JP2002505275A

JP2002505275A - 抗喘息治療

Info

Publication number: JP2002505275A
Application number: JP2000534194A
Authority: JP
Inventors: ナイプン・ダバール; アトゥル・ディ・アイヤ; ポール・エム・ホワン; ブレンダ・ジェイ・ポロック; パドマジャ・シバナンド
Original assignee: アルザ・コーポレーション
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-02-26
Publication date: 2002-02-19
Also published as: ES2237088T3; ATE292960T1; AU2882299A; AR018582A1; EP1059917A1; DE69924710T2; DE69924710D1; US6224907B1; EP1059917B1; WO1999044592A1; HK1033278A1

Abstract

(57)【要約】患者に長期にわたってロイコトリエン受容体拮抗薬を投与するための剤形が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（関連出願との相互参照）本出願は、米国法典第３５編、１１９条(ｅ)項に基づいて１９９８年３月６日
に出願された暫定出願である米国出願番号第６０／０７７,０９１号の利権を主張する。

【０００２】（技術分野）本発明は、抗喘息治療用物質を含む新規で有効な剤形に関する。より具体的に
は、本発明は抗喘息治療に有効なロイコトリエン受容体拮抗薬を含む剤形に関す
る。更に本発明は、ロイコトリエン受容体拮抗薬を含む治療用合成物に関し、ま
た本発明は、抗喘息治療を臨床上必要とする患者にロイコトリエン受容体拮抗薬
を投与する方法に関する。

【０００３】（背景技術）症例の記録によると、青年期及び成人の喘息は、可逆的な気道の閉塞、気道の
炎症及び気道の機能亢進に特徴付けられる。喘鳴や咳といった喘息の臨床上の症
状は、可逆的な平滑筋狭窄、浮腫及び粘液の分泌に引き起こされた気道の閉塞が
原因となっている。一般に知られている症状は、喘息がロイコトリエンとして知
られている内因性炎症媒介物の生成と活動を含む、気道の炎症性疾患であること
を示唆している。この状態をコントロールするために必要とされている現在の治
療は、気道平滑筋上の受容体にあるロイコトリエンの活動を抑えることによって
、喘息に苦しむ患者に治療上の利点を生み出すロイコトリエン拮抗薬の投与から
成る。

【０００４】ロイコトリエン拮抗薬は、医学及び薬学界では喘息治療の抗喘息剤として必要
とされている。喘息治療の先行技術は、１日に１〜４回繰り返し投与が必要な患
者にロイコトリエン拮抗薬を経口的に投与することから成っている。この治療の
形態では、プログラムに厳密に従う必要があり、また費用からすると効果的でな
いため、喘息をよりよくコントロールするための継続的で長期に亘る治療を達成
することは難しい。

【０００５】ロイコトリエン拮抗薬の性質は、所望の治療効果を得るため、延長された時間
中、単位時間ごとに制御された公知の率でロイコトリエン拮抗薬を投与すること
ができる剤形及び薬剤調剤を自身で形成することはできない。例えば、ロイコト
リエン拮抗薬は、光に当たると有害な作用を起こし得、水に対し不溶解性であり
得、水の存在で同質異像形態への変化にさらされ得、それが薬剤の吸収を悪くす
るという結果となり、また空気から保護する必要がある。これらは全て、体系的
な徐放性の治療をうまく導く条件である。

【０００６】剤形や薬剤によって選択され、物理的変化や環境から実質的に保護された選択
された抗喘息薬を配送することができるデリバリー・システムの必要があること
は上述から自明である。抗喘息薬の全投与量が、胃腸管の環境の変化から実質的
に影響を受けないデリバリー・システムによって、患者に投与されることを確実
にする必要性がある。更に、所望の効果のために選択された抗喘息薬の投与量を
配送することができ、同時に薬剤に伴い得る副作用を減少させるデリバリー・シ
ステムの必要がある。

【０００７】これらの調剤の当業者に認識されるのは、新規で独特な徐放性のデリバリー・
システムの必要性、及び長時間に亘って制御された率の投与量で抗喘息薬を投与
する方法の必要性があることである。有効な治療効果のために単位時間当りほぼ
一定量で２４時間以上徐放する剤形からロイコトリエン受容体拮抗薬を配送する
ことのできるデリバリー・システムの必要性がある。更に、そのような長時間に
亘って徐放性の制御された投与量で抗喘息薬を投与できる新規で独特なデリバリ
ー・システム及び方法が利用可能になれば、このデリバリー・システム及び方法
が医学及び薬学界にとって前進そして予期せぬ貢献となることが、調剤の当業者
に認められている。

【０００８】（発明の目的）従って、上述の見解において、本発明の直接の目的は、抗喘息薬をデリバリー
・システムから徐放の率で配送するための剤形を提供することであり、そのデリ
バリー・システムは先行技術に伴う欠点を実質的に克服するものである。

【０００９】本発明の別の目的は、喘息を治療するのに必要な延長された時間中、ロイコト
リエン受容体拮抗薬を制御された率で経口投与するための剤形を提供することで
ある。本発明の別の目的は、所望の抗喘息効果を得るためにロイコトリエン拮抗薬を
生物受容体に投与することができる、錠剤として製造された新規の剤形を利用可
能にすることである。本発明の別の目的は、抗喘息治療が必要な患者に、制御され持続性のあるロイ
コトリエン拮抗薬の治療効力を可能にする新規の調剤処方を提供することである
。

【００１０】本発明の別の目的は、ロイコトリエン拮抗薬が剤形から放出されるまで光や湿
気を含む環境から保護される剤形内のロイコトリエン拮抗薬を維持する浸透性の
剤形として製造される剤形を提供することにあり、それにより胃腸管の使用環境
の好ましくない影響を実質的に減少及び／又はほぼ排除しつつも、２４時間以上
に亘ってロイコトリエン拮抗薬の制御された投与を提供することにある。

【００１１】本発明の別の目的は、異なる同質異像形態へと変化することがほぼ無く、当初
の形態のロイコトリエン拮抗薬から成る剤形を入手可能にすることである。本発明の別の目的は、溶解度の低い結晶体に転化するのをほぼ防ぐ調剤によっ
て保護された、高い溶解度及び生物学的利用率を有する無定形のロイコトリエン
拮抗薬から成る剤形を入手可能にすることである。

【００１２】本発明の別の目的は、起こり得る好ましくない副作用を減少させつつ、治療効
果のためにロイコトリエン拮抗薬を制御された率で２４時間以上徐放するように
投与する、錠剤として形成された剤形を入手可能にすることである。本発明の別の目的は、耐光性のある半透性の重合体の壁で光線から保護され、
剤形によって制御される率で投薬することのできる無定形のロイコトリエン拮抗
薬を当初に含んだ剤形を供給することにある。

【００１３】本発明の別の目的は、患者にロイコトリエン拮抗薬を制御して投与するため、
剤形と共に作用する単一薬剤合成物のロイコトリエン拮抗薬を経口投与するため
に形成された剤形を提供することにある。本発明の別の目的は、患者へのロイコトリエン拮抗薬の制御された投与のため
に、第２の圧迫合成物を生ずる第２の力と一体となって機能する互いに接触する
層になった構造の第１の薬剤合成物に、ロイコトリエン拮抗薬を含む経口投与用
のサイズに形成された剤形を提供することにある。

【００１４】本発明の別の目的は、完全な薬剤によるロイコトリエン拮抗薬療法を提供する
ことであり、その治療法は合成物から調剤され得るロイコトリエン拮抗薬から成
る合成物を含み、その使用は療法の最初にしか介入を必要としない。

【００１５】本発明の別の目的は、長時間に亘りロイコトリエン拮抗薬を投薬する剤形を含
む完全な薬剤によるロイコトリエン拮抗薬治療法を提供することにあり、その使
用は治療の最初のみ、及び恐らく最後に介入を必要とする。

【００１６】本発明の別の目的は、喘息の治療が必要な恒温動物に２４時間に亘って単位時
間当りの制御した率の量で、デリバリー装置からロイコトリエン拮抗薬を経口投
与することによって喘息を治療する方法を提供することである。本発明の別の目的、性質及び利点は、添付の請求項と共に下記の詳細な説明か
ら、デリバリー方法の熟達者にはより明らかとなる。

