CN110151730A - 一种橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

一种橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂及其制备方法 Download PDF

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刘自平
许燕
刁欢
杨思民
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施伶俐
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Abstract

本发明公开了一种橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂及其制备方法，是由橙皮素为原料，加入油相、乳化剂、助乳化剂、固体吸附材料等以及渗透泵胶囊壳制备而成的制剂，本发明提供的橙皮素固体自微乳渗透泵控释胶囊，服用后可持续稳定释放，可控性更强，利用度更高。在24h内近恒速释放药物，通过近恒速的药物释放过程，有效避免了药物血药浓度的峰谷现象，减轻了药物的毒副反应，减少了患者的服药次数，患者仅需每日服用一次，容易按时服药，大大提高了患者的依从性，适应了临床发展的需要。

Description

一种橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂及其制备方法。
背景技术
橙皮素为黄烷酮类化合物橙皮苷的苷元，是一种二氢黄酮类化合物，来源丰富，广泛存在于芸香科植物中，橙皮素具有抗肿瘤、抗氧化、解痉、抗炎症、保护心血管和调节血糖等作用。但橙皮素水溶性很差,几乎不溶于水,口服生物利用度较低，半衰期短，故其口服制剂在临床上的应用受到了限制。自微乳化释药系统(Self-microemulsifying drugdelivery system，SMEDDS)是由药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的各向同性、均一澄明的混合液体，口服后在胃肠道的轻微蠕动下，能自发形成粒径小于100nm的O/W型微乳。当药物进入胃肠道后，通过胃肠道蠕动所形成的乳滴进一步被胰脂肪酶代谢成分散的油滴并形成胆盐的混合胶束，混合胶束和微乳能渗入粘液层和水层，通过胞饮、扩散、内吞等方式吸收。由于小粒径的微乳可增大药物与胃肠道的接触面积，增加药物溶出，易被Peyer’s结中的M细胞转运吸收，且自微乳处方中的油相、表面活性剂还可促进淋巴转运通道对药物的吸收，从而显著提高药物的生物利用度。SMEDDS可作为水难溶药物载体，利用自微乳化技术可提高难溶药物的溶解度，还可将自微乳化药物进一步制成胶囊剂、片剂等剂型，可大大提高药物的口服生物利用度、增加药物稳定性，且易于工业化生产。
在各种控释制剂中，渗透泵制剂是最理想的一种控释制剂，能长时间维持恒速释药，其释药特征为零级释药，释药动力来源于渗透泵膜内外渗透压差，在胃肠道内不易受酸、酶、pH值及食物等因素的影响。然而现有的渗透泵制剂主要用于水溶性药物，水溶性药物溶于水后可产生一定的渗透压，从而促进药物的释放。
基于上述原因，有必要提供一种橙皮素控释制剂，能将难溶性的治疗指数低的药物在体内近恒速释药，增加释药可控性，提高药物生物利用度，同时减少对胃的刺激作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂及其制备方法，以克服橙皮素水溶性差、口服吸收生物利用度低、普通制剂出现“峰谷”的问题。
为了实现上述的目的，本发明提供以下技术方案：
