CN101966203A

CN101966203A - 中药复方有效成分群的释放技术研究与应用

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Publication number: CN101966203A
Application number: CN2009101609887A
Authority: CN
Inventors: 胡容峰; 王键; 孙玉亮; 苏丹; 韩玲玲; 高宇
Original assignee: Anhui University of Traditional Chinese Medicine AHUTCM
Current assignee: Anhui University of Traditional Chinese Medicine AHUTCM
Priority date: 2009-07-28
Filing date: 2009-07-28
Publication date: 2011-02-09

Abstract

本发明涉及医药技术领域是中药复方有效成分群的释放技术研究与应用。其特征在于：它由渗透泵片芯、半透包衣膜、释药孔三部分组成。片芯中同时含有渗透压活性物质与促渗透聚合物(或称推动剂)，其片芯的重量组成为：中药提取物5％～30％，渗透压活性物质12-18％，促渗透聚合物(或称推动剂)20％～40％，泊洛沙姆5％～10％；其释药特征是能实现水溶性组分与难溶性组分同步释放。本发明可以克服现有制剂的缺陷，选择膜控技术，可恒定释药；减少服药次数，近零级释药，血药浓度平稳，副作用小。

Description

中药复方有效成分群的释放技术研究与应用

一、技术领域

一种中药复方有效成分群的释放技术研究与应用，涉及医药技术领域。

二、背景技术

中医药历史悠久，有独特的中医药理论体系，疗效确切。缓、控释制剂的用药思想在祖国医学典籍中早有记载，如丸剂“丸者缓也，舒缓而治之……”；糊丸“取其迟化”；蜡丸“取其难化而旋旋取效或毒药而不伤脾胃”等生动地描述了中药丸剂释药和缓而持久的特点。但中药的糊丸、蜡丸只是缓、控释制剂的雏形，虽具有前人用药思维中的缓、控释理念，却不是现代真正意义上的缓、控释制剂。

中药缓控释制剂的研究开发，对于满足现代中医临床治疗的需要(如延长药物在体内的驻留时间，以达到长效的目的；减少用药次数以提高慢性疾病患者用药的依从性；以相对平稳的血药浓度达到生命指征的相对稳定等等)具有重要意义，也是中药现代化的必然。

中药缓控释制剂存在的问题很多

与化学药物缓控释制剂相比，中药缓控释制剂的研究基础较为薄弱，研究相对滞后。近年来，虽然在中药有效成分及其体内药代动力学研究等方面取得了一定的进展，奠定了一定的基础，但由于中药复方有效成分复杂(即使一味药也是一个小复方)，要研制缓控释制剂面临的问题依然很多。

1中药复方各成分的性质与体内行为可能各异目前绝大多数中药复方产生药效作用的物质基础尚未清楚，提取分离的对象不明确，很难以一个或几个单体成分作为中间体原料，一般是由许多成分组成的混合物，无法获得缓、控释制剂设计所需的药动学参数，从理论上难以指导中药缓、控释制剂的设计；其混合物的理化性质比较复杂，给缓、控释制剂辅料的筛选及制剂的处方设计、成型工艺也增加了困难。因此，由于中医药应用的理论体系和中药固有的特性，以血药浓度为基础和指征的化学药物缓、控释理论及技术往往并不完全适用于中药。中药缓、控释给药系统的理论及评价体系尚需进一步研究与完善。

2目前中药复方制剂(普通制剂)的研究基础薄弱，其体内吸收利用研究基本是空白有的虽然进行了某一成分的体内吸收等研究，但由于中药多成分、多靶点综合作用的特点，某成分的体内吸收、作用不能代表整个药物吸收、作用特点和规律，因此其某一成分体内药动学参数不足以作为评价其临床疗效的依据。而且，很多中药复方制剂(普通制剂)药效靶点不明确，药效强度不高，一般没有明确的剂量效应关系，难以从临床疗效的角度进行研究和评价。

3大多数中药的丸剂还停留在“粗、大、黑”的阶段采用先进的制药技术研究开发高效、长效的中药缓控释制剂是十分必要的，是中药制药工业发展和社会需求发展的必然趋势。

本课题选择4～5个含传统“药对”组成相对简单、药效确切、药效物质基础及前期基础研究工作较为扎实的传统名方为研究对象。通过对中药复方临床适应症的分析，确立贴切的药效学判断指标，建立中药复方有效成分群的提取，分离与纯化的方法；开发科技含量高的中药复方有效成分群的新剂型；建立可靠的质控体系和评价方法。为全面提高中药复方有效成分群制剂产品的质量和竞争力，为广大患者提供疗效确切、更安全、可控、质量稳定的新制剂，为中药复方有效成分群产品进入国际市场奠定基础。

课题组近年来开展了中药复方六味地黄、复方丹参渗透泵型控释片等课题的系列研究，通过采用增溶剂、成盐、加入渗透促进剂与添加剂等对片芯进行处理；并采用含有致孔剂的半透膜水性乳胶对药核包衣；在现有的半透膜外再包上一层亲水性高分子与增塑剂构成的亲水胶体膜等一系列技术手段，初步实现了复方中药中的脂溶性(丹皮酚)和水溶性成分(马钱苷)在缓控释的同时达到了同步释放；药动学研究均表明，六味地黄渗透泵片在体内控释长效的特点，并且呈现出梯度释药特征。在此研究基础上申请了“六味地黄或其加减方提取物的渗透泵型控释制剂及其制备方法”(申请号200510080895.5)等国家发明专利，该研究为本课题研究进一步深入研究奠定了基础。既往的研究表明：采用渗透泵技术实现中药复方有效成分群多组分(二个以上组分分别代表难溶性成分与水溶性成分)同步释放具有较好的可行性和非常好的应用前景。

