CN101816690B - 人参总皂苷双层渗透泵片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，具体是人参总皂苷双层渗透泵片，它是由下述重量配比的原料制备而成：(1)含药层每片量：人参总皂苷75～150mg、HPMC 5～10mg、CMC Na 5～10mg、氯化钠30～50mg、乳糖150～200mg、硬脂酸镁8～12mg，总量340mg；(2)助推层每片量：乳糖30～50mg、氯化钠30～50mg、HPMC 50～70mg、硬脂酸镁3～7mg，总量145mg；(3)包衣液组成：2％CA/PEG400的丙酮溶液，其中，CA与PEG400体积比为4～6∶1；在含药层一侧正中打一直径0.54um的释药孔。本发明制剂的释药速度和体内吸收恒定，有效血药浓度波动小，维持时间长，服药次数少，避免出现“峰谷”现象，提高安全性和有效性。

Description

人参总皂苷双层渗透泵片及其制备方法

本申请是申请号为：200610021969.2，发明名称为：一种渗透泵控释制剂及其制备方法和用途，申请日为2006年9月28日的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及人参总皂苷为原料制备而成的控释制剂，具体为人参总皂苷双层渗透泵片。

背景技术

口服渗透泵制剂是利用渗透压原理制成的能均匀恒速地释放药物的制剂，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。其释药速率可比通过扩散控释屏障释药(如骨架释药系统)高几个数量级，并且恒释特征更加明显，其优点有：①可提供大剂量的药物；②可调节半透膜的性质、厚度、表面积和释药孔径等，以取得所需的释药速率或程序；③释药速率恒定，且与环境(如pH、搅拌、进食状况等)无关，体内外相关性好，个体差异小；④可用于调节血药水平，尤适于治疗指数低，半衰期短的药物；⑤可按不同速率同时控释多种药物；⑥减少服药次数，提高患者顺应性；⑦减轻刺激和不良反应；⑧同一处方和工艺可适合于多种不同的药物。

目前渗透泵制剂主要用于半衰期短或需要频繁给药，或治疗窗窄的药物，以及治疗心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等慢性疾病的药物。制剂要求：主药的用量不超过0.5g；具有适宜的溶解性，溶解度过大和过小的药物，半衰期过短(小于1h)或半衰期过长(大于24h)的药物，均不适宜制成渗透泵控释制剂。

中药人参Panax ginseng C.A.Mey.药用历史悠久，是临床应用最多的中药之一，药物作用确凿、有效。(2)有关人参的化学成分、药理作用等基础研究较多，已证明人参皂苷(ginsenoside)是人参中最主要的活性成分，能代表人参绝大部分药效。人参总皂苷的提取、分离、纯化方法成熟，已有市售原料，且有效剂量较小。现代大量试验研究表明，人参的主要有效组分人参总皂苷在抗衰老和治疗老年性痴呆(老年性痴呆简称AD)方面有确切疗效。

目前，以人参总皂苷为有效组分的普通制剂主要有片剂、注射剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液等，须频繁给药，并且容易出现“峰谷”现象，临床应用诸多不便；不良反应较多，可对神经系统、心血管系统、消化系统等产生较严重的副作用，甚至出现死亡，还可引起过敏反应、电解质紊乱、戒离反应、视物不清等副反应。另由于人参总皂苷中皂苷类成分复杂，各种皂苷类成分适应症不同、释药时间不同，人参总皂苷制剂的释药时间具有不确定性。

目前尚无有效的剂型克服“峰谷”现象、不良反应多等缺陷，便于临床使用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种人参总皂苷双层渗透泵片，以克服人参总皂苷普通制剂临床用药出现的“峰谷”问题。

本发明人参总皂苷渗透泵控释制剂，它是由人参总皂苷为原料，加入渗透压活性物质、控释包衣辅料制备而成的制剂，其中每制剂单位含有人参总皂苷以人参皂苷Re计，60mg～150mg，释药时间：0～12小时。

本发明制剂所用人参总皂苷以人参皂苷Re计含量≥80％，本发明所述人参总皂苷为市售人参总皂苷产品、市售总人参总皂苷产品是以人参各用药部位提取而得皂苷提取物为活性成分制备而得的控释制剂，提取物可由根、茎、叶等用药部位提取、纯化，优选人参茎叶总皂苷提取物。