一种橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂，由囊心和包裹在所述囊心外的渗透泵胶囊壳组成；
其中囊心是由橙皮素为原料，加入油相、乳化剂、助乳化剂、分散载体、固体吸附材料、渗透压活性物质组成；
其中渗透泵胶囊壳是由醋酸纤维素作为主要成囊材料，甘油作为致孔剂，乙醇、丙酮作为溶剂组成。
所述油相选自油酸、GTCC、油酸乙酯、IPM中的任意一种。
所述乳化剂选自Cremopher EL、HS15、聚山梨酯80、Cremophor RH40中的任意一种。
所述助乳化剂选自1，2-丙二醇、异丙醇、乙醇、PEG-400中的任意一种。
所述分散载体选自微粉硅胶、甘露醇、微晶纤维素中的任意一种或多种。
所述渗透压活性物质选择氯化钠。
将橙皮素制成固体自微乳后，增加了其水溶性，通过选择适宜的致孔剂、渗透压活性物质等，药物口服后胃肠道的水分通过半透膜进入囊心，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，膜内的渗透压较高，由于膜内外存在大的渗透压差，药物溶液则通过囊壳形成的孔道持续泵出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，使药物均匀地从囊壳孔道中流出，直到囊心的药物溶尽，控释胶囊工艺简单，可以用于刺激性较大或者有特殊气味的药物。
优选的，所述的橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂，其囊心是由下述重量配比的原料制备而成：橙皮素25-45g、IPM 8-20g、Cremopher EL 25-55g、聚乙二醇400 20-40g、微粉硅胶30-50g、液体石蜡90-110mL、乙醇5-10mL、氯化钠10-15g。
其渗透泵胶囊壳是由下述重量配比的原料制备而成：醋酸纤维素70-110g、丙酮600-800ml、无水乙醇150-250ml、甘油800-120g。
本发明还提供一种橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备囊心：量取囊心原料后运用球晶造粒技术制备橙皮素固体自微乳，混匀后制备颗粒；
(2)制备胶囊壳：量取胶囊壳原料后配制囊壳溶液，以蘸胶法制备胶囊壳；
(3)填充封口：囊心填充后以16％的CA丙酮-乙醇4：1混合溶液进行封口。
本发明所选用的橙皮素，利用球晶技术将其制成固体自微乳，再制成渗透泵控释胶囊，未见有相关文献资料报道。在研究过程中，发明申请人通过测定橙皮素在各辅料中的溶解度，利用伪三元相图初步筛选橙皮素自微乳给药系统组分，以橙皮素在不同自微乳处方中的载药量和粒径为指标，采用Box-Behnken效应面优化法，确定最佳自微乳处方：IPM为油相，Cremopher EL为乳化剂，PEG 400为助乳化剂，比例为13.13：39.46：30，最佳处方中载药量为336.16mg/g，粒径为20.75nm。利用球晶造粒技术将橙皮素自微乳固化，以醋酸纤维素浓度、栓模浸入聚合物溶液中时间、栓模浸入淬火液中时间为自变量，以药物累积释放度和囊壳厚度为因变量，采用星点设计-效应面优化法，确定不对称膜渗透泵胶囊壳的最佳制备工艺为：醋酸纤维素浓度9.44％，栓模浸入聚合物溶液中3.77min，栓模浸入淬火液中15.86min，按最佳工艺得到的药物累积释放度为96.27％，囊壳厚度为0.275mm。
本发明释药时间为0～24小时，其中根据试验测定释放率结果，本发明控释制剂在6-8小时左右开始平稳释放药物，控制血药浓度在较长时间内处于较稳定的状态，避免出现“峰谷”现象。
本发明的优点是：