【００１７】図面は、一定の比率で描かれていないが、本発明の様々な実施の形態を示して
いる。本発明の別の目的、性質及び利点は、図面及び請求項と共に下記の詳細な説明
から、調剤方法の当業者にはより明らかとなる。

【００１８】（図面の詳細な説明）本発明によって提供される剤形の実施例の図を詳細に見ていくことにするが、
これらの実施例は限定と解釈されるべきでない。剤形の１つの実施例が図１に表
されているものである。図１において、剤形１０は壁１２を含む本体部１１から
成っているのが分かる。壁１２は外壁であり、図１では見ることのできない内部
領域を取り囲んで形成している。図１は、図１の外部と剤形１０の内部とをつな
ぐ出口１３を少なくとも１つ含む。

【００１９】図１の剤形１０は、徐放する時間中ロイコトリエン拮抗薬を配送する制御拡散
する剤形を図示している。制御拡散とは、剤形がロイコトリエン拮抗薬の配送を
半時間から２４時間の徐放時間中、制御することを意味する。本発明によって提
供される剤形は、血漿を含む血液中の治療用のロイコトリエン拮抗薬の濃度を維
持するのに役立つ。図１から判るように、剤形は錠剤と同じ形をしており、また
、カプセル錠の形やまた他の剤形にも成り得る。徐放性で継続的な剤形の配送時
間は、薬剤を一気に放出してしまう従来の制御されていない錠剤及び制御されて
いないカプセル錠よりも、配送時間が長いことを示す。

【００２０】図２では、剤形１０は、剤形１０の内部領域１４を示すために壁１２の一部を
取り除いた切断面がある状態で表されている。内部領域１４は、区画とも記述さ
れ得る。図２において、剤形１０は、本体１１、壁１２、出口通路１３及び内部
区画１４から成っている。内部区画１４を囲み画定している壁１２は、全てが若
しくは少なくとも一部が半透性の合成物から成る。前記半透性の合成物は、液体
のような外部の流体の通過に対し浸透性であり、壁１２は胃腸管に存在する体液
の通過に対し浸透性である。壁１２は、非毒性であり、区画１４に存在する黒点
で表されているロイコトリエン受容体拮抗薬１５に対しては不浸透性である。壁
１２は不活性であり、ロイコトリエン拮抗薬１５の投薬の間、物理的及び化学的
性質を維持する。「物理的及び化学的性質を維持する」とは、ロイコトリエン拮
抗薬１５の投薬の間、壁１２がその構造を失わず、化学的変化を受けることがな
いということを意味する。

【００２１】壁１２は動物、人間、又は剤形の構成要素に有害な影響のない合成物から成っ
ている。壁１２を形成している構造物は、１つの実施の形態においては、セルロ
ースエステル重合体、セルロースエーテル重合体及びセルロースエーテル−エー
テル重合体から成る群から選択された１つで構成されている。これらのセルロー
ス重合体は置換度を有しており、無水グルコース単位の置換度で０以上３以下で
ある。「置換度」とは、セルロース重合体から成る無水グルコースのユニットに
元々存在する水酸基が置換群に置き換えられた平均の数を意味する。典型的な壁
１２の重合体は、アシル化セルロース、ジアシル化セルロース、トリアシル化セ
ルロース、酢酸セルロース・二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ−、ジ
−、及びトリセルロース、アルカニレート；モノ−、ジ−、及びトリセルロース
・アロイレート；モノ−、ジ−、及びトリセルロース・アルキニレート；及びモ
ノ−、ジ−、及びトリセルロース・アルキニレートを含む群から選択された１つ
から成る。典型的な重合体は、置換度が１まで、アセチル含有率が２１％以下の
酢酸セルロース；置換度が１〜２、アセチル含有率が２１〜３５％の酢酸セルロ
ース；置換度が２〜３、アセチル含有率が３５〜４４.８％の酢酸セルロース等を含んでいる。より具体的なセルロース重合体は、置換度１.８、プロピル含有率３９.２〜４５％及びヒドロキシル含有率が２.８〜５.４のプロピオン酸セルロース；置換度１.８、アセチル含有率が１３〜１５％及びブチル含有率が３４〜３９％の酢酸酪酸セルロース；アセチル含有率が２〜２９％、ブチル含有率が
１７〜５３％及びヒドロキシ含有率が０.５〜４.７の酢酸酪酸セルロース；置換
度２.９〜３のトリアシル化セルロース、例えば三吉草酸セルロース、三ラウリン酸セルロース、三パルチミン酸セルロース、三コハク酸セルロース及び三オク
タン酸セルロース；置換度２.２〜２.６のジアシル化セルロース、例えば二コハ
ク酸セルロース、二パルチミン酸、酢酸酪酸セルロース及び酢酸プロピオン酸セ
ルロースを含む。

【００２２】更なる半透性の重合体は、アセトアルデヒドジメチル酢酸セルロース；酢酸セ
ルロース・エチルカルバメート；酢酸セルロース・メチルカルバメート；セルロ
ース・ジアセテート・プロピルカルバメート；セルロール・アセテート・ジエチ
ルアミノアセテート；半透性ポリアミド；半透性ポリウレタン；半透性スルホン
酸ポリスチレン；米国特許第３,１７３,８７６号、第３,２７６,５８６号、第３
,５４１,００５号、第３,５４１,００６号及び第３,５４６,８７６号で開示され
たポリアニオンとポリカチオンの共沈による半透性橋かけ選択重合体；半透性で
少し橋かけされたポリスチレン；半透性橋かけポリ（スルホン酸ナトリウムスチ
レン）；半透性で交差結合されたポリ（ビニルベンジトリメチル塩化アンモニウ
ム）；及び、半透性壁を隔てた静水圧又は浸透圧差の気圧で示すと、流体浸透率
が２.５×１０^-8〜５×１０^-3（ｃｍ²／時・atm）となる半透性重合体を含む。前記重合体は、重合体業界では、米国特許第３,８４５,７７０号；第３,９１６,
８９９号及び第４,１６０,０２０号；及び「ハンドブック・オブ・コモン・重合
体」（Ｊ.Ｒ.スコット及びＷ.Ｊ.ロフ、1971年、ＣＲＣ出版、クリーヴランド、
オハイオ州）で公知である。壁１２は、１００重量％のセルロース重合体から構
成することができ、又は、前記壁はセルロース重合体及びポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレングリコール共重合体から構成することができる。壁１２が
前記セルロース重合体と前記共重合体を含む場合は、前記壁は７５〜８５重量％
のセルロース重合体と２５〜１５％のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ングリコール共重合体から成る。前記共重合体は非イオン性で、平均分子量は７
,０００〜１４,６００である。

【００２３】剤形１０の区画１４内のロイコトリエン受容体拮抗薬１５の投与量は２ｍｇか
ら５００ｍｇである。ロイコトリエン拮抗薬１５は、例えば５、２０、４０、６
０、８０、１００、２２５、３５０又は４００ｍｇの投与量であり得る。ロイコ
トリエン拮抗薬の投与量は、服用量に比例して血漿濃度０.０１μｇ／ｍｌ〜７５μｇ／ｍｌ（マイクログラム／ミリリットル）となるように、選択的に０.０８ｍｇ／ｈｒ〜２０ｍｇ／ｈｒ（ミリグラム／時間）の率で配送し得る。本発明
に従って投与され得るロイコトリエン受容体拮抗薬の典型には、アシタザノラス
ト（acitazanolast）、イラルカスト（iralukast）、モンテルカスト（monteluk
ast）、プランルカスト（pranlukast）、ヴェルカスト（verlukast）、ザフィル
ルカスト（zafirlukast）及びジレントン（zilenton）が含まれる。ロイコトリエン拮抗薬は、無定形、結晶性一水化物形、又は無水形であり得る。本発明は、
別の形態に転換しない当初の形態を含むこれらの形態のロイコトリエン拮抗薬を
投与するための調剤を提供する。例えば、ザフィルルカストに対しては、本実施
の形態では無定形が無水結晶形又や結晶性一水化物形よりも生物学的利用能が高
いため好ましい。またザフィルルカストを含む本発明によるは、結晶体に転換す
ることを実質的に防ぐ。ザフィルルカストが、前記選択された形態で維持された
本発明による調剤は、錠剤製造、保管、又投与の間に別の形体に転換することが
実質的に無い。「実質的に」とは、選択された形体がその形態を９５％以上の確
率で維持することを意味する。