其中，根据试验测定释放率结果，本发明控释制剂在6～8小时左右开始平稳释放药物，控制血药浓度在较长时间内处于较稳定的状态，避免出现“峰谷”现象。

每制剂单位含有人参总皂苷以人参皂苷Re计，为80mg；其中本发明所述制剂单位是指单位服用剂量，如片剂每片、胶囊剂每粒、口服液每10ml等等，该制剂单位是人服用剂量的直接反映。由于人参总皂苷临床服用的日剂量小，仅为75～150mg，控释制剂每制剂单位含药量是基于临床普通的日剂量为75～150mg来设计，控释制剂每日给药两次，每制剂单位的人参总皂苷含量为80mg。

本发明渗透泵控释制剂是含有下述重量配比的原料及辅料制备而成的制剂：

原料配比分为片心或囊心处方和包衣液处方两部分：

(1)片心或囊心各组分重量配比：人参总皂苷1～2份、渗透压活性物质1/3～2/3份、加入常规制备片剂或胶囊剂的辅料制备成片心或囊心；

(2)包衣液组分：乙基纤维素或醋酸纤维素CA中的一种或两种混合，增塑剂，致孔剂，溶剂。

其中，人参总皂苷含量以人参皂苷Re计≥80％，渗透活性物质是氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘露醇其中一种或多种；增塑剂是邻苯二甲酸二丁酯DBP、邻苯二甲酸二乙酯DEP、柠檬酸三乙酯TEC、PEG类、甘油、丙二醇中的一种或多种；致孔剂为PEG类、PVP、蔗糖、盐类中的一类或多类；溶剂是丙酮、异丙醇、乙醇、氯仿或醋酸甲酯等有机溶剂中的一种或多种。

增塑剂的选择是由于低温时，醋酸纤维素膜容易脆裂，故需要加入；致孔剂用于控制释药速度；包衣溶剂能使包衣材料具有较好的溶解性，使包衣材料均匀分散在制剂表面。

本发明渗透泵控释制剂是：微孔渗透泵片、双层渗透泵片(推拉渗透泵片)、初级渗透泵片、渗透泵胶囊。

其中，本发明控释制剂的包衣膜的厚度为2.5～5％w/w，其中衣膜厚度以衣膜增重率表示。

本发明提供了一种制备渗透泵控释制剂的方法，主要步骤为制粒、制备片心或胶囊、包衣、打孔。具体步骤如下：

(1)制备片心或囊心：取人参总皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化钠，混匀后制成颗粒，压制成片或装胶囊；

(2)配制包衣溶液；

(3)包衣工艺：将片心或囊心置于包衣锅中，在滚动下喷入包衣液，衣膜增重至厚度为2.5～5％，即得本发明渗透泵控释制剂。

本发明双层渗透泵片(或推拉渗透泵片)是由下述重量配比的原料制备而成：

(1)含药层(每片量)

人参总皂苷100mg、HPMC 7.5mg、CMC-Na 7.5mg、氯化钠40mg、乳糖175mg、硬脂酸镁10mg、总量340mg。

(2)助推层(每片量)

乳糖40、氯化钠40mg、HPMC 60mg、硬脂酸镁5mg，总量145mg；

其中含药层与助推层的重量配比6～8∶2～4。

(3)包衣液组成：2％CA/PEG400(4～6∶1)丙酮溶液。

在含药层一侧正中打一直径0.54um的释药孔。

本发明双层渗透泵片(或推拉渗透泵片)的制备方法，包括如下步骤：

(1)含药层(每片量)

人参总皂苷75～150mg、HPMC 5～10mg、CMC-Na 5～10mg、氯化钠30～50mg、乳糖150～200mg、硬脂酸镁8～12mg，总量340mg。

(2)助推层(每片量)

乳糖30～50mg、氯化钠30～50mg、HPMC 50～70mg、硬脂酸镁3～7mg，总量145mg。

(3)包衣液组成：2％CA/PEG400(4～6∶1)丙酮溶液。

选用滚转包衣法，采用既定的包衣工艺参数对片心进行包衣：取人参总皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化钠，混匀后制成颗粒，压制成双层渗透泵片，置于包衣锅中，在滚动下喷入包衣液，衣膜增重至厚度为2.5～5％，即得。