渗透泵技术在中药复方有效成分群中的应用国内已有文献报道。但应用渗透泵技术实现中药复方有效成分群多组分(二个以上组分分别代表难溶性成分与水溶性成分)同步释放的研究，还未见报道。如沈阳药科大学潘卫三等(潘卫三等：精制冠心控释制剂及其制备方法《中国专利数据库》公开号：CN 1733091A)发明的中药复方精制冠心控释药物制剂，含有丹参、赤芍、川芎、红花和降香等药材和/或提取物。采用先压制片心，然后在片心外包一层半透膜，再在半透膜上打至少一个小孔以使水溶性的活性物质如丹参素、芍药苷和红花黄色素从半透膜内以零级速率释放出来。沈阳药科大学药学院杨星钢等(杨星钢等：精制冠心双层渗透泵控释片的设计与评价《中国学术会议论文文摘数据库》《中国学位论文文摘数据库》)制备复方中药精制冠心双层渗透泵片。以红花黄色素A的UV法进行检测药物的释放，对渗透泵控释片芯处方和包衣液处方进行了单因素考察，考察了各因素对药物释放的影响。沈阳药科大学李孝栋(李孝栋等：中药复方附子理中缓控释制剂及其制备方法《中国专利数据库》授权公告号：CN 100358508C)以中药复方附子理中方为模型药物，研究制备了附子理中泡腾型渗透泵控释片和附子理中缓释片两种中药新制剂，并对前者的释药机理进行了初步的研究，在此基础上申请了发明专利。模型药由制附子、党参、甘草制得的浸膏粉末和干姜、炒白术提取挥发油制得的β-环糊精包合物两部分组成。但文中仅选择单一指标甘草黄苷作为进行释放度研究，未涉及多组分释放问题。在制剂工艺方面，根据药物的理化性质和体外分析方法确认的相关结果，利用药物呈弱酸性的特点，以有效部位群为模型药和渗透活性物质(或称促渗剂)共同组成内容物，压成片芯，通过包半透膜衣，打孔和包防潮薄膜衣，即制得泡腾型渗透泵控释片。药效学实验结果表明，附子理中泡腾型控释渗透泵片具有和附子理中丸相同的疗效。

综上所述，渗透泵技术在中药复方有效成分群中的应用国内已有文献报道。但未有应用渗透泵技术在二个或二个以上组分(分别代表难溶性成分与水溶性成分)中同步释放的研究报道。将渗透泵技术应用于六味地黄丸、复方丹参片、当归丸(当归、黄芪)、参附强心丸、心血宁片(葛根提取物、山楂提取物)、参芪片(黄芪、党参)、固元片(黄芪多糖、人参芦头)、双黄消炎片(三棵针、黄芩)、丹皮-丹参、川芎-当归，川芎-赤芍等药物有效部位群，并对这些制剂中多组分(包括难溶性成分与水溶性成分)同步释放情况进行研究，国内也末见有文献报道。

运用现代制剂手段——渗透压控释技术，采用星点设计效应面优化对制剂处方与工艺进行优化，采用相似因子法，对药物的释放行为进行评价，通过改变复方中药效组分的释药行为，使中药复方配伍理论和作用，得到最大限度的体现和发挥，充分表达原中药复方的组方意图和功效。该研究工作有一定挑战性，但在技术创新和理念创新上都有扎实的基础，技术线路是先进可行的。

口服控释药物制剂的目的是改变药物释放速率，向患者胃肠道恒速释放或延迟释放药物，渗透泵型控释制剂具有零级释药特征明显，释药行为不受介质环境pH值、胃肠蠕动和食物等的影响以及体内外释药相关性较好等特点，而成为目前缓控释制剂的典型代表。

三、发明内容

本发明的目的是为了提供一种中药复方渗透泵型控释制剂及其制备方法，可以克服现有制剂的缺陷，选择膜控技术，渗透泵制剂，可恒定释药；减少服药次数，每日二次，近零级释药，血药浓度的波动变化也低于普通片剂，副作用小。

本发明包括中药复方有效成分的片芯、半透包衣膜、释药孔和防潮膜。

本发明通过下面的方法来实现：

(一)六味地黄渗透泵控释片

1.制法将六味地黄提取物与氯化钠、碳酸氢钠分别粉碎后过100目筛，按处方量称取各原辅料，混匀后全粉末直接压片，制得片芯；醋酸纤维素、PEG-4000溶解(先用少量水溶解)于丙酮溶媒中，搅拌至醋酸纤维素全部溶解即得包衣溶液；将片芯置于包衣锅内，进行包衣，将包衣的温度控制在40℃，至片芯外包衣膜的厚度达到预定标准时为止，将包衣片在干燥箱中40℃下干燥48h。取上述干燥完毕的包衣片，用机械方法在包衣片两侧打成孔径为0.8mm的小孔，即得六味地黄渗透泵控释片。

2.片芯处方的筛选对片芯处方的因素进行了考察。以马钱苷与丹皮酚为指标，通过测定六味地黄渗透泵型控释片24小时的释放度，并利用相似因子法对24小时释药曲线进行相似性判定，考察了不同因素对药物释放的影响。