【００２４】白丸で示される溶解性増強剤１６は、溶解性、及び同時に溶液中のロイコトリ
エン拮抗薬、例えばザフィルルカストの濃度を高めるために区画１４に存在する
。前記溶解性増強剤はザフィルルカストを溶解状態で保持するために高ｐＨ環境
を維持する。発明に使われる前記増強剤は、ザフィルルカストの溶解性を少なく
とも２倍にする。ザフィルルカストは液体の中では溶けにくく、又、ザフィルル
カストの服用量が増加するのに従い、その溶解性を高める必要があり、許容でき
ないほど大きい拡散合成物、及び／又は剤形、又は別の形式への転換といった結
果にならずに拡散できるようにする。本発明に有効な溶解性増強剤は、トロメタ
ミンを含む群から選択された方法を含み、トロメタミンは、トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン；ジエタノールアミン；グリシンアミド；トリエタノール
アミン；Ｎ−[トリス−（ヒドロキシメチル）メチル]グリシン；酢酸ナトリウム
；乳酸ナトリウム；グリココール酸ナトリウム；プロピオン酸ナトリウム；酪酸
ナトリウム；グリココール酸ナトリウム；燐酸グリココール酸ナトリウム；第一
燐酸カリウム；カリウム・ビフタレート（potassium biphthalate）；ホウ酸；ホウ酸ナトリウム；及び燐酸ナトリウムとしても知られている。前記溶解性増強
剤は、アルカリ性の環境を維持するためのアルカリ化剤として機能する。合成物
中又は剤形に存在する前記溶解性増強剤の量は、５〜３０重量％又は１０〜５０
ｍｇである。

【００２５】区画１４は、縦棒で示される薬剤的に許容できる浸透重合体１７担体を含み、
それはロイコトリエン拮抗薬１５と均質的に混合されている。この目的に好都合
な浸透重合体１７は、ロイコトリエン拮抗薬に対し融和性である。前記浸透重合
体は、ロイコトリエン拮抗薬を所定の用量で患者に配送するのを補助する。前記
浸透重合体は、７５,０００〜６００,０００量平均分子量の酸化ポリアルキレン
、及び３０,０００〜３００,０００量平均分子量のカルボキシアルキルセルロー
スから成る群から選択される１つを含む。典型的な酸化ポリアルキレンは、１０
０,０００分子量の酸化ポリエチレン；２００,０００分子量の酸化ポリエチレン
；３００,０００分子量の酸化ポリエチレン；４００,０００分子量のポリプロピ
レン及び６００,０００分子量の酸化ポリプロピレンから成る。典型的なカルボキシアルキルセルロースは、ナトリウム及びカリウムカルボキシメチルセルロー
ス３０,０００分子量、ナトリウムカルボキシメチルセルロース４０,０００分子
量、ナトリウムカルボキシメチルセルロース７５,０００分子量、及びナトリウムカルボキシメチルセルロース９０,０００分子量を含むアルカリカルボキシアルキルセルロースである。ロイコトリエン拮抗薬を含む合成物は浸透重合体１７
を２０〜３００ｍｇ又は１０から７０重量％を含む。

【００２６】前記薬剤は、横棒１８で示される融和性結合剤を１５〜４０重量％、又は４０
〜７５ｍｇ含む。結合剤１８は、２,５００〜３,０００,０００粘度平均分子量のポリビニルピロリドン重合体とその共重合体、例えばポリビニルピロリドンと
酢酸ビニルの共重合体、ポリビニルとビニルアルコールの共重合体、ポリビニル
ピロリドンと塩化ビニルの共重合体、ポリビニルピロリドンとフッ化ビニルの共
重合体、ポリビニルピロリドンと酪酸ビニルの共重合体、ポリビニルピロリドン
とラウリン酸ビニルの共重合体、ポリビニルピロリドンとステアリン酸ビニルの
共重合体を含む群から選択された１つに代表される。前記結合剤は、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルブチルセルロース及びヒドロキシプロピルペンチルセルロースから成る
群から選択された９,２００〜２２５,０００数平均分子量のヒドロキシプロピル
アルキルセルロースから選択され得る。前記結合剤は合成物の成分に凝集性の性
質を与える。

【００２７】ロイコトリエン拮抗薬剤合成物は、斜線１９で示される潤滑剤０.０５〜３.０
重量％又は０.１〜１５ｍｇを含む。前記潤滑剤は、減摩面を設けるため製造時に使用される。前記潤滑剤は、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸、オレイン酸カリウ
ム、カプリル酸、モノステアリン酸グリセロール、グリセリル・パルミトステア
レート、硬化ひまし油、硬化植物油、安息化酸、フマル酸化ナトリウムステアリ
ル、滑石、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、パルチミン酸亜鉛を含む群から
選択された１つから成る。

【００２８】ロイコトリエン拮抗薬剤合成物は、コロイド二酸化珪素０〜５.０重量％又は０〜２０ｍｇを含む。コロイド二酸化珪素は、合成物として又は剤形内で使用す
るために合成物を粒状物状にしたり錠剤にしたりするのに使用される成分の流動
性と安定性を高めるため、流動特性を与える。

【００２９】ロイコトリエン拮抗薬剤合成物は、四角で示される０〜７５ｍｇ又は０〜３０
重量％のオスマジェント２０を含む。前記オスマジェントは、硫酸化マグネシウ
ム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸化
カリウム、硫酸化ナトリウム、マンニトール、ソルビット、イノシトール、グル
シトール、尿素、蔗糖、ブドウ糖、果糖、及び乳糖から成る群から選択される。
前記オスマジェントは、浸透剤、浸透効果化合物及び浸透性溶質としても知られ
ており、それらは半透性壁１２を隔てて２.５〜５００気圧の浸透圧勾配を示す。前記オスマジェントは、剤形１０からロイコトリエン拮抗薬１５を水浸透で配
送するために、壁１２を通して液体を吸収する。

【００３０】図３において、剤形１０は内部区画１４を図示するための展開図で見ることが
できる。内部区画１４は、図２で詳述されたロイコトリエン拮抗薬を含む。前記
ロイコトリエン拮抗薬剤合成物は、図３ではロイコトリエン拮抗薬剤層２１と表
示されている。図３の区画１４の剤形１０は、膨張層２２とも呼ばれる膨張合成
物２２を含む。膨張層２２は、ロイコトリエン拮抗薬剤層２１を圧迫し、それと
働きあって剤形１０からロイコトリエン拮抗薬１５を配送する。

【００３１】膨張層２２は、Ｖ印で示される膨張浸透重合体２３を２５〜４００ｍｇ、又は
２０〜７０重量％含む。浸透重合体２３は、１,０００,０００〜１０,００,００
０量平均分子量の酸化ポリアルキレンから成る群から選択される１つを含む。膨
張層２２中の浸透重合体２３は、層２１中の浸透重合体１７よりも高い分子量を
有している。前記酸化ポリアルキレンの典型としては、１,０００,０００分子量
の酸化ポリエチレン、２,０００,０００分子量の酸化ポリエチレン、５,０００,
０００分子量の酸化ポリエチレン、７,５００,０００分子量の酸化ポリエチレン
、３,０００,０００分子量の酸化ポリプロピレン、及び７,８００,０００分子量
の酸化ポリプロピレンが挙げられる。浸透重合体２３は、３００,０００分子量のナトリウムカルボキシメチルセルロース、１,２５０,０００分子量のナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、３,２５０,０００分子量のナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、２,５００,０００分子量のカリウムカルボキシメチルセル
ロース、３,１７５,０００分子量のカリウムカルボキシエチルセルロースを含む
アルカリナトリウム及びカリウムカルボキシアルキルセルロースから成る膨張カ
ルボキシアルキルセルロースを含む。層２２に存在する浸透重合体２３は、半透
性壁１２を隔てて浸透圧勾配を示し；流体を区画１４内へ吸収し；そして膨張し
、ロイコトリエン拮抗薬１５を前記剤形から押し出す。

【００３２】膨張層２２は、三角形で示される浸透反応溶質２４を２０〜７０重量％又は５
〜１００ｍｇ含む。前記浸透反応溶質は、浸透効果化合物として、またオスマジ
ェントとしても知られている。前記浸透反応溶質は、浸透重合体２３に流体を吸
収させ、浸透圧を生み出し、そのため層２２が膨張し層２１を圧迫することでロ
イコトリエン拮抗薬１５の配送運動を補助する。浸透反応溶質２４の典型は、塩
化ナトリウム、尿素、ソルビット、塩化カリウム、硫酸化マグネシウム、リン酸
リチウム、塩化リチウム、リン酸ナトリウム、硫酸化カリウム、硫酸化ナトリウ
ム及びリン酸カリウムから成る群から選択される１つである。

