目筛制粒，于45℃干燥12小时，用20目筛整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得助推层颗粒B，备用。
(3)压片与包衣：用上述颗粒A、颗粒B压制双层片芯后，用半透膜包衣液进行包衣，包衣后的产品在45℃下干燥48小时，然后在片剂的含药层表面打成0.8mm的小孔，最后用防潮包衣液进行包衣，再于45℃下干燥12小时，质检，包装，即得。
对比例2
处方：
Figure BDA0003132105470000192
Figure BDA0003132105470000201
制备工艺：与实施例3工艺方法相同。
释放度测定法：
取样品，采用溶出度测定法(中国药典2020年版四部)的装置，以释放介质900mL水为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，在第2小时、4小时、6小时、8小时和12小时分别取溶液6mL，0.8μm微孔滤膜过滤，并即时在操作容器中补充蒸馏水6mL，取续滤液，按照分光光度法，在326nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取伊来西胺对照品适量，用释放介质制成每1mL中约含100μg的溶液，同法测定。分别计算出每片在不同时间的释放量。样品每片在2小时、4小时、6小时、8小时和12小时的释放量限度应分别为标示量的25％以下、25％～50％、40％～65％、55％～80％和75％以上，均应符合规定。
测试结果如下：
Figure BDA0003132105470000202
Figure BDA0003132105470000211
从上表可以看出，本申请所提供的伊来西胺渗透泵控释片能够在12小时内持续平稳释放，符合口服控释制剂的设计初衷，即控制制剂在体内释放药物的速度，以保持血药浓度平稳。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种含有伊来西胺的控释片，其特征在于，所述控释片包括片芯和包覆在所述芯片外表面的半透膜层；
所述片芯包括含药层和助推层；所述含药层和助推层层叠设置；
所述含药层包括伊来西胺和增溶螯合剂；
所述助推层包括促渗透聚合物；
所述半透膜层由半透膜材料形成；
所述半透膜层上设置有释药小孔。
2.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于，按照重量份数计，所述含药层包括：伊来西胺50～300份，增溶螯合剂50～300份；
所述助推层包括：促渗透聚合物30～100份；
所述半透膜层中半透膜材料1～50份；
优选地，所述含药层包括：伊来西胺50～120份，增溶螯合剂50～200份；
所述助推层包括：促渗透聚合物50～80份；
所述半透膜层中半透膜材料10～30份；
优选地，所述增溶螯合剂选自环糊精衍生物中的至少一种；
优选地，所述促渗透聚合物选自烯烃基聚合物、醇类聚合物、甘油酯类物质、甲基纤维素类物质中的至少一种；
优选地，所述半透膜材料选自纤维素衍生物、聚乙烯类物质、聚酯类物质中的至少一种；
优选地，所述环糊精衍生物选自β-环糊精磺丁基醚钠、羟丙基-β-环糊精中的任意一种；
优选地，所述烯烃基聚合物选自聚羟基甲基丙烯酸烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯聚合物、聚丙烯酸、环氧乙烷聚合物、吐温60中的任意一种；
优选地，所述醇类聚合物选自聚乙二醇；
优选地，所述甘油酯类物质选自可可豆脂及其衍生物中的任意一种；
优选地，所述甲基纤维素类物质选自甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素中的至少一种；
优选地，所述纤维素衍生物选自除甲基纤维素的纤维素衍生物；
优选地，所述纤维素衍生物选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、三戊酸纤维素、三十二酸纤维素、三棕榈酸纤维素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素中的任意一种；
优选地，所述聚乙烯类物质选自聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的任意一种；
优选地，所述聚酯类物质选自聚氨基甲酸乙酯、聚碳酸酯中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述含药层还包括助悬剂或/和增溶剂；