2.1促渗剂种类对药物释放的影响我们在预试验的基础上，选择了四种较常用的促渗剂，氯化钠、氯化钾、甘露醇、葡萄糖，制备渗透泵片，以马钱苷与丹皮酚为指标，考察不同促渗剂对药物释放的影响，结果表明，促渗剂种类对两种成分的释放有显著影响，氯化钠作为促渗剂的释药效果最好。主要因为两种成分在四种促渗剂的饱和水溶液的渗透压明显不同，因此在六味地黄渗透泵片的包衣膜内外的渗透压有显著差别，NaCl可以为药物的释放提供足够的动力，使药物恒速释出，因此是本制剂的首选促渗剂。

2.2促渗剂用量对药物释放的影响采用氯化钠为促渗剂，分别在处方中加入10％，15％，20％，25％促渗剂，制备渗透泵片，以马钱苷与丹皮酚为指标，考察促渗剂用量对药物释放的影响，结果表明，促渗剂用量对两种成分的释放有显著影响，促渗剂用量占片重20％的马钱苷的释放曲线与占10％、15％和25％的f₂分别为34.1、40.9和74.2，促渗剂用量占片重20％的丹皮酚的释放曲线与占10％、15％和25％的f₂分别为30.1、45.3和71.3。

2.3助释放物质对药物释放的影响分别在处方中加入枸橼酸、酒石酸和碳酸氢钠三种常用的助释放物质，制备渗透泵片，以马钱苷与丹皮酚为指标，考察助释放物质对药物释放的影响，结果表明，物质的种类对释放的影响不大，两种成分的各种助释放物质之间的f₂在60～70之间。加入碳酸氢钠后，药物释放均匀，重现性较好，因此选用碳酸氢钠为酸性物质。

2.4碳酸氢钠用量对药物释放的影响分别取占片重的2％、3％、4％、5％加入碳酸氢钠，片芯处方及其它成分不变，按照制备工艺制备控释片，以马钱苷与丹皮酚为指标，碳酸氢钠用量对药物释放的影响，结果表明，碳酸氢钠对马钱苷的影响不大，对丹皮酚的影响较大，碳酸氢钠用量占片重5％的丹皮酚的释放曲线与占4％、3％和2％的f₂分别为51.3、43.4、40.3。

3.包衣膜处方的筛选包衣膜是渗透泵制剂的重要组成部分，包衣膜的组成及其性质是影响药物释放的主要因素，包衣膜的组成不同，其对水分的通透性不同，释药速率不同，因此我们固定其它因素考察了包衣膜处方对药物释放的影响。

3.1包衣液浓度对药物释放的影响配制2％，3％，4％(g/100ml)的醋酸纤维素丙酮溶液，加入相同量的PEG-4000，对同一批号片芯包衣，以马钱苷与丹皮酚为指标，测定药物释放度，结果表明，包衣液浓度对两种成分的释放影响不大，当包衣液浓度达到4％时，溶液粘度过大，包衣过程中易堵塞喷枪，而浓度过小又不易成膜。综合上述原因，选择3％的醋酸纤维素丙酮溶液作为包衣液。

3.2致孔剂用量对药物释放的影响分别取致孔剂用量占包衣液固体成分的3％、6％、9％，对同一批片芯包衣，制成控释片后，以马钱苷与丹皮酚为指标，测定药物释放度，绘制释放曲线，结果表明：致孔剂用量占片重6％的马钱苷的释放曲线与占3％和9％的f₂分别31.1和62.2，致孔剂用量占片重6％的丹皮酚的释放曲线与占3％和9％的f₂分别为28.5和65.4。致孔剂所占包衣液固体成分的比例越大，释药越快，24小时释药也越完全。

3.3包衣膜的厚度对药物释放的影响以包衣增重作为表征包衣膜厚度的指标，分别对同一批片芯用同一处方的包衣液包衣，控制包衣增重为3％，4％，5％，以马钱苷与丹皮酚为指标，对不同增重的控释片进行释放度试验，分析包衣膜厚度对药物释放的影响，结果显示，衣膜增重3％的马钱苷的释放曲线与占4％和5％的f₂分别47.1和36.7。衣膜增重3％的丹皮酚的释放曲线与占4％和5％的f₂分别50.1和41.4。随包衣膜厚度的增加，药物释放速率减慢，因此可以通过衣膜厚度调节药物的释放速率。但包衣膜过薄，在较大的渗透压下可能会造成膜破裂，引起药物的突释，因此将包衣膜控制在增重3％。

4.处方的确定参考单因素实验结果，选择处方中影响药物释放的三个因素，采用四因素三水平正交试验表(见表3-1)进行正交设计优化处方。三因素分别为：A(片芯NaCl的用量)、B(碳酸氢钠用量)、C(致孔剂的用量)。

表3-1因素水平表

表3-2L₉(3⁴)正交实验设计及结果分析表

表3-3方差分析表

采用的四个评价指标为马钱苷24h药物的累积释放度Q₁，丹皮酚24h药物的累积释放度Q₂，马钱苷0～14h药物累积释放度与时间t的释放曲线进行直线拟合得到的相关系数r₁和丹皮酚相关系数r₂。为考察多个指标，采用加权评分法，分别将24h药物累积释放度的权重系数定为1，相关系数r的权重系数定为5，释放行为L按公式L＝|Q₁-85％|×1×100+|Q₂-85％|×1×100+|r₁-0.99|×5×100+|r₂-0.99|×5×100计算。L值越小，说明该处方的释药行为越好，因素水平越佳。试验结果见表3-2。