【００３３】膨張層２２は、波線で示され、量が１〜１５重量％又は１〜２０ｍｇであるヒ
ドロキシプロピルアルキルセルロース２５を含む。前記ヒドロキシプロピルアル
キルセルロースは、９,０００〜４００,０００数平均分子量を有し、懸濁剤及び
錠剤接合剤として使用される。前記ヒドロキシプロピルアルキルセルロースは、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロ
ース、及びヒドロキシプロピルペンチルセルロースから成る群から選択された１
つを含む。

【００３４】膨張層２２は、半円で示されるヒドロキシアルキルセルロース２６を含む。層
２２中のヒドロキシアルキルセルロースの濃度は０〜１０重量％で、本実施の形
態では２〜１０重量％又は３〜１０ｍｇである。ヒドロキシアルキルセルロース
は、錠剤を形成する時にその安定化及び結合特性のために使用される。ヒドロキ
シアルキルセルロースは、７,５００〜１,１５０,０００粘度数分子量を有し、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース及びヒドロキシブチルセルロースから成る群から選択される。

【００３５】膨張層２２は、縦の波線で示される非毒性の着色料２７を０〜３重量％又は０
〜５ｍｇ有している。着色料２７は、食品医薬品局の着色料、例えばＦＤ＆Ｃ１
号青、ＦＤ＆Ｃ３号緑、ＦＤ＆Ｃ４号赤、ＦＤ＆Ｃ４０号赤、ＦＤ＆Ｃ５号黄、
赤酸化鉄、タートラジン、エリトロシン、カーメル（carmel）、レーキレッド、
及びインジゴチンを含む。潤滑剤２８は膨張層に０〜３重量％、又は０〜４ｍｇ
形成される。前記潤滑剤は、上述した潤滑剤を含む。膨張層２２は、コロイド二
酸化珪素２９を０.１〜１重量％、又は０.１〜１.５ｍｇ含む。

【００３６】図４に示される剤形１０は、本発明によって提供される別の製品を描写してい
る。剤形１０は、剤形１０の外面のオーバーコート３０を含む。オーバーコート
３０は、０〜５０ｍｇのロイコトリエン拮抗薬３１を含む治療合成物、及びアル
キルセルロース,ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシプロピルアルキルセルロースから成る群から選択される薬剤的に許容できる担体を含む。薬剤的
に許容できる担体の代表には、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルブチルセルロースが含
まれる。オーバーコート３０は胃腸液の存在で融解するか又は溶融状態となり、
それと同時に入口にあるロイコトリエン拮抗薬を胃腸管内へ配送し、即効のロイ
コトリエン拮抗薬治療を及ぼすので、オーバーコート３０は即効の治療効果をも
たらす。

【００３７】浸透圧で制御された拡散剤形として製造された剤形１０は、少なくとも１つの
通路１３を有する。本明細書中で用いられる「制御された拡散」という語は、ロ
イコトリエン拮抗薬の拡散パターンの継続時間及び形態の双方に関して制御が実
行されることを意味する。

【００３８】本発明の目的に使われる「通路」という表現は、開口部；オリフィス；内径；
孔；ロイコトリエン拮抗薬１５が繊維を通って汲み出し、拡散し又は広がること
のできる多孔要素；毛管；多孔性上掛け；多孔性挿入物；小孔性部分及び多孔性
合成物を含む。前記通路は、使用時の流体環境の中で侵食し、もしくは壁１２か
ら抽出される、少なくとも１つの通路を作る化合物も含む。通路を形成するため
の代表的な化合物は、壁の中の侵食性ポリ（グリコール）酸又はポリ（乳）酸；
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール共重合体；ゼラチン状単
繊維；水分を除去可能なポリ（ビニルアルコール）；例えば流体を除去する孔形
成多糖類、酸、塩又は酸化物等の浸出可能な化合物を含む。制御拡散する寸法の
孔通路を形成するために、前記壁から、例えば、ソルビット、蔗糖、乳糖、麦芽
糖又は果糖から化合物が侵出することによって、通路を形成することができる。
剤形からのザフィルルカストの制御計算された拡散を補助するために、通路は、
例えば円、三角形、四角形及び楕円形等のあらゆる形でありうる。前記剤形は、
剤形の１つ又はそれ以上の面に間隔を空けて１つ又はそれ以上の通路を有するよ
うに製造され得る。通路及び通路を形成するための装置は、テーウウェス氏及び
ヒグチ氏による米国特許第３,８４５,７７０号及び第３,９１６,８９９号；ソー
ンダーズ氏他による米国特許第４,０６３,０６４号及びテーウウェス氏他による
米国特許第４,０８８,８６４号に開示されている。制御された拡散率の拡散孔を
提供するために、水侵出によって形成された拡散孔として寸法が決められ形成さ
れ適用される制御拡散の寸法を有する通路は、エイヤ氏及びテーウウェス氏によ
る米国特許第４,２００,０９８号及び第４,２８５,９８７号に開示されている。

【００３９】（課題を解決するための手段）剤形１０の壁１２は、エアサスペンション工程から成る一工程で製造される。
この工程は、１層の核又は２層の核から成る圧縮された薬剤核を、前記１層の薬
剤核（又は錠剤）又は２層の薬剤核（又は錠剤）に壁が形成されるまで、空気や
壁形成合成物の中で浮遊させたり転がしたりすることにある。エアサスペンショ
ン手順は、米国特許第２,７９９,２４１号；「ジャーナル・オブ・アメリカン・
ファーマシューティカル・アソシエイション」第４８巻、４５１〜４５４頁（１
９５９年）；及び同誌第４９巻、８２〜８４頁（１９６０年）に開示されている
。剤形１０はまた、Wurster（登録商標）エアサスペンション被覆製造器の中で、１００％アセトン、又は２塩化メチレン−メタノール共溶媒を例えば８０：２
０重量比で、又はエタノール−水、又はアセトン−水共溶媒、又は２.５〜４％の固体を使用して９５：５重量比で、壁形成合成物の被覆をコートすることもで
きる。２塩化メチレン−メタノール共溶媒を例えば８０：２０重量比を使用した
Aeromatic（登録商標）エアサスペンション被覆製造器を、壁を形成するのに使用することができる。例えば、区画を取り囲む壁を形成するために、回転するパ
ン（平鍋、天皿）の中で転がすとともに合成物を継続的に噴霧することによって
壁形成合成物を付着させるパン被覆システム等の他の壁形成技術も、前記剤形を
得るために使用され得る。最後に、壁に被覆された核（又は錠剤）を、前記剤形
から溶媒を除くために１週間までの間３０〜５０℃の強制空気炉に入れて乾燥す
る。一般的に、これらの技術で形成された壁は１〜３０ミル（０.０２５４〜０.
７６２ｍｍ）の厚さがある。

【００４０】本発明の剤形は一般的な製造技術によって製造される。例えば、１つの製作工
程において、単一の薬剤層もしくは出口手段１３に面した薬剤を有する二重層の
核から成る薬剤及び他の核形成もしくは錠剤形成原料は、混合され圧縮されて固
い単層又は固い二重層となる。前記薬剤及び他の原料は、そのままで混合するか
又は溶媒と共に混合することができ、従来の方法、例えばボールミル、カレンダ
ー、流動床粒状化、撹拌、ローラーミル又は撹乳、ローラー成形によって形成さ
れる固体又は半固体へと混ぜ合わされ、その後、前もって選択していた形にプレ
ス加工される。前記層は、層が前記剤形に占める領域の内部寸法に対応する寸法
を有し、又二重層においては、それに接する第二層に対応する寸法を有する。二
重層の核においては、圧迫層は薬剤層と接している。前記圧迫層は前記薬剤層に
用いられたのと同様の技術を使用して製造される。前記薬剤層と圧迫層の層形成
は、従来のプレス層形成技術で可能である。最後に、２つの層の区画を形成する
部分としての１つの層は、外壁又は内壁と外壁とにより取り囲まれ被覆される。
通路は薬剤層に達するように壁を突き抜けてレーザーで又は機械的に穴を開けら
れる。通路が、レーザーで形成された場合は、通路を形成するために予め選択さ
れた面に通路を形成するため、レーザー設備によって、剤形の方向が自動的に光
学調整される。