所述助悬剂选自胶态二氧化硅、卡波姆中的至少一种；
所述增溶剂选自泊洛沙姆；
优选地，按照重量份数计，所述助悬剂的含量为50～150份；
优选地，按照重量份数计，所述增溶剂含量为5～50份。
4.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述含药层和助推层独立包括润滑剂或/和黏合剂；
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸锌、硬脂酸钠中的至少一种；
所述黏合剂选自聚维酮、羧甲基纤维素纳、淀粉浆、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的至少一种；
优选地，按照重量份数计，所述润滑剂的含量为1～30份；
优选地，按照重量份数计，所述黏合剂的含量为1～20份。
5.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述助推层还包括渗透压促进剂；
优选地，所述渗透压促进剂选自糖类物质、多元醇、无机盐中的至少一种；
优选地，所述糖类物质选自乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖中的任意一种；
优选地，所述多元醇选自山梨醇、甘露醇中的任意一种；
优选地，所述无机盐选自氯化钠、硫酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠中的任意一种；
优选地，按照重量份数计，所述渗透压促进剂的含量为1～50份；
优选地，按照重量份数计，所述渗透压促进剂的含量为5～15份；
优选地，所述助推层还包括着色剂；
所述着色剂选自氧化铁红、苋菜红、赤藓红中的任意一种；
优选地，按照重量份数计，所述着色剂的含量为0.5～5份；
优选地，所述半透膜层还包括致孔剂；
所述致孔剂选自聚醇类物质、酰胺类物质中的至少一种；
优选地，所述聚醇类物质选自聚乙二醇、聚乙烯醇中的任意一种；
所述酰胺类物质选自尿素和/或其衍生物中的任意一种；
优选地，所述控释片还包括防潮包衣层，所述防潮包衣层包裹在所述半透膜层外。
6.权利要求1-5任一项所述的含有伊来西胺的控释片的制备方法，其特征在于，所述方法至少包括以下步骤：
步骤1、将含有伊来西胺和增溶螯合剂的混合物，制粒，得到所述含药层颗粒；
将含有促渗透聚合物的原料，制粒，得到所述助推层颗粒；
步骤2、将所述含药层颗粒、助推层颗粒堆叠后压片，得到双层片；
步骤3、采用含有半透膜材料的包衣液I，对所述双层片进行包衣，得到所述含有伊来西胺的控释片。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，含药层颗粒的方法，包括：
a1、按照处方量，将伊来西胺和含有所述增溶螯合剂的溶液混合，干燥，得到伊来西胺螯合物；
a2、按照处方量，将助悬剂、增溶剂、黏合剂与所述伊来西胺螯合物混合，制粒，得到颗粒I；
a3、按照处方量，将润滑剂与所述颗粒I润滑剂混合，整粒，得到所述含药层颗粒；
优选地，步骤a1中，所述含有增溶螯合剂的溶液中，溶剂为选自水、乙醇的水溶液中的任意一种；
优选地，所述溶液中，增溶螯合剂与溶剂的质量比为1～3:1。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述助推层颗粒的制备方法，包括：
b1、按照处方量，将促渗透聚合物、渗透压促进剂、着色剂、黏合剂混合，制粒，得到颗粒II；
b2、按照处方量，将润滑剂与所述颗粒II混合，整粒，得到所述助推层颗粒；
优选地，所述黏合剂中还包括溶剂I；
所述溶剂I选自水、乙醇的水溶液中的至少一种；
优选地，所述黏合剂的浓度为5～10wt％；
优选地，步骤3中，所述包衣液I中还包括致孔剂和溶剂II；
所述溶剂II选自丙酮、水中的至少一种；
优选地，按照溶剂II与所述半透膜材料的体积质量比ml/g计算，所述溶剂II的用量为所述半透膜材料的质量的20～1000倍。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤4：
步骤4、采用防潮包衣液对所述含有伊来西胺的控释片进行包衣。
10.权利要求1-5任一项所述的含有伊来西胺的控释片、权利要求6-9任一项所述方法制备得到含有伊来西胺的控释片在制备癫痫药物中的应用。
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