由方差分析表可知，各因素对药物释放的影响顺序为因素A＜因素B＜因素C。对于因素A，II＞III＞I，A的最佳水平为1；对于因素B，II＞III＞I，B的最佳水平为1；对于因素C，I＞III＞II，C的最佳水平为2。因此最佳的处方为A₁B₁C₂，以此条件重现制备渗透泵片，进行释放度试验，与正交试验分析结果一致。

复方丹参处方中丹参总酚酸类、三七中皂苷类成分在水中的溶解度很高，渗透压也较大，很容易在渗透泵片芯的微环境中形成适宜浓度的均匀溶液，从而在半透膜内形成较高的渗透压来维持恒速释放所需的动力，并不需要在片芯中加入大量的渗透压促进剂来保持包衣膜内外恒定的渗透压差。而处方中另一种理化性质差异较大的丹参脂溶性成分丹参酮HA溶出相对缓慢，因此我们通过处方工艺加入适宜增溶剂泊洛沙姆使其增溶，使得各种性质的成分最终能够达到同步释放，使得药物最终获得稳定完全的释药效果。

(二)复方丹参渗透泵片

1.制备工艺：将丹参提取物、三七提取物、冰片与过100目筛的各种辅料混合均匀，加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂，混匀后全粉末直接压片，制得片芯。包衣液制备：将处方量的醋酸纤维素、PEG4000以丙酮溶解，即得包衣液。包衣：将片芯置于包衣锅内，喷入包衣液，包衣锅转速30r/min，锅内温度35～40℃，包衣锅倾斜角为45°。包衣后在40℃下干燥48h。用微型钻头在包衣片中心处打释药孔，即得复方丹参渗透泵片。

2.片芯处方的筛选

2.1不同促渗剂种类与用量对释放度的影响固定方中主药、其余辅料和包衣工艺，分别加入氯化钠、氯化钾、甘露醇，考察不同促渗剂对药物释放的影响，结果表明，促渗剂种类对3种成分的释放有显著影响，氯化钠作为促渗剂的释药效果最好，氯化钠用量为10％时，释药比较缓慢，氯化钠用量为20％时释药过快，氯化钠用量为15％时，释药较完全，且释药速率较平缓。

2.2不同型号PEO与用量对释放度的影响固定方中主药、其余辅料和包衣工艺，分别选用WSR N～10、WSR N～750、WSR N～205型聚氧乙烯制备复方丹参渗透泵片。使用WSRN～10和WSR N～205型的PEO为片芯辅料的处方之间，三个指标性成分的释药行为没有显著性差异(f₂均＞62)，但是二者与WSR N～750型PEO的处方间释药曲线均有显著性差异，在分子质量为300000(WSR N～750)时，PEO既能较快地溶胀并溶解，又能生成粘度较高的悬浮液，渗透泵片释药最快，最为稳定。选择20％、30％、40％的PEO(WSR N～750)用量，分别测定指标成分释放度，

2.3不同用量的泊洛沙姆对丹参酮_HA释药行为有显著影响对其他两种水溶性成分总丹酚酸和三七总皂苷的释药行为影响不大。这是因为泊洛沙姆对丹参酮_HA有增溶作用，可以明显改善其释药行为，调节缓控释制剂的释药速率，从而与其他水溶性成分同步释放，协同发挥作用。随着泊洛沙姆用量的增加，释放速率增加，但当用量达到10％时，其释药行为为用量为5％的释药行为相似，释放量和释放线性关系均较好。因为三种指标成分在泊洛沙姆用量为5％时的释放曲线与用量为10％之间的释放曲线相似，相似因子均在72～87之间，所以最终选择泊洛沙姆用量为5％。

3.包衣液处方的单因素考察

3.1PEG4000用量对释放度的影响渗透泵片是用半透膜材料作为成膜材料，将片芯包膜，使水或体液经渗透作用通过衣膜进入膜内，溶解片芯，在膜内外产生渗透压梯度，将药液从释药孔释出。半透膜起十分重要的作用，它允许如H₂0等小分子通过，阻止药物分子及大分子通过，其孔径的大小，孔的多少就显得非常重要。致孔剂多为一些水溶性物质，当衣膜与水或体液接触时，膜上的致孔剂部分溶解或脱落，使膜形成微孔或海绵状结构，增加膜的通透性，使水更易渗入包衣膜内，从而改变药物的释药速率。

研究选用CA半透膜中常用的PEG4000为致孔剂，固定片芯处方和CA用量，选择不同PEG4000用量(％，占包衣液固体成分的质量分数)3％、5％和7％，控制包衣增重一致，考察其对释放行为的影响，结果加入最超过7％，包衣膜表面形成的孔道多，使衣膜外的水分进入膜内的速度加快，造成药物释放速率过快，加入量低于3％，则使得水分渗入衣膜速率减慢，药物释放达不到要求，故最终选择5％。

3.2包衣增重对释放度的影响以包衣增重作为表征包衣膜厚度的指标，分别对同一批片芯用同一处方的包衣液包衣，控制包衣增重为3％，4％，5％，对不同增重的控释片进行释放度试验，分析包衣膜厚度对药物释放的影响，随包衣膜厚度的增加，药物释放速率减慢，因此可以用包衣增重作为表征包衣膜厚度的指标，包衣膜厚度应适中，膜过薄则强度不够，在较大的渗透压下，包衣膜一旦破裂，药物突释，引起不良后果，膜过厚则难以将释药速率调整到产生持续有效血药浓度的水平。因此，严格控制包衣膜的厚度。