初级渗透泵片的工艺简单，可用于一般药物，药物口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，膜内的渗透压较高，由于膜内外存在大的渗透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯的药物溶尽；双层渗透泵片工艺复杂，可以用于水溶性差的药物，药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面的室内含有药物。遇水后形成溶液或混悬液，下面为盐类或膨胀剂，片外再包以半透膜，在靠片剂上面一室的片面上打一释药小孔。水分子渗透进入下层后物料溶解膨胀产生压力。推动隔膜将上层药液顶出小孔；微孔渗透泵片工艺简单，用于水溶性较好的药物，通过选择适宜的致孔剂、助渗剂等，并控制包衣膜的厚度、释药孔的大小和数目，使药物均匀地从释药小孔中流出；控释胶囊工艺简单，可以用于刺激性较大或者有特殊气味的药物；根据临床的需要可以选择不同的制剂应用。

根据试验研究所得，因为影响渗透泵制剂释药速率和时间的因素复杂多样，并有交叉作用，通过一般的理论逻辑研究是不可推知的。而且本发明原料、辅料、原辅料的用量选择及制备步骤与工艺参数的选择通过现有控释制剂的报道是无法直接推导而来的，是需要经过大量的试验筛选结合理论分析而来的。

目前，影响控释衣膜均匀性的主要因素有包衣锅的转速、包衣材料的种类和浓度及用量、包衣温度、素片的圆整度等(张兆旺，范碧亭主编.中药药剂学[M]上海：上海科学技术出版社，2002：427～429)，因为因素较多，衣膜均匀性不易控制。本发明渗透泵控释片剂解决了现有渗透泵技术控释衣膜均匀性不易控制的缺陷：通过选择本发明中包衣液的处方，以及对包衣制备工艺参数进行筛选，筛选结果如下：包衣锅内温度35～40℃、包衣液的浓度2％、包衣液流速2ml/min、雾化压力为0.6kg/cm2、包衣锅转速20r/min、包衣锅倾斜角45°。

另由于人参总皂苷易溶于水，制成的渗透泵片可能会发生“突释”现象，达不到控释的目的，故在本发明渗透泵控释制剂中加入阻滞剂来减缓其释放。所用阻滞剂是CMC-Na：HPMC(重量配比1∶1)，在制粒时加入。

本发明还提供了该渗透泵控释制剂在制备抗衰老、治疗气虚的药物中的用途。本发明渗透泵控释制剂主要应用于气虚引起的心悸，气短，疲乏无力，纳呆等症等，还可用于日常保健，达到延缓衰老、强身健体的作用。根据人参总皂苷渗透泵制剂的释药行为研究表明：溶出方法、桨叶转速及溶出介质的pH在3.5～7.6的范围内对人参总皂苷渗透泵制剂的释药行为无显著性影响，而这些因素与体内环境因素有一定相关性。而人参总皂苷中皂苷类成分复杂，各种皂苷类成分释药时间不同，所针对的适应症不同，因此不同的适应症释药时间不同。

本发明制剂是将人参总皂苷研制成渗透泵控释给药系统，其中的人参总皂苷能恒速地释放到作用器官而发挥治疗作用，其释药速度和体内吸收恒定，有效血药浓度波动小，并能维持较长时间，不但可减少服药次数，而且可以避免普通制剂频繁给药出现的“峰谷”现象，从而避免副作用的发生，使安全性和有效性提高。将人参总皂苷开发成新型给药系统的老年痴呆疾病治疗药物，其毒副作用较化学药品小，且具有多成分、多靶点的综合疗效，适合发病机理复杂的AD，可为临床提供服药次数少，安全性和有效性高的，治疗老年痴呆的中药新制剂。

附图说明

图1不同稀释剂的人参总皂苷双层渗透泵片释放曲线

图2含药层中阻滞剂和氯化钠不同用量的人参总皂苷双层渗透泵片释放曲线

图3助推层中氯化钠不同用量的人参总皂苷双层渗透泵片释放曲线

图4不同衣膜增重的人参总皂苷双层渗透泵片释放曲线

图5双层渗透泵片不同释药孔径的体外释放曲线

图6双层渗透泵片小试验证结果曲线图

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明的上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实验例1本发明双层渗透泵片剂的制备

含药层(每片量)人参总皂苷100mg、HPMC 7.5mg、CMC-Na7.5mg、氯化钠40mg、乳糖175mg、硬脂酸镁10mg(总量340mg)。

助推层(每片量)乳糖40mg、氯化钠40mg、HPMC 60mg、硬脂酸镁5mg。(总量145mg)