【００４１】別の製造工程では、剤形１０は湿造粒技術によって製造される。「エンサイク
ロピーディア・オブ・ファーマシューティカル・テクノロジー」第７巻、１２１
〜１６０頁（１９９３年）に報告されているように、造粒は微粒子が集まって大
きな集合体又は粒状物になるという、寸法を大きくする工程である。前記湿造粒
技術では、例えば、薬剤形成層又は薬剤膨張層を含む前記薬剤と原料は、溶媒、
例えばエチルアルコール−水９８：２体積比率（体積：体積）を造粒液として使
用し、混合される。他の造粒液、例えば変性アルコール１００％がこの目的に使
用され得る。前記薬剤核又は層を形成する前記原料は、例えば米国シーヴ・シリ
ーズ等で篩（ふるい）にかけ、そしてミキサーの中で完全に混合する。単層又は
二重層を含む他の原料は、上述した共溶媒などの造粒液の中で溶解される。その
後、後で調製された湿混合物を、混合を続けながらゆっくりとブレンダー内の薬
剤の混合物に加える。前記造粒液は湿混合物が製造されるまで加えられ、湿った
塊はオーブン皿に落ちるよう篩にかけられる。前記混合物は３０〜５０℃で１８
〜２４時間乾燥させられる。乾燥した粒状物は篩によって仕分けされる。次に、
潤滑剤が篩に通され、篩にかけられた粒状混合物に加えられる。粒状物はブレン
ダーにかけられ、１〜１５分混ぜ合わされる。

【００４２】膨張圧迫層は、同様の湿造粒工程で作られ、それには気流の中で原料を浮遊さ
せ転がすことが含まれている。そうすると、層は壁形成合成物に取り囲まれる。
本発明によるデリバリー・システムは、一般的に４０％未満の相対湿度からなる
制御された湿度環境で製造される。エアサスペンション手順は、米国特許第２, ７９９,２４１号；「ジャーナル・オブ・アメリカン・ファーマシューティカル・アソシエイション」第４８巻、４５１〜４５４頁（１９７９年）；及び同誌第
４９巻、８２〜８４頁（１９６０年）に記載されている。その他の標準的な製造
手順は、「モダン・プラスチックス・エンサイクロピーディア」第４６巻、６２
〜７０頁（１９６９年）；及び「ファーマシューティカル・サイエンス」レミン
トン、第１４版、１６２６〜１６４８頁（１９７０年）マック・パブリッシング
・カンパニー、イーストン、ペンシルベニアに記載されている。

【００４３】前記壁、単層及び二重層を製造するのに適した典型的な溶媒は、不活性の非有
機的な及び有機的な溶媒を含む。溶媒は、水性溶媒、アルコール、ケトン、エス
テル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式化合物、芳香族化合
物、複素環式溶媒、及びそれらの混合物からなる群から選択された部分を含む。
典型的な溶媒には、アセトン、ジアセトン、アルコール、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢
酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルエチルケトン、メチルエチルペトン、
メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン
、エチレングリコールモノエチルエーテル、酢酸エチレングリコールモノエチル
、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、クロロフ
ォルム、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル
、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエ
ン、ナフタ、テトラヒドロフラン、ジグリム、及びそれらの水性の及び非水性の
混合物、例えばアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコ
ール、二塩化メチレンとメタノール、及び二塩化エチレンとメタノールを含む。

【００４４】（本発明の実施例）以下の実施例は、本発明の例証であり、これらの実施例とこれらと同等の他の
例は本明細書、図面及び添付の請求項に照らして当業者には明白であるから、本
発明の範囲がこれらの実施例に限定されると考えてはならない。

【００４５】（実施例１）ロイコトリエン受容体拮抗薬を含む治療用合成物は以下のように調製された：
まず、浄化水７６５０ｇを溶解容器に入れて、合成結合溶液を用意した。次に、
４０,０００粘度平均分子量を有するポリビニルピルロリドン１３５０ｇをゆっくりと前記容器に加え、溶液を静かに約４０分間かき混ぜ、均質の溶液を作った
。

【００４６】次に、薬剤合成物が次のように用意された：まず、２０１０ｇのトロメタミン
、（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）を米国シーヴ・シリーズの２０目の篩にかけた。それから、６０ｇコロイド二酸化珪素６
０ｇを４０目の篩にかけた。その後、２５℃でブルックフィールド粘度計にて計
測され、２５〜４５ｃｐｓで濃度２％、置換度０.７０〜０.８０モル、約３５, ０００分子量のナトリウムカルボキシメチルセルロース２４００ｇをプラスチッ
ク袋に入れた。次に、４０,０００粘度平均分子量のポリビニルピルロリドン２２８０ｇを４０目の篩にかけ、同プラスチック袋に加えた。それから、篩にかけ
た前記コロイド二酸化珪素を同プラスチック袋に加え、１分間袋を揺さぶりナト
リウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピルロリドン及びコロイド二酸
化珪素の混合物を得た。

【００４７】次に、流動床造粒器を２８℃に熱する。それから、４３２０ｇのロイコトリエ
ン受容体拮抗薬、無定形ザフィルルカストを前記器に加えた。次に、２０１０ｇ
のトロメタミンを前記造粒器に加え、続いてナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、ポリビニルピルロリドン及びコロイド二酸化珪素の前記混合物を加えた。
それから、６０００ｇの結合溶液を８０〜１２５ｍｌ／分の率で造粒器内に噴霧
した。その後、３０００ｇの浄化水を造粒器に加えた。噴霧している間、気流は
５０slpm（標準リットル／分）に維持した。また、造粒工程の間、結合溶液は４
０秒噴霧され、続いて１５秒撹拌した。次に、含水率が５.０〜７.５％になるよ
うに粒状物を乾燥した。粒状物は、８目の篩にかけられ、実験用製粉機に入れら
れた。それから、３０ｇのステアリン酸マグネシウムを４０目の篩にかけ、混合
物に加え２分間混合した。薬剤合成物は、成人及び小児患者の喘息の予防及び慢
性の治療のために必要なロイコトリエン受容体拮抗薬ザフィルルカスト１０ｍｇ
、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇを含んだ錠剤にプレス加工される。

【００４８】（実施例２）膨張運動をする合成物が以下のように調製された：まず、１３,０００数平均分子量（５ｃｐｓ）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース９６６０ｇを
、浄化水１３３,４００ｇが入っている混合容器に加えて、結合溶液を用意した。次に８０,０００分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース６９００ｇを混合容器に加えた。この混合物を原料が水に溶けるまでかき混ぜ、均質の溶液を
得た。

【００４９】次に、膨張浸透性合成物を形成するための粒状物が次のようにして調製された
：まず、３６,０００ｇのオスマジェント塩化ナトリウムを粉砕機で製粉し、２１目の篩にかけた。また、赤酸化鉄６００ｇの着色料が製粉され２１目の篩にか
けられた。それから、造粒器を４０℃に熱し、２５℃で粘度が３０００〜４００
０ｃｐｓで１％濃度、置換率が０.８〜０.９モル、３００,０００分子量のナトリウムカルボキシメチルセルロース６８,４００ｇを造粒器の器に入れた。その後、製粉した前記塩化ナトリウム３６,０００ｇを造粒器に加え、続いて赤酸化鉄着色料６００ｇを加え造粒した。次に、処理温度を４０℃に保ち、粉が造粒器
に付着しないように常に撹拌しながら、３０,４００ｇの結合溶液を１１００ｇ／分の率で粉床上に噴霧した。工程の最後に、含水率を６.５〜８.５％に調整し
た。次に、粒状物を篩にかけ混合器に入れ、続いて３０目の篩にかけられたコロ
イド二酸化珪素５８６ｇを加えた。混合物は、膨張合成物を得るために、４分間
７ｒｐｍで混ぜられた。