3.3醋酸纤维素浓度对释放度的影响配制2％，3％，4％(g·100mL^-1)的CA丙酮溶液，加入相同量的PEG 4000，对同一批号片芯包衣，测定药物释放度，包衣液浓度对各指标成分释放影响不大，但当包衣液浓度达到4％时，溶液粘度过大，包衣过程中易阻塞喷枪；而包衣液浓度过小又不易在片芯表面成膜。综合上述原因，选择3％CA丙酮溶液作为包衣液。

故获得的本发明渗透泵制剂的处方与制法的关键点如下：

1.中药复方渗透型控释制剂其特征在于：它由渗透泵片芯、半透包衣膜、释药孔三部分组成。片芯中同时含有渗透压活性物质与促渗透聚合物(或称推动剂)，其片芯的重量组成为：中药提取物5％～30％，渗透压活性物质12-18％，促渗透聚合物(或称推动剂)20％～40％，泊洛沙姆5％～10％；半透包衣膜主要有半透膜包衣材料(本身为无活性、在胃肠液中不溶解的成膜聚合物，其半透膜仅能透过水分，不能透过离子或药物)、致孔剂(用于调节半透膜对水分的通透性)、增塑剂(用于调节半透膜的强度和韧性)；释药孔可用适当方法(如激光、微钻头或致孔剂)致孔。其释药特征是能实现水溶性组分与难溶性组分同步释放。

2.发明的中药复方渗透型控释制剂，其特征在于：片芯中渗透活性物质主要包括无机酸盐(如：KCl，NaCl，MgCl，MgSO₁等)；有机酸盐(如：枸橼酸钠，醋酸钾，醋酸钠等)；碳水化合物(如：葡萄糖，乳糖，果糖，甘露醇，蔗糖等)；水溶性氨基酸(甘氨酸，亮氨酸，蛋氨酸等)中的一种或几种，优选氯化钠，氯化钠用量为18％，促渗透聚合物包括聚氧乙烯(PEO)，卡波姆，羟丙甲基纤维素，优选PEO WSR N～750，其用量为30％，

3.发明的中药复方渗透型控释制剂，其特征在于：半透膜包衣材料主要包括纤维素类(如：醋酸纤维素、乙基纤维素等)；聚乙烯醇、聚乙烯、聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物；聚丙烯酸树酯、聚碳酸酯、聚氨基甲酸乙酯。致孔剂主要有PVP、PEG、HPMC等。增塑剂主要有如甘油、丙二醇、蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯等。优选最佳半透膜包衣材料为醋酸纤维素，致孔剂为PEG400，包衣增重量为3％。

4.发明的中药复方渗透型控释制剂主要包括复方丹参渗透型控释制剂、六味地黄渗透型控释制剂、当归丸(当归、黄芪)；参附强心丸；心血宁(葛根提取物、山楂提取物)；参芪(黄芪、党参)；固元(黄芪多糖、人参芦头)；双黄消炎(三棵针、黄芩)；丹皮-丹参；川芎-当归，川芎-赤芍等中药复方。

5.发明的中药复方渗透型控释制剂的微孔渗透型控释制剂，其特征在于：包衣膜组成为：醋酸纤维素4g，氯化钾3g，丙酮100ml。包衣增重量为20％。

6.发明的复方丹参渗透型控释制剂其特征在于：它由渗透泵片芯、半透包衣膜、释药孔三部分组成，其片芯的重量组成为：丹参提取物8％～15％，三七提取物15％～30％，冰片1％～2％，氯化钠12％-18％，PEO(WSR N～750)20％～40％，泊洛沙姆0％～5％。

7.发明的六味地黄渗透型控释制剂，其特征在于：片芯NaCl的用量15％-30％、碳酸氢钠用量3％-7％、PEO(WSR N～750)20％～40％，泊洛沙姆5％～10％。致孔剂的用量3％-9％。优选片芯最佳NaCl的用量20％，碳酸氢钠用量5％，PEO(WSR N～750)30％，致孔剂的用量6％。

8.发明的复方双丹(丹参-丹皮)渗透型控释制剂其特征在于：片芯NaCl的用量15-30％、碳酸氢钠用量3-7％、PEO(WSR N～750)20％～40％，泊洛沙姆5％～10％。致孔剂的用量3-9％。复方双丹(丹参-丹皮)渗透型控释制剂优选片芯NaCl的用量18％，碳酸氢钠用量6％，PEO(WSR N～750)30％，泊洛沙姆6％。致孔剂PEG 4000的用量5％。

9.发明的复方当归(当归、黄芪)渗透型控释制剂其特征在于：片芯NaCl的用量15-30％、PEO(WSR N～750)20％～40％，泊洛沙姆5％～15％。致孔剂的用量3-9％。复方当归(当归、黄芪)渗透型控释制剂优选片芯NaCl的用量18％、PEO(WSR N～750)20％，泊洛沙姆6％。致孔剂PEG 4000的用量5％。

10.发明的复方川归(川芎-当归)渗透型控释制剂其特征在于：片芯NaCl的用量15-30％、PEO(WSR N～750)20％～40％，泊洛沙姆5％～15％。致孔剂的用量3-9％。复方川归(川芎-当归)渗透型控释制剂优选片芯NaCl的用量18％、PEO(WSR N～750)30％，泊洛沙姆10％。致孔剂PEG 4000的用量5％。