本发明提供的橙皮素固体自微乳渗透泵控释胶囊，服用后可持续稳定释放，可控性更强，利用度更高。在24h内近恒速释放药物，通过近恒速的药物释放过程，有效避免了药物血药浓度的峰谷现象，减轻了药物的毒副反应，减少了患者的服药次数，患者仅需每日服用一次，容易按时服药，大大提高了患者的依从性，适应了临床发展的需要。
本发明制剂是将橙皮素研制成渗透泵控释给药系统，其中的橙皮素能恒速地释放到作用器官而发挥治疗作用，其释药速度和体内吸收恒定，有效血药浓度波动小，并能维持较长时间，不但可减少服药次数，而且可以避免普通制剂频繁给药出现的“峰谷”现象，从而避免副作用的发生，使安全性和有效性提高。将橙皮素开发成新型给药系统的抗癌药物，其毒副作用较化学药品小，且具有多成分、多靶点的综合疗效，可为临床提供服药次数少，安全性和有效性高的，具有抗癌作用的中药新制剂。
附图说明
图1所示为不同Km值的伪三元相图。
图2所示为载药量，粒径的效应面的三维图。
图3所示为橙皮素固体自微乳形态及粒径分布图；其中A为柚皮素固体自微乳透射电子显微镜图；B为柚皮素固体自微乳粒径分布图。
图4所示为药物累积释放度，胶囊壳厚度的效应面的三维图。
图5所示为不同转速对释放的影响。
图6所示为不同释放介质对释放的影响。
具体实施方式
以下结合具体的实例对本发明的技术方案做进一步说明：
一种橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂，由囊心和包裹在所述囊心外的渗透泵胶囊壳组成；
囊心包括：橙皮素25-45g、IPM 8-20g、Cremopher EL 25-55g、聚乙二醇400 20-40g、微粉硅胶30-50g、液体石蜡90-110mL、乙醇5-10mL、氯化钠10-15g，共制成500粒；
渗透泵胶囊壳包括：醋酸纤维素90g、丙酮700ml、无水乙醇200ml、甘油100g。
根据囊芯处方，直接装胶囊，以16％的CA丙酮-乙醇(4：1)混合溶液封口。
橙皮素在各辅料中溶解度的测定：
取过量橙皮素，置于带塞锥形瓶中，分别加入约2g不同油相、乳化剂和助乳化剂，于60℃水浴中涡旋搅拌，以促进其溶解，然后在37℃水浴中平衡48h，10000r/min离心10min，上清液用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液用甲醇稀释至适宜倍数，作为供试品溶液。用HPLC法测定，记录峰面积，计算相应成分在不同辅料中的溶解度，结果见表1。
表1橙皮素在各辅料中的溶解度
由表1可以看出，橙皮素在油相IPM中溶解度明显大于油酸、油酸乙酯和GTCC，考虑到载药量的要求，故优选油相确定为IPM；橙皮素在乳化剂Cremopher EL中溶解度最大，故优选Cremopher EL作为乳化剂；橙皮素在助乳化剂PEG-400中溶解度明显大于其他乳化剂，故优选PEG-400为助乳化剂。
伪三元相图初步筛选处方：
改变Km(乳化剂与助乳化剂的质量比)值，再与油相按9：1、8：2、7：3、6：4、5：5、4：6、3：7、2：8、1：9的比例混匀，37℃水浴磁力搅拌条件下，滴加水相至形成澄清透明溶液，以乳化剂和助乳化剂作为一个顶点，其余两个顶点分别为油相和水相，将能形成澄明或带有少许蓝色乳光的处方点确定为相图中可形成自微乳的区域点，记录自微乳形成时各组分的量，用origin8.0程序绘制伪三元相图，为自微乳化区域。绘制不同Km值(3：1，2：1，1：1，1：2，1：3)的伪三元相图，
根据伪三元相图可知，Km小于2时，随着Km值的增大微乳区变大，当Km大于2时，随着Km值的增大微乳区减小，Km＝2时，微乳区最大，故Cremopher EL与PEG400的比例为2：1，结果见图1。
Box-Behnken效应面法优化处方：
Box-Behnken实验设计：通过伪三元相图的考察，仅确定了橙皮素自微乳的处方组成，其处方比例需进一步优选，本实验选取油相(A)、乳化剂(B)、助乳化剂(C)为考察因素，以载药量、粒径为评价指标，采用Box-Behnken效应面法对工艺进行优化，试验设计与结果见表2、3。