【００５０】（実施例３）二重層の核は、薬剤であるロイコトリエン受容体拮抗薬と膨張浸透性合成物を
層状になるように圧縮することによって製造した。ザフィルルカスト合成物を含
む薬剤層及び膨張合成物を含む膨張圧迫層は、９.５３ｍｍの円形で凹状の穴あけ器及び金型が取り付けられた二重層錠剤押し型機で加圧した。薬剤合成物を二
重層錠剤押し型機に取り付けられた第１ホッパーに満たし、膨張合成物を二重層
錠剤押し型機に取り付けられた第２ホッパーに満たした。押し型機は、自動的に
２４２ｍｇの薬剤合成物を８０lbs（ポンド）の力で突き固められる金型の窪みに分配した。次に、１５５ｍｇの膨張合成物を金型の窪みに入れ、薬剤層と膨張
層の両方を１８００lbsで加圧する。この工程は、二重層核の厚さを５.３３ｍｍ
にし、平均硬度を１０ｋｐ（kilopons）にする。この製法で製造された二重層核
は、８０ｍｇの無定形ザフィルルカスト、４７.７ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、６２ｍｇのポリビニルピルロリドン、３９.６ｍｇのトロメタミン、１１ｍｇの水、１.３ｍｇのコロイド二酸化珪素及び０.６ｍｇのステア
リン酸マグネシウムを含む薬剤層と；８８.４ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、４６.５ｍｇの塩化ナトリウム、７.８ｍｇのヒドロキシプロピル
セルロース、１０.８ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、０.８ｍｇの
酸化鉄及び０.８ｍｇコロイド二酸化珪素を含む膨張層とから成る。前記二重層は、ロイコトリエン拮抗薬による治療を必要とする患者に二重層剤形として投与
でき、更に／若しくは半透性の壁で覆って、薬剤配送装置として投薬することも
できる。

【００５１】（実施例４）上述した二重層核は、以下の半透性合成物を含む壁で覆われている：密閉した
混合容器を混合液の製造に使用した。混合容器は、窒素で洗浄した。それから、
４７,６００ｇのアセトンを混合容器に充填し、混合容器を２５℃〜３０℃に熱した。次に、１ｇのPoloxamer（登録商標）１８８、即ち化学式ＨＯ(Ｃ₂Ｈ₄Ｏ)_a (Ｃ₃Ｈ₆Ｏ)_b(Ｃ₂Ｈ₄Ｏ₂)_aＨ（式中、ａ＝８０、ｂ＝２７）で表され、平均分子量が７６８０〜９５１０であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリ
コール共重合体をかき混ぜながらゆっくりと混合容器に加えた。次に、Poloxame
rとアセトンを１０〜１５分混ぜる。それから、アセチル含有率が３９.８％のセ
ルロースアセトン１９７９.１ｇを前記混合容器に加えた。その後、原料を透明な溶液になるまで２時間混合した。

【００５２】次に、前記二重層核を２４インチの穴の開いたパン被覆製造器で被覆した。被
覆用のパンは、排気温が４０℃〜４５℃になるように熱した。それから、１１, ０００ｇの二重層の加圧された核をパン被覆製造器に設置した。その後、パンを
１分毎に１３回転させた。次に、壁形成被覆溶液を２つの噴霧器で回転する核に
１１０ｍｌ／分の率で噴霧した。コーティング処理の間、被覆製造機中の空気の
体積を３５０〜３７０ｃｆｍ（立法フィート／分）に維持した。被覆工程は、所
望の量の半透性壁形成合成物を核に噴霧した時に停止した。

【００５３】次に、製造されたばかりの剤形の薬剤側に半透性の壁を通して３０ｍｉｌ（０
.７６ｍｍ）の穴を開けた。そして、残りのアセトンを４５℃で相対湿度が４５％のオーブンで６８時間乾燥することによって取り除いた。乾燥サイクルの最後
には湿度は無くなり、４５℃で更に４時間乾燥して剤形を得た。

【００５４】（実施例５）本発明にかかる剤形からの配送によって溶液内に入り込んだことを示す薬剤ザ
フィルルカストの溶解は、以下の手順で測定した。まず、水性ナトリウム硫化ド
デシル１％（ｗ／ｖ）（重量／体積）溶液を溶解媒質として用いた。本発明によ
って調製された剤形を前記溶解媒質に入れ、剤形によって溶解媒質に拡散された
薬剤を、溶解時間に亘り一定の時間間隔ごとにサンプルをとり検査した。フィル
ターにかけられたサンプルは、逆相高圧液色相分析によって２２４ｎｍの紫外線
で検出を行いながら検査した。サンプルの濃度は、少なくとも５つの標準点を含
む標準カーブに対して測定された。溶解試験によれば、ザフィルルカストは溶解
媒質中で無定形の状態であり続けることを示唆する。溶解試験の手順は「ザユナ
イテッドステイツファーマコピーア」ザナショナルフォーミュラリー、１７９１
〜１７９６頁（１９９５年）；「ファーマシューティカル・サイエンス」レミン
トン著、第１７版、６５３〜６６６頁（１９８５年）；及びＵＳＰ２２巻、溶解
パドル分析、１５７８〜１５７９頁（１９９０年）に報告されている。

【００５５】本発明によって製造された剤形から薬剤ザフィルルカストが放出される率は、
以下の手順によって確かめられた。該手順は、通常は水である溶液に剤形を入れ
、拡散評価溶液の一部を採り、続いて、指定された試験間隔ごとに放出される薬
剤の量を測るため、それを色相分析システムに注入する。薬剤、例えばザフィル
ルカストは、コラム上で分解され、２２４ｎｍの紫外線吸収によって検出される
。測定は、少なくとも５つの標準点を有する標準カーブからのピーク領域の線回
帰分析によってなされる。

【００５６】拡散評価手順は、薬剤受容溶液につながるオリフィスを持つプラスチックのロ
ッドに剤形を取り付けることを含む。そして、ロッドは拡散評価アームに取り付
けられ、そのアームは１サイクルにつき２秒で３ｃｍの振幅で上下運動をする撹
拌器に設置されている。そして、剤形を継続的に５０ｍｌ平均拡散率である１０
.５１ｍｇ／時で浸す。添付の図８は、剤形からの２０時間の累積拡散率パーセントを表している。添付の図９は、剤形から拡散される時間に対して溶解した薬
剤の累積パーセントを表している。

【００５７】（実施例７）結晶性形態のザフィルルカストを配送するために浸透性の剤形に形成された剤
形は次のように製造された：まず、１６.７５ｇのトロメタミンを２０目の篩にかけて、ザフィルルカストを含む薬剤層を作った。次に、３３ｇの結晶性ザフィ
ルルカストを５００ｍｌのビーカーに入れ、それから平均分子量が４０,０００のポリビニルピルロリドン２０ｇを前記ビーカーに加えた。次に、平均分子量が
３５,０００のカルボキシメチルセルロースナトリウム３０ｇを前記ビーカーに加えた。次に、全ての原料をへらで混ぜ合わせ、乾燥した粉状原料の密度が粒状
物に変化するよう混ぜながら、６０ｍｌの変性無水エタノールを前記ビーカーに
加えた。粒状物をその後フードに移し、一晩乾燥した。乾燥した粒状物を２０目
の篩にかけ、一定の粒寸法を得た。次に、粒状物をガラスのジャーに移し、それ
に０.２５ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、ローラー上で粒状物を混ぜ、薬剤層に加工するためにザフィルルカスト薬剤合成物を製造した。

【００５８】膨張圧迫層は、上述の膨張圧迫工程に従って調整された。次に、二重層構造の２つの層を加圧して錠剤を成形するために錠剤加圧機を使
用した。まず、上述の薬剤層２６０ｍｇを１０.３２ｍｍの金型の窪みに加え、薬剤層を得るため軽く突き固めた。次に、１４０ｍｇの膨張圧迫層を同じ金型に
置き、２つの層に１トンの圧力をかけ二重層錠剤を成形した。

【００５９】次に、前述の手順に従った半透性重合体合成物から成る壁で前記二重層錠剤を
覆った。壁形成合成物は、アセチル含有率が３２.０％の酢酸セルロース１００％から成る。壁形成合成物をアセトンと水の混合物に溶解し、５％の固体の合成
物を有する、８８：１２（体積比率）の割合の共溶媒を得た。

【００６０】本実施例で提供される剤形は、１６時間で平均１２ｍｇ／時の拡散率を示した
。この浸透性剤形で拡散された（結晶性）ザフィルルカストの累積パーセントは
図１０に示されている。剤形は０.７６ｍｍの薬剤を拡散するオリフィスを含んでいた。