11.发明的复方心血宁(葛根提取物、山楂提取物)渗透型控释制剂其特征在于：片芯NaCl的用量15-30％、PEO(WSR N～750)20％～40％，泊洛沙姆5％～10％。致孔剂的用量3-9％。复方心血宁(葛根提取物、山楂提取物)渗透型控释制剂优选片芯NaCl的用量18％、PEO(WSR N～750)30％，泊洛沙姆8％。致孔剂PEG 4000的用量5％。

本发明的优点是：本发明将渗透泵制剂技术应用于含有多种成分的中药复方，以克服普通制剂血药浓度的“峰谷”现象，在12小时内将可获得持久平稳的血药浓度，提高药物安全性，具有释药行为不受介质环境pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响以及体内外释药相关性较好等特点。

四、附图说明：

图1为复方丹参渗透泵控释片实施例1的释放曲线图

图2复方六味地黄渗透泵控释片实施例3的释放曲线图

图3复方双丹渗透泵控释片实施例4的释放曲线图

五、具体实施例

实施例1：

片芯处方丹参提取物 15％

三七粉 30％

冰片 2％

氯化钠 18％

PEO(WSR N～750) 30％

泊洛沙姆 5％

硬脂酸镁 Q.S

包衣膜处方：醋酸纤维素 3g

PEG 4000 5g

丙酮 100ml

片芯制备：将丹参提取物、三七提取物、冰片与过100目筛的各种辅料混合均匀，加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂，混匀后全粉末直接压片，制得片芯。包衣液制备：将处方量的醋酸纤维素、PEG 4000以丙酮溶解，即得包衣液。

包衣：将片芯置于包衣锅内，喷入包衣液，包衣后在40℃下干燥48h。用微型钻头在包衣片中心处打孔，即得复方丹参渗透泵片。

释放度测定：按中华人民共和国药典(2005年版)二部释放度测定法(附录XD第一法)^[5]，以蒸馏水为溶出介质，转速100r/min，温度37.0℃±1.0℃。于1，2，4，8，12，16，24h分别取样(补充同温度同体积的水)，样品用0.45μm微孔滤膜过滤。取续滤液5mL作供试液I，在286nm处测定吸收度，用于检测总丹酚酸含量。取续滤液5mL，以氯仿萃取，每次3mL，萃取3次，萃取液作供试液II，在254nm处测定吸收度，用于检测丹参酮_HA的含量。取续滤液5mL，作为供试液III，精密吸取适量置于具塞试管中，挥干溶剂，加入新配制的5％香草醛-冰醋酸溶液0.2mL，高氯酸0.8mL，在60℃水浴中加热15min，立即置冷水中冷却，加入冰醋酸5mL摇匀，放置15min，在波长560nm处测定吸收度，用于检测三七总皂苷的含量。根据测定的吸光度，计算出其累计释放度，并绘制释放曲线。

实施例2：

片芯处方：丹参提取物 15％

三七提取物 30％

冰片 2％

氯化钠 18％

PEO(WSR N～750) 35％

硬脂酸镁 Q.S

包衣膜处方：醋酸纤维素 3g

PEG 4000 5g

丙酮 100ml

片芯制备：将丹参提取物、三七提取物、冰片与过100目筛的各种辅料混合均匀，加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂，混匀后全粉末直接压片，制得片芯。

包衣液制备：将处方量的醋酸纤维素4g、氯化钾3g以丙酮100ml溶解，即得包衣液。

包衣：将片芯置于包衣锅内，喷入包衣液，包衣后在40℃下干燥48h。包衣增重量为20％。即得复方丹参渗透泵片。

释放度测定：同实施例1。

实施例3：

片芯处方：六味地黄提取物 38％

氯化钠 20％

碳酸氢钠 5％

PEO(WSR N～750 30％

泊洛沙姆 5％

硬脂酸镁 Q.S

包衣膜处方：醋酸纤维素 3g

PEG 4000 6g

丙酮 100ml

制备工艺将六味地黄提取物与氯化钠、碳酸氢钠分别粉碎后过100目筛，按处方量称取各原辅料，混匀后全粉末直接压片，制得片芯；醋酸纤维素、PEG-4000溶解(先用少量水溶解)于丙酮溶媒中，搅拌至醋酸纤维素全部溶解即得包衣溶液；将片芯置于包衣锅内，进行包衣，将包衣的温度控制在40℃，至片芯外包衣膜的厚度达到预定标准时为止，将包衣片在干燥箱中40℃下干燥48h。取上述干燥完毕的包衣片，用机械方法在包衣片两侧打成孔径为0.8mm的小孔，即得六味地黄渗透泵控释片。

释放度测定取已知样品含量的渗透泵片6片，进行实验。按中华人民共和国药典(2005)第三法(小杯法)，取脱气人工胃液(无酶)200mL为溶出介质，恒温37.0℃，调节转速100r/min，依法操作，分别于2，4，6，8，10，12，14，24h取样5mL用0.45μm微孔滤膜过滤，随即补充等量的溶出介质，取续滤液20μl进样，HPLC测定不同时间的释放度，并绘制释放曲线，计算累积释放度。