表2因素水平表
表3 Box-Behnken实验设计与结果
模型拟合：采用Design Expert 8.0.6软件，分别对各因素水平进行多元线性回归和非线性回归(二项式公式拟合)，多元线性回归方程：粒径Y1＝51.25+37.47A-4.28B-5.33C，r＝0.878；载药量Y2＝268.9+7.27A+0.6B+19.45C，r＝0.275；从多元线性回归方程相关系数均较低，表示自变量与因变量之间线性相关性较差，多元线性回归拟合度不佳，预测性较差，故采用二项式拟合。二项式拟合模型为粒径Y1＝50.91+37.47A-4.28B-5.33C－3.48AB-5.33AC+1.78BC+13.39A2－3.62B2-9.05C2，r＝0.987；载药量Y2＝309.48+7.27A+0.6B+19.45C-3.22AB+2.57AC-7.74BC-9.92A2－94.93B2+18.60C2，r＝0.974。2个二项式拟合方程的相关系数分别是0.987和0.974，表明此设计模型拟合程度良好，可以用此模型对橙皮素自微乳处方进行预测和分析。
效应面优化：由Design Expert 8.0.6软件绘制不同影响因素对于响应值的三维曲线，分别固定油相、乳化剂和助乳化剂3个影响因素其中之一，考察其他2个因素对粒径、载药量影响的效应曲面图，结果见图2。根据方程和响应面图确定橙皮素自微乳的最优含药处方为橙皮素-IPM-Cremopher EL-PEG 400(0.34：0.13：0.39：0.30)。
验证试验：根据优化的最佳处方精密称取0.13gIPM，0.39g Cremopher EL，0.30gPEG 400，混匀后加入0.35g橙皮素，制备3批橙皮素自微乳样品，并对载药量和粒径进行测定。其中偏差＝(预测值－实测值)/预测值。通过验证实验可知，Box-Behnken效应面法所建立的模型预测性良好，方法可行，结果可靠，可较好地应用于橙皮素自微乳的处方优化。
橙皮素固体自微乳的制备：运用球晶造粒技术制备橙皮素固体自微乳，将盛有不良溶剂的烧杯置恒温水浴锅中，精密称取处方量的橙皮素自微乳，溶于良溶剂和架桥剂溶液中，再加入一定量的分散载体形成均匀混悬液，在恒温、搅拌的条件下倒入盛有不良溶剂的烧杯中，持续恒温搅拌30min，即得。
球晶造粒技术筛选固体自微乳处方：
分散载体的考察：固定其他处方和工艺条件，分别选择滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁为分散载体，考察其对橙皮素固体自微乳成球性的影响。由实验现象(表4)可知，滑石粉不易成球，微粉硅胶和硬脂酸镁均可成球，但成球形态有所差异，微粉硅胶成球效果优于滑石粉和硬脂酸镁，优选微粉硅胶作为分散载体。
表4分散载体对于成球性的影响
不良溶剂用量考察：根据预实验结果，选择液体石蜡作为不良溶剂，以产率为指标，考察其用量。由实验可知，液体石蜡体积在100ml和125ml时得球率相对较高，且两者相差不大，故选择液体石蜡体积为100ml。
良溶剂用量考察：根据预实验结果，选择无水乙醇作为良溶剂，以产率为指标，考察其用量，选择利于成球的最佳良溶剂系统。从实验结果可以看出，当无水乙醇用量为7mL时自微乳浓度达到饱和状态，收率最高，故乙醇最佳用量选择7mL。
系统温度的考察：系统温度会影响自微乳的稳定性，同时对成球性也有一定的影响，根据预实验，设定系统温度的范围18-40℃，选择有利于成球的最佳温度。通过实验可知，反应温度对于收率影响比较显著，温度在25℃时收率最高，故选择25℃作为系统温度。