包衣液组成：2％CA/PEG4000(4∶1)丙酮溶液。

选用滚转包衣法，采用既定的包衣工艺参数对片心进行包衣：取人参总皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化钠，混匀后制成颗粒，压制成双层渗透泵片，置于包衣锅中，在滚动下喷入包衣液，衣膜增重至厚度为2.5％，即得。

以下通过本发明人参总皂苷渗透泵控释制剂的体外释药行为试验证明其有益效果。

试验例1本发明人参总皂苷双层渗透泵片处方的研究

1处方研究

1.2.1含药层与助推层比例的选择

本发明双层渗透泵片中的含药层和助推层两者的比例对释放有一定的影响。通过试验筛选确定含药层和助推层的比例为7∶3，对含药层和助推层中各辅料种类及其用量进行研究。

1.2.2含药层中稀释剂的种类和用量筛选

由于本发明双层渗透泵片主药剂量小(约80mg)，且投药原料人参茎叶总皂苷提取物易吸湿、粘度大，故考虑在处方中加入一定量的稀释剂以便于制剂压片。

在实验中分别考察：淀粉、淀粉∶乳糖(3∶1)、乳糖、甘露醇、葡萄糖对软材粘性及可压性的影响，结果见表1：

表1稀释剂的种类和用量筛选结果

结果表明，当采用淀粉∶乳糖(3∶1)、乳糖、甘露醇配方时，软材粘性适中，易于制粒，所得颗粒可压性好。

分别用上述稀释剂和其他辅料制成双层片，以同一包衣溶液用滚转法包衣，分别增重至一定比例，测定体外溶出度，在实验过程中发现，淀粉：乳糖组由于淀粉不溶解于水中，在溶出杯中可见大量不溶性的物质沉积在杯底。结果如表2，图1。

从结果我们可看出三种稀释剂所得结果都与零级释放特征相似，但淀粉∶乳糖组由于淀粉不溶解于水中，在溶出杯中可见大量不溶性的物质沉积在杯底；而甘露醇组由于制粒相对与乳糖要困难，还有从经济的角度考虑，选用乳糖组要更具有实用性。

表2不同稀释剂释放结果

组别	1h	2h	3h	4h	5h	6h	8h	10h	12h
										淀粉∶乳糖组	0.0325	0.0417	0.0562	0.0905	0.1571	0.2804	0.6129	0.7927	0.8897
乳糖组	0.0136	0.0390	0.0526	0.0961	0.2000	0.2812	0.5052	0.5909	0.7532
										甘露醇组	0.1130	0.1364	0.2032	0.3097	0.4409	0.5247	0.7481	0.7481	0.7818

1.2.3含药层中阻滞剂和渗透压活性物质氯化钠用量的筛选

由于人参总皂苷易溶于水，制成的渗透泵片可能会发生“突释”现象，达不到控释的目的，故在研究中加入阻滞剂来减缓其释放。参考地尔硫卓的处方和阻滞剂种类，选用CMC-Na∶HPMC(1∶1)为阻滞剂，氯化钠为渗透压活性物质，固定处方中其他成分，改变NaCl和CMC-Na∶HPMC的量，制备双层渗透泵片A、B，考察体外释放度。

包衣液组成：2％醋酸纤维素(CA)∶PEG-4000(4∶1)丙酮溶液，包衣增重5.6％，结果如表3、图2。

表3含药层中阻滞剂和氯化钠用量筛选结果

从图2我们可以直观看出，处方B后5h的释药特征与零级释药方式比较相似，波动指数FI为0.0951，可作为后继研究的基础处方。

1.2.4助推层中NaCl用量的筛选  固定助推层中其他成分，改变NaCl和HPMC的量，制备双层渗透泵片C、D，考察体外释放度。

包衣液组成：2％醋酸纤维素(CA)∶PEG-4000(4∶1)丙酮溶液，包衣增重5.6％，结果如表4，和图3。

表4含药层中阻滞剂和氯化钠用量筛选结果

分析如上结果，处方B所得最后释放结果和累积释放曲线较为理想，FI为0.1642。选定处方B作为后继研究的处方基础。

1.3衣膜增重对体外释放的影响考察

衣膜处方组成不变，分别用同一包衣方法，将处方B包衣，使增重分别为2.6％、3.5％、5.7％，测定体外释放度，结果如表5和图4：

衣膜增重对释放有明显的影响，衣膜增重越多，体外释放越慢。从图中我们还可以得出这样的结论，就是衣膜厚度越薄，维持零级释放的时间就越短。为了使设计满足要求，应该控制衣膜厚度在有效的范围。