色谱条件HypersilC₁₈(5um，250mm×4.6mm)色谱柱，流动相：A为甲醇B为乙腈-0.05％磷酸溶液(15∶85)，梯度洗脱(见表2)。柱温25℃，流速：1.0ml·min^-1，DAD检测器，检测波长为马钱苷236nm、丹皮酚274nm。结果表明在此条件下两个成分能与其它成分达到较好的分离，且理论塔板数均大于3000。

表1.梯度洗脱程序

实施例4：

片芯处方：丹参提取物 23％

丹皮提取物 23％

氯化钠 18％

碳酸氢钠 6％

PEO(WSR N～750) 30％

泊洛沙姆 6％

硬脂酸镁 Q.S

包衣膜处方：醋酸纤维素 3g

PEG 4000 5g

丙酮 100ml

片芯制备：将丹参提取物、丹皮提取物与过100目筛的各种辅料混合均匀，加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂，混匀后全粉末直接压片，制得片芯。

包衣：将处方量的醋酸纤维素、PEG 4000以丙酮溶解，即得包衣液。将片芯置于包衣锅内，喷入包衣液，40℃下干燥48h。用微型钻头在包衣片中心处打孔，即得复方双丹渗透泵片。

释放度测定：按中华人民共和国药典(2005年版)二部，释放度测定法(附录XD第一法)^[5]，以蒸馏水为溶出介质，转速100r·min^-1，温度37.0℃±1.0℃。于1，2，4，8，12，16，24h分别取样(补充同温度同体积的水)，样品用0.45μm微孔滤膜过滤。取续滤液，分别制备供试液I、II、III，分别在285nm、270nm、274nm处测定吸收度，依次用于检测总丹酚酸、丹参酮_HA、丹皮酚的含量。根据测定的吸光度，计算出其累计释放度，并绘制释放曲线。

实施例5：

片芯处方：葛根提取物 18％

山楂提取物 18％

氯化钠 18％

PEO(WSR N～750) 30％

泊洛沙姆 8％

硬脂酸镁 Q.S

包衣膜处方：醋酸纤维素 3g

PEG 4000 5g

丙酮 100ml

片芯制备：将葛根提取物、山楂提取物与过100目筛的各种辅料混合均匀，加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂，混匀后全粉末直接压片，制得片芯。

包衣液制备：将处方量的醋酸纤维素、PEG 4000以丙酮溶解，即得包衣液。

包衣：将片芯置于包衣锅内，喷入包衣液，包衣后在40℃下干燥48h。用微型钻头在包衣片中心处打孔，即得复方心血宁渗透泵片。

释放度测定：按中华人民共和国药典(2005年版)二部释放度测定法(附录XD第一法)，以蒸馏水为溶出介质，转速100r/min，温度37.0℃±1.0℃。于1，2，4，8，12，16，24h分别取样(补充同温度同体积的水)，样品用0.45μm微孔滤膜过滤。用高效液相色谱法测法分别测定葛根素、山楂总黄酮的体外累积释放度。

实施例6：

片芯处方：当归提取物 16％

黄芪提取物 40％

氯化钠 18％

PEO(WSR N～750) 20％

泊洛沙姆 6％

硬脂酸镁 Q.S

包衣膜处方：醋酸纤维素 3g

PEG 4000 5g

丙酮 100ml

片芯制备：将当归提取物、黄芪提取物、与过100目筛的各种辅料混合均匀，加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂，混匀后全粉末直接压片，制得单层片芯。

包衣：将处方量的醋酸纤维素、PEG 4000以丙酮溶解，即得包衣液。将片芯置于包衣锅内，喷入包衣液，包衣后在40℃下干燥48h。用微型钻头在包衣片中心处打孔，即得复方当归渗透泵片。

释放度测定：按中华人民共和国药典(2005年版)二部释放度测定法(附录XD第一法)，以蒸馏水为溶出介质，转速100r/min，温度37.0℃±1.0℃。于1，2，4，8，12，16，24h分别取样(补充同温度同体积的水)，样品用0.45μm微孔滤膜过滤。用高效液相色谱法测法分别测定阿魏酸、黄芪甲苷的体外累积释放度。

实施例7：

片芯处方：川芎提取物 21％

当归提取物 21％

氯化钠 18％

PEO(WSR N～750) 30％

泊洛沙姆 10％

硬脂酸镁 Q.S

包衣膜处方：醋酸纤维素 3g

PEG 4000 5g

丙酮 100ml

片芯制备：将川芎提取物、当归提取物、与过100目筛的各种辅料混合均匀，加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂，混匀后全粉末直接压片，制得片芯。

包衣：将处方量的醋酸纤维素、PEG 4000以丙酮溶解，即得包衣液。将片芯置于包衣锅内，喷入包衣液，包衣后在40℃下干燥48h。用微型钻头在包衣片中心处打孔，即得复方川归渗透泵片。

释放度测定：按中华人民共和国药典(2005年版)二部释放度测定法(附录XD第一法)，以蒸馏水为溶出介质，转速100r/min，温度37.0℃±1.0℃。于1，2，4，8，12，16，24h分别取样(补充同温度同体积的水)，样品用0.45μm微孔滤膜过滤。用高效液相色谱法测法分别测定川芎嗪-阿魏酸的体外累积释放度。