搅拌时间的选择：以产率为指标，考察搅拌时间对制备橙皮素固体自微乳的影响。当搅拌时间30min时，成球率有较大提升，继续增加搅拌时间至40、50min收率基本无变化，因此设定搅拌时间为30min。
搅拌速度的选择：考察不同转速对成球性能的影响。当转速在300-500r/min时收率变化不大，转速在400r/min时相对较高，且随着搅拌速度的加快，颗粒直径逐渐变小，产率略有下降，所以选择400r/min作为搅拌速度。
橙皮素固体自微乳的质量评价：
橙皮素固体自微乳形态：取橙皮素固体自微乳约1g，于37℃水浴加入100倍同温蒸馏水，在100r/min转速下制备成微乳，滤膜过滤后，取适量柚皮素固体自微乳，滴至覆有碳膜的铜网上，用2％磷钨酸(氢氧化钠调节pH至7.0)负染，自然挥干，用滤纸吸干铜网边缘多余染液，于透射电镜(TEM)下观察微乳形态，结果见图3(A)，微乳非连续相粒子球形乳滴，分布较为均匀。
橙皮素固体自微乳粒径分布：取上述所得微乳，过滤后用激光粒径电位测定仪，粒径分布图见图3(B)。由图可知，橙皮素固体自微乳乳化后其粒径为14.89nm。
橙皮素固体自微乳流动性考察：
休止角：将漏斗水平放置于平面上，取一定量待测物，在一定振动频率下使橙皮素固体自微乳通过漏斗均匀流出，直至获得最高的圆锥体，测量圆锥体斜面与平面的夹角，即得休止角，重复5次，取其平均值，结果见表5，由表5可以看出，休止角小于30°，其流动性较好。
卡式指数：取待测橙皮素固体自微乳，在一定振动强度下使待测物均匀由漏斗流入10mL量筒中，精确称重，计算松密度ρ0；采用轻敲法使其在量筒中处于最紧实状态，计算振实密度ρf。通过公式C＝(1-ρ0/ρf)×100％计算卡式指数，重复测定5次，结果见表5。由结果可知，卡式指数在15-25％之间，表明其可压性和填充性较好。
表5橙皮素固体自微乳流动性
不对称膜渗透泵胶囊壳的制备：
本实验采用浸入沉淀法进行湿法相转移实现不对称膜的制备，根据前期预实验结果及相关文献，以醋酸纤维素为成膜材料，丙酮：无水乙醇(4：1)为混合溶剂，甘油为致孔剂。称取处方量的醋酸纤维素、致孔剂，加入混合溶剂搅拌溶解混匀，配成囊壳聚合物膜材溶液，用栓模浸入上述溶液中，慢慢退出，再慢慢旋转栓模，以确保聚合物膜材涂布均匀，再将栓模浸入10％的甘油溶液中，待浸入一定时间后，将栓模从甘油中取出，室温下干燥、剥离、剪切得不对称膜渗透泵胶囊壳囊帽和囊体。
星点设计效应面法优化不对称膜渗透泵胶囊壳制备工艺：
实验设计：根据前期预实验和单因素实验的考察，仅确定了影响不对称膜渗透泵囊壳制备工艺的因素及范围，其工艺需进一步优化，本实验选取醋酸纤维素浓度(X1)、栓模浸入聚合物溶液中时间(X2)、栓模浸入淬火液中时间(X3)为考察因素，用薄膜测厚仪测定不对称膜渗透泵胶囊壳厚度，以药物24h累积释放度(Y1)和不对称膜渗透泵胶囊壳厚度(Y2)为评价指标，采用星点设计效应面法优化不对称膜渗透泵胶囊壳的制备工艺，因素水平见表6，试验设计与结果见表7。
表6因素水平表
表7实验设计与结果
模型拟合：采用Design Expert 8.0.6软件，分别对各因素水平进行多元线性回归和非线性回归(二项式公式拟合)，得多元线性回归方程：药物累积释放度Y1＝87.24-1.74X1-1.09X2-0.059X3，r＝0.2218；不对称膜渗透泵胶囊壳厚度Y2＝0.40+0.033X1+3.305E-003X2+0.030X3，r＝0.2538；从结果可以看出多元线性回归拟合度不佳，2个回归方程相关系数均较低，因变量与自变量之间线性相关性较差；二项式拟合模型为药物累积释放度Y1＝95.86-1.74X1-1.09X2-0.059X3+4.67X1X2+2.45X1X3+3.61X2X3-5.54X1 2-4.63X2 2-2.45X3 2，r＝0.969；不对称膜渗透泵胶囊壳厚度Y2＝0.28+0.033X1+3.305E-003X2+0.030X3+0.055X1X2+0.088X1X3+0.065X2X3+0.081X1 2-9.890E-003X2 2+0.11X3 2，r＝0.9679。两个方程的相关系数分别是0.969和0.9679，表明此模型拟合程度良好，可用此模型对不对称膜渗透泵胶囊壳最佳制备工艺进行预测和分析。