【００６１】（実施例８）ロイコトリエン受容体拮抗薬による治療が必要な喘息患者に経口投与するため
に設計され成形された錠剤は以下のように製造される：まず、１６.７５ｇのトロメタミンを２０目の篩にかける。それから、アシタザノラスト、イラルカスト
、モンテルカスト、プランルカスト、ヴェルルカスト、ザフィルルカスト及びジ
ロイトンから成る群から選択されたロイコトリエン受容体拮抗薬３３ｇをビーカ
ーに入れ、続いて、平均分子量が４０,０００のポリビニルピルロリドン２０ｇをビーカーに加える。その後、５.２ｇのオスマジェント塩化ナトリウムを均質な塊になるようにかき混ぜながらビーカーに加える。次に、１００,０００分子量のオスマジェル酸化ポリエチレン３０ｇをビーカーに加え、全ての原料を無水
エタノールと共に粒状物を形成するように混合した。粒状物は２５℃で１２時間
乾燥し、それから２０目の篩にかけた。次に、粒状物をガラスのジャーに移し、
０.２５ｇのステアリン酸マグネシウムをそこに加え、粒状物を混ぜ合わせ、ロイコトリエン受容体拮抗薬を含む治療用合成物を製造する。

【００６２】次に、２６０ｇの前記治療用合成物を錠剤加圧機に入れ、錠剤の核になるよう
１〜１／２トンの圧力で加圧する。その後、溶媒に溶けたアセチル含有率が３２
％の酢酸セルロースが９０％と分子量が３,３５０のポリエチレングリコールが１０％を含む壁合成物で錠剤の核が覆われる。前記溶剤は、アセトンと水が８８
：１２重量比の割合で成り、溶剤の固体の合成物は５％である。薬剤核の周りに
半透性の壁を施すための被覆温度は３５℃である。次に、５０mil（１.２７ｍｍ
）の通路を半透性の壁に開け、残った溶剤を４５℃で相対湿度４５％のオーブン
の中で４８時間乾燥されることによって除去される。乾燥の最後には湿気は無く
なり、剤形を４５℃で更に４時間乾燥し、喘息の症状に悩まされる患者にロイコ
トリエン拮抗薬を経口投与するための浸透性剤形を得る。

【００６３】（実施例９）アシタザノラスト、イラルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ヴェル
ルカスト、ザフィルルカスト及びジロイトンからなる群から選択された薬剤を含
む薬剤合成物は以下のように調製される：まず、重量平均分子量が２００,０００の酸化ポリエチレン２,５８０ｇを４０目の篩にかける。それから、篩にかけた酸化ポリエチレン１,２９０ｇをミキサーの器に入れる。そして、上に挙げた薬剤２,４００ｇをミキサーの中の酸化ポリエチレンの上に置く。次に、４０,０
００粘度平均分子量のポリビニルピルロリドン３００ｇを４０目の篩にかけ、前
記ミキサーに加える。その後、残りの酸化ポリエチレン１,２９０ｇを前記器に加える。次に、３００ｇのソルビット及び３６０ｇのトロメタミン(２−アミノ −２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール)を４０目の篩にかけ、前記
ミキサーに加える。乾燥した原料の追加は、酸化ポリエチレンの２つの層の間に
薬剤が位置するように行われる。造粒工程は、継続的に混合しながらエチルアル
コール３,２００ｇを少しずつミキサーに加えることで始まる。乾燥した粉状物が粒状物に一貫して変化するよう５〜１０分間混合し続ける。湿った粒状物を４
０℃で１６時間乾燥し、寸法を小さくするため７目の篩を備えた流動空気製粉機
に通す。次に、寸法の小さくなった粒状物を結合剤に入れる。そして、６０目の
篩にかけられたステアリン酸マグネシウム６０ｇを粒状物に加え、全ての原料を
４分間混合する。この合成物は、喘息をコントロールするのに有効なロイコトリ
エン受容体拮抗薬、酸化ポリエチレン、ポリビニルピルロリドン、トロメタミン
、ソルビット及びステアリン酸マグネシウムを提供する。

【００６４】次に、膨張運動する合成物を以下のように調製する：まず、４０,０００平均分子量のポリビニルピルロリドン３００ｇを２,７００ｇの水が入ったミキサーに加え、結合液を調製する。そして、この混合物をポリビニルピルロリドンが水
に溶け透明の結合液になるまでかき混ぜる。

【００６５】次に、膨張浸透性合成物を形成する粒状物は次のように調製される：まず、平
均分子量が７,０００,０００の酸化ポリエチレン７,３７０ｇを流動床造粒器の器に入れる。そして、平均分子量が４０,０００のポリビニルピルロリドン２００ｇを造粒器に加える。次に、２,０００ｇの塩化ナトリウム及び２０目の篩を使って製粉された１００ｇの赤酸化鉄を造粒器に加える。粉状の原料は、均一な
粉の混合を得るため、３分間流動化される。次に、前記結合液を５０ｇ／分の率
で粉に噴霧する。噴霧処理の間、処理気流は５００ｃｆｍに維持され、温度は２
４℃に維持される。噴霧作業中、溶液は３０秒間噴霧され、続いて１０秒間の撹
拌時間がある。噴霧作業の終わりには、乾燥した粒状物を得るために、粒状物を
造粒器の中で更に１０〜１５分間乾燥する。粒状物は、寸法を小さくするため７
目の篩を備えた流動空気製粉機に通す。その後、寸法が小さくなった粒状物を混
合器に入れる。そして、予め４０目の篩にかけられた２５ｇのステアリン酸マグ
ネシウム、及び予め６０目の篩にかけられた５ｇの粉状ブチルヒドロキシトルエ
ンを粒状物に加え、一緒に混合し浸透性膨張合成物を得る。

【００６６】次に、上述の薬剤合成物と浸透性膨張合成物が層構造になるように加圧するこ
とにより二重層核を次のように製造する：まず、７５０ｍｇのロイコトリエン受
容体拮抗薬剤合成物を、直径が５／１６インチ（８ｍｍ）の金型の窪みに入れ、
それから３００ｍｇの浸透性膨張合成物を金型に置き、２つの合成物を１トン（
２,０００lb）の圧力で層構造となるように加圧する。

【００６７】次に、アセチル含有率が３２％の酢酸セルロースを９０％と分子量が３,３５０のポリエチレングリコールを１０％含む壁形成合成物を溶媒に溶かす。前記溶
媒はアセトンと水が８８：１２重量比の割合で成り、溶液の固体の合成物は５％
である。そして、二重層核を１２インチ（３０ｃｍ）の被覆パンに入れ、被覆液
を２５ｇ／分の率で二重層核に噴霧する。二重層核の周りに接して１４０ｍｇの
半透性壁を施すための被覆の温度は３５℃である。

【００６８】次に、剤形の薬剤側に達するよう半透性の壁に５０mil（１.２７ｍｍ）の通路
が開けられる。残った溶液は、４５℃で相対湿度４５％のオーブンで４８時間乾
燥されて除去される。乾燥の最後には、湿度は無くなり、剤形を更に４時間４５
℃で乾燥し、喘息の症状に苦しむ患者にロイコトリエン受容体拮抗薬を経口投与
するための浸透性剤形を得る。

【００６９】（本発明を抗喘息治療に使用する方法）本発明の特別な実施の形態は、抗喘息治療を必要とする患者にロイコトリエン
受容体拮抗薬を投与する方法に関する。本発明は以下の方法を含んでいる；（１
）ロイコトリエン受容体拮抗薬を含む錠剤の経口投与；（２）出口通路を有する
壁に囲まれたロイコトリエン受容体拮抗薬を含む剤形合成物の投与；（３）ロイ
コトリエン受容体拮抗薬剤合成物が膨張圧迫合成物と接する構造となっており、
双方の合成物が通路を有する壁に囲まれた剤形の投与；（４）通路を有する壁に
囲まれたロイコトリエン受容体拮抗薬及び剤形の外側を被覆するロイコトリエン
受容体拮抗薬を含む剤形合成物の投与；及び（５）ロイコトリエン受容体拮抗薬
が膨張圧迫合成物に接する構造となっており、双方の合成物が通路を有する壁に
覆われており、ロイコトリエン受容体拮抗薬が壁の外面にある剤形の喘息治療の
ための投与。