法测法分别测定阿魏酸、黄芪甲苷的体外累积释放度。

实施例7：

片芯处方：川芎提取物 21％

当归提取物 21％

氯化钠 18％

PEO(WSR N～750) 30％

泊洛沙姆 10％

硬脂酸镁 Q.S

包衣膜处方：醋酸纤维素 3g

PEG 4000 5g

丙酮 100ml

Claims

1.中药复方渗透型控释制剂，其特征在于：它由渗透泵片芯、半透包衣膜、释药孔三部分组成。片芯中同时含有渗透压活性物质与促渗透聚合物(或称推动剂)，其片芯的重量组成为：中药提取物5％～30％，渗透压活性物质12-18％，促渗透聚合物(或称推动剂)20％～40％，泊洛沙姆5％～10％；半透包衣膜主要有半透膜包衣材料(本身为无活性、在胃肠液中不溶解的成膜聚合物，其半透膜仅能透过水分，不能透过离子或药物)、致孔剂(用于调节半透膜对水分的通透性)、增塑剂(用于调节半透膜的强度和韧性)；释药孔可用适当方法(如激光、微钻头或致孔剂)致孔。其释药特征是能实现水溶性组分与难溶性组分同步释放。

2.权利要求1所述的中药复方渗透型控释制剂，其特征在于：片芯中渗透活性物质主要包括无机酸盐(如：KCl，NaCl，MgCl，MgSO₄等)；有机酸盐(如：枸橼酸钠，醋酸钾，醋酸钠等)；碳水化合物(如：葡萄糖，乳糖，果糖，甘露醇，蔗糖等)；水溶性氨基酸(甘氨酸，亮氨酸，蛋氨酸等)中的一种或几种，优选氯化钠，氯化钠用量为18％，促渗透聚合物包括聚氧乙烯(PEO)，卡波姆，羟丙甲基纤维素，优选PEO WSR N～750，其用量为30％，

3.权利要求1所述的中药复方渗透型控释制剂，其特征在于：半透膜包衣材料主要包括纤维素类(如：醋酸纤维素、乙基纤维素等)；聚乙烯醇、聚乙烯、聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物；聚丙烯酸树酯、聚碳酸酯、聚氨基甲酸乙酯。致孔剂主要有PVP、PEG、HPMC等。增塑剂主要有如甘油、丙二醇、蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯等。优选最佳半透膜包衣材料为醋酸纤维素，致孔剂为PEG400，包衣增重量为3％。

4.权利要求1所述的中药复方渗透型控释制剂主要包括复方丹参渗透型控释制剂、六味地黄渗透型控释制剂、当归丸(当归、黄芪)；参附强心丸；心血宁(葛根提取物、山楂提取物)；参芪(黄芪、党参)；固元(黄芪多糖、人参芦头)；双黄消炎(三棵针、黄芩)；丹皮-丹参；川芎-当归，川芎-赤芍等中药复方。

5.权利要求1所述的中药复方渗透型控释制剂的微孔渗透型控释制剂，其特征在于：包衣膜组成为：醋酸纤维素4g，氯化钾3g，丙酮100ml。包衣增重量为20％。

6.权利要求4所述的复方丹参渗透型控释制剂其特征在于：它由渗透泵片芯、半透包衣膜、释药孔三部分组成，其片芯的重量组成为：丹参提取物8％～15％，三七提取物15％～30％，冰片1％～2％，氯化钠12％-18％，PEO(WSR N～750)20％～40％，泊洛沙姆0％～5％。

7.权利要求4所述的六味地黄渗透型控释制剂，其特征在于：片芯NaCl的用量15％-30％、碳酸氢钠用量3％-7％、PEO(WSR N～750)20％～40％，泊洛沙姆5％～10％。致孔剂的用量3％-9％。优选片芯最佳NaCl的用量20％，碳酸氢钠用量5％，PEO(WSR N～750)30％，致孔剂的用量6％。

8.权利要求4所述的复方双丹(丹参-丹皮)渗透型控释制剂其特征在于：片芯NaCl的用量15-30％、碳酸氢钠用量3-7％、PEO(WSR N～750)20％～40％，泊洛沙姆5％～10％。致孔剂的用量3-9％。复方双丹(丹参-丹皮)渗透型控释制剂优选片芯NaCl的用量18％，碳酸氢钠用量6％，PEO(WSR N～750)30％，泊洛沙姆6％。致孔剂PEG 4000的用量5％。

9.权利要求4所述的复方当归(当归、黄芪)渗透型控释制剂其特征在于：片芯NaCl的用量15-30％、PEO(WSR N～750)20％～40％，泊洛沙姆5％～15％。致孔剂的用量3-9％。复方当归(当归、黄芪)渗透型控释制剂优选片芯NaCl的用量18％、PEO(WSR N～750)20％，泊洛沙姆6％。致孔剂PEG 4000的用量5％。

10.权利要求4所述的复方川归(川芎-当归)渗透型控释制剂其特征在于：片芯NaCl的用量15-30％、PEO(WSR N～750)20％～40％，泊洛沙姆5％～15％。致孔剂的用量3-9％。复方川归(川芎-当归)渗透型控释制剂优选片芯NaCl的用量18％、PEO(WSR N～750)30％，泊洛沙姆10％。致孔剂PEG 4000的用量5％。

11.权利要求4所述的复方心血宁(葛根提取物、山楂提取物)渗透型控释制剂其特征在于：片芯NaCl的用量15-30％、PEO(WSR N～750)20％～40％，泊洛沙姆5％～10％。致孔剂的用量3-9％。复方心血宁(葛根提取物、山楂提取物)渗透型控释制剂优选片芯NaCl的用量18％、PEO(WSR N～750)30％，泊洛沙姆8％。致孔剂PEG 4000的用量5％。