表5不同衣膜增重筛选结果

处方编号	1h	2h	3h	4h	5h	6h	8h	10h	12h
										1	0.05	3.92	7.67	8.25	14.38	22.83	49.33	68.09	82.50
2	14.84	18.19	29.27	69.07	83.10	72.86	86.06	81.65	84.32
										3	18.43	42.86	62.54	70.81	63.73	72.53	67.30	77.98	83.18

1.4释药孔径对体外释放的影响考察

现有文献报道，当孔径大小在300-600um时，释药孔径大小对药物体外释放速率无明显的影响。当孔径为250um时药物的释放速率明显减小，此时药库内的流体静压不可忽略，而使膜内外的压差减小，水渗透过膜的推动力减小，因而其渗透过膜的速率减小，药物释放速率也相应地减小。

以含乳糖组考察释药孔径对体外释放的影响，分别考察了孔径分别为0.26mm、0.46mm、0.54mm孔径对释放的影响，结果如表6，图5。从图中我们可以明显看出孔径为0.54mm时，释放效果与零级释药方式最近似。其中0.54mm时的FI为0.1372，与零级释药特征极为相似。

表6不同释药孔径对体外释放的影响结果

孔径大小	1h	2h	3h	4h	5h	6h	8h	10h	12h
										0.26mm	0.0164	0.0281	0.0971	0.1802	0.2770	0.3936	0.6195	0.6242	0.6805
0.46mm	0.0136	0.0399	0.0526	0.0961	0.2000	0.2812	0.5052	0.5909	0.7532
										0.54mm	0.0531	0.1822	0.2834	0.3896	0.5028	0.5820	0.7555	0.8267	0.9079

1.5小试验证

按照上述单因素筛选的结果，以乳糖组为最佳处方，制粒、压片、包衣，测定体外释放度。其中衣膜增重4.6％，释药孔径0.54mm。结果如图6：

三批小试样品的波动指数FI分别为0.0515，0.0690，0.0645，与零级释药行为极为相似，并且其波动指数并不表现明显的差别。

2结果与讨论

2.1结果：通过实验和对体外释放度的考察，确定最佳处方为：

含药层(每片量)

人参总皂苷100mg、HPMC 7.5mg、CMC-Na 7.5mg、氯化钠40mg、乳糖175mg、硬脂酸镁10mg。(总量340mg)

助推层(每片量)：乳糖40mg、氯化钠40mg、HPMC60mg、硬脂酸镁5mg。(总量145mg)

包衣液组成：2％CA/PEG4000(4∶1)丙酮溶液。

Claims (3)

1.人参总皂苷双层渗透泵片，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成：

(1)含药层每片量

人参总皂苷75～150mg、HPMC 5～10mg、CMC-Na 5～10mg、氯化钠30～50mg、乳糖150～200mg、硬脂酸镁8～12mg，总量340mg；

(2)助推层每片量

乳糖30～50mg、氯化钠30～50mg、HPMC 50～70mg、硬脂酸镁3～7mg，总量145mg；

(3)包衣液组成：2％CA/PEG400的丙酮溶液，其中，CA与PEG400体积比为4～6∶1；

在含药层一侧正中打一直径0.54um的释药孔。

2.根据权利要求1所述的人参总皂苷双层渗透泵片，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成：

(1)含药层每片量：

人参总皂苷100mg、HPMC 7.5mg、CMC-Na 7.5mg、氯化钠40mg、乳糖175mg、硬脂酸镁10mg、总量340mg；

(2)助推层每片量：

乳糖40、氯化钠40mg、HPMC 60mg、硬脂酸镁5mg，总量145mg；

其中含药层与助推层的重量配比6～8∶2～4；

(3)包衣液组成：2％CA/PEG400的丙酮溶液，其中，CA与PEG400体积比为4～6∶1；

在含药层一侧正中打一直径0.54um的释药孔。

3.根据权利要求1或2所述的人参总皂苷双层渗透泵片，其特征在于：在制粒时加入阻滞剂是CMC-Na和HPMC，其中CMC-Na与HPMC的重量配比为1∶1。

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