【００７０】まとめると、実務上の有効性を有する不定形の剤形が、抗喘息約を一定量迅速
に、そして長時間に亘って、単位時間当たりに初定量づつを投与することができ
、抗喘息の業界に貢献するものであることは理解されよう。本発明は実施可能な
実施の形態を参照して詳しく記載されているが、本発明の精神から乖離すること
なく様々な変更、改良、代用、省略がなされ得ることは抗喘息の当業者に理解さ
れよう。そのため、本発明はそれらの同等のものも請求の範囲に含まれることを
意図している。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明によって提供される剤形の一般的な図であり、抗喘息治療
が必要な人間の患者に制御された率で喘息治療用のロイコトリエン拮抗薬を経口
投与するために設計され成形された剤形である。

【図２】図１を展開した図であり、喘息をコントロールするために必要な
ロイコトリエン拮抗薬を含んだ内服薬となり得る合成物を含む発明の剤形を描写
したものである。

【図３】図１を展開した図であり、薬剤のロイコトリエン拮抗薬剤合成物
、及び剤形から薬用ロイコトリエン拮抗薬を押し出す手段を含み、薬剤合成物か
ら独立しそれに接する合成物を含む剤形を図示したものである。

【図４】本発明によって提供される剤形の図であって、すぐに拡散する被
覆を剤形の外側に含み、迅速服用するロイコトリエン拮抗薬を含んだ剤形である
。

【図５】本発明によって提供されるデリバリー・システムのデリバリーパ
ラメータを示したものである。

【図６】本発明によって提供されるデリバリー・システムのデリバリーパ
ラメータを示したものである。

【図７】本発明によって提供されるデリバリー・システムのデリバリーパ
ラメータを示したものである。

【図８】本発明によって提供されるデリバリー・システムのデリバリーパ
ラメータを示したものである。

【図９】本発明によって提供されるデリバリー・システムのデリバリーパ
ラメータを示したものである。

【図１０】本発明によって提供されるデリバリー・システムのデリバリー
パラメータを示したものである。

【符号の説明】

１０…剤形、１１…本体、１２…壁、１３…出口、１４…内部区画、１５…ロイ
コトリエン受容体拮抗薬、１６…溶解性増強剤、１７…浸透重合体、１８…結合
剤、１９…潤滑剤、２０…オスマジェント。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年３月２０日（２０００．３．２０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ポール・エム・ホワンアメリカ合衆国94303カリフォルニア州マウンテン・ビュー、バルセロナ・コート 415番 (72)発明者ブレンダ・ジェイ・ポロックアメリカ合衆国95014カリフォルニア州クペルティノ、カーウィン・レイン7520番 (72)発明者パドマジャ・シバナンドアメリカ合衆国94303カリフォルニア州マウンテン・ビュー、エル・カミノ・レアル・ナンバー44、870番Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA36 BB01 CC15 DD29 DD41 DD50 EE16 EE23 EE32 FF31 4C084 AA17 MA05 MA35 MA52 NA12 ZA592 ZC422

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ロイコトリエン受容体拮抗薬を２ｍｇ〜５００ｍｇ、及び薬
剤的に受容されるカルボキシアルキルセルロース担体を２０ｍｇ〜３００ｍｇ含
む剤形錠剤。
【請求項２】前記ロイコトリエン受容体拮抗薬が、アシタザノラスト、イ
ラルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ヴェルカスト、ザフィルルカス
ト及びジレントンから成る群から選択される請求項１に記載の剤形錠剤。
【請求項３】ロイコトリエン受容体拮抗薬を２ｍｇ〜５００ｍｇ、及び薬
剤的に許容できる酸化ポリアルキレン担体を２０ｍｇ〜３００ｍｇ含む剤形錠剤
。
【請求項４】前記ロイコトリエン受容体拮抗薬が、アシタザノラスト、イ
ラルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ヴェルカスト、ザフィルルカス
ト及びジレントンから成る群から選択される請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】ロイコトリエン受容体拮抗薬による治療を必要とする患者に
ロイコトリエン受容体拮抗薬を投与するための剤形であって、（ａ）流体に対しては浸透性であり、ロイコトリエン受容体拮抗薬に対しては不
浸透性である壁であって、当該壁が（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、及び前記ロイコトリエン受容体拮抗薬を配
送する際に前記剤形を補助する薬剤的に許容できる担体手段を包む薬剤と、（ｃ）前記剤形から前記ロイコトリエン受容体拮抗薬を配送する壁面の出口とを
囲むことから構成される剤形。
【請求項６】ロイコトリエン受容体拮抗薬が剤形の外面を覆う、ロイコト
リエン受容体拮抗薬を配送するための請求項５に記載の剤形。
【請求項７】薬剤的に許容できる担体は酸化ポリエチレンである、請求項
５に記載のロイコトリエン受容体拮抗薬を配送するための剤形。
【請求項８】前記薬剤的に許容できる担体がカルボキシアルキルセルロー
スである、請求項５にロイコトリエン受容体拮抗薬を配送するための記載の剤形
。
【請求項９】前記薬剤がオスマジェントを含む、請求項５に記載のロイコ
トリエン受容体拮抗薬を配送するための剤形。
【請求項１０】使用環境へロイコトリエン受容体拮抗薬を配送する剤形で
あって、（ａ）壁と、当該壁が；（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、及び前記剤形から前記ロイコトリエン受容
体拮抗薬を配送する薬剤的に許容できる担体手段を包む薬剤、（ｃ）前記剤形から前記ロイコトリエン受容体拮抗薬を配送するのを補助するた
めに継続的に圧迫する、前記薬剤と接触している膨張圧迫合成物、及び（ｄ）剤形からロイコトリエン受容体拮抗薬を配送するための壁にある出口を囲
むことから構成される剤形。
【請求項１１】前記ロイコトリエン受容体拮抗薬が、アシタザノラスト、
イラルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ヴェルカスト、及びジレント
ンから成る群から選択される、請求項１０に記載の剤形。
【請求項１２】前記ロイコトリエン受容体拮抗薬が、ザフィルルカストで
ある請求項１０に記載の剤形。
【請求項１３】前記薬剤的に許容できる担体が、カルボキシアルキルセル
ロースである、請求項１０に記載の剤形。
【請求項１４】前記膨張圧迫合成物が、薬剤的に許容できる担体カルボキ
シアルキルセルロースよりも高い分子量を有するカルボキシアルキルセルロース
を含む、請求項１０に記載の剤形。
【請求項１５】前記薬剤的に許容できる担体が、酸化ポリアルキレンであ
る、請求項１０に記載の剤形。
【請求項１６】前記膨張圧迫合成物が、薬剤的に許容できる酸化ポリアル
キレン担体よりも高い分子量を有するカルボキシアルキルセルロースを含む、請
求項１０に記載の剤形。
【請求項１７】ザフィルルカストの治療効果を維持しつつ、ザフィルルカ
ストを患者に投薬する頻度を減らす方法であって、２４時間以上の徐放性がある
ザフィルルカストを投薬し、その結果投薬の頻度が減少するが、ザフィルルカス
トの治療効果は維持する剤形を患者に経口投与することを含む方法。
【請求項１８】患者の体内にザフィルルカストの血漿濃縮を生ずる方法で
あって、治療期間中運ばれるザフィルルカストの用量に比例してザフィルルカス
トの血漿濃縮を生ずるために、治療期間中ザフィルルカストの用量を徐放的に投
薬する剤形を患者に経口投与することを含む方法。
【請求項１９】ロイコトリエン受容体拮抗薬を流体の使用環境に配送する
方法であって、ロイコトリエン受容体拮抗薬が時間中流体に溶解する率に応じた
前記ロイコトリエン受容体拮抗薬の拡散率を有する剤形が流体の環境に入ってい
くことを含む方法。
【請求項２０】ザフィルルカストを流体の使用環境に配送する方法であっ
て、制御された徐放率で流体の環境にザフィルルカストを配送することを含む方
法。
【請求項２１】ロイコトリエン拮抗薬をその当初の形態のままで配送する
方法であって、当初の形態から別の同質異像形態に転換することを防ぐことを含
む方法。
【請求項２２】ロイコトリエン拮抗薬を衝撃剤、結合剤及び前記ロイコト
リエン拮抗薬をその当初の形態で維持する合成物を提供する薬剤的に許容できる
担体と混合することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】合成物が重合体から成る壁に囲まれた、請求項２１に記載
の方法。