效应面优化：采用Design Expert 8.0.6软件绘制不同影响因素对于响应值的三维曲线，分别固定醋酸纤维素浓度、栓模浸入聚合物溶液中时间、栓模浸入淬火液中时间3个影响因素其中之一，考察其他2个因素对药物累积释放、不对称膜渗透泵胶囊壳厚度的效应曲面图，结果见图5。根据方程和响应面图确定不对称膜渗透泵胶囊壳最佳工艺是：醋酸纤维素的浓度为9.44％，栓模浸入聚合物溶液中3.77min，栓模浸入淬火液中15.86min。
验证试验：根据优化的最佳制备工艺：取80mL丙酮与20mL无水乙醇混合，作为混合溶剂；称取10g甘油置上述混合溶剂中搅拌溶解，再加入9.44g醋酸纤维素，配成囊壳聚合物膜材溶液；用栓模浸入囊壳聚合物膜材溶液中3.77min，慢慢退出，再慢慢旋转栓模，以保证聚合物膜材涂布均匀，将栓模浸入10％甘油溶液中15.86min，将栓模从甘油中取出，室温下干燥，栓模上剥离，剪切得不对称膜渗透泵胶囊壳囊帽和囊体；称取橙皮素固体自微乳，制备胶囊后测定其药物累积释放度与囊壳厚度，结果见表8。其中偏差＝(预测值－实测值)/预测值。通过验证实验可知，星点效应面法所建立的模型预测性良好，方法可行，结果可靠，可较好地应用于不对称膜渗透泵胶囊壳制备工艺的优化。
表8星点设计效应面优化法验证
橙皮素自微乳不对称膜渗透泵胶囊的制备：取橙皮素固体自微乳适量，直接灌装于不对称膜渗透泵胶囊壳中，灌装后在囊帽与囊体接口处涂上胶液，晾干，即得；胶囊内容物总量为0.25g，每粒胶囊含橙皮素152.5mg。
装量差异检查：渗透泵胶囊理论装量为0.25g，混合好的橙皮素固体自微乳用胶囊板手工装3批，每批取10粒，进行装量差异检查，测的平均装量为0.2538g，上限为0.2659g(+4.8％)，下限为0.2363g(-6.9％)，符合《中国药典》2015版相关规定，故采用1号胶囊，装量为0.25g。
体外释药行为的考察：
释放度测定：参照《中华人民共和国药典》2015年版第四部通则0931释放度测定第二法，采用溶出度测定第一法的装置，测定橙皮素自微乳不对称膜渗透泵胶囊的体外累积释放度。释放介质为经脱气处理的双蒸水900mL，转速75r·min-1，释放介质温度恒定在(37±0.5)℃。于2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24h分别取样5mL，并补充等体积同温释放介质，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液稀释至适宜浓度，于288nm处测定峰面积，计算药物累积释放度。
转速对药物释放的影响：按上述释放度测定法，分别测定制剂在转速为50、100、150r/min下24h内的释放度，由图5可显示，不同转速对药物释放基本无影响，可预测制剂在体内释放几乎不受胃肠道蠕动影响。
不同释放介质对药物释放的影响：按上述释放度测定法，分别测定释放介质为0.1mol/L盐酸、pH4.5乙酸盐缓冲液、pH6.8和pH8.6磷酸盐缓冲液24h内的释放行为。结果见图6，由图可知，在不同释放介质中药物的释放几乎无差异，故释放介质的类型不影响释药行为。
释药模型拟合：采用Origin8.0分别对橙皮素自微乳不对称膜渗透泵胶囊体外释药曲线进行零级模型、一级模型、Higuchi模型拟合，见表9。
表9体外释放模型拟合
由表9相关系数R可知，体外释放模型拟合接近程度依次为：零级模型>一级模型>Higuchi模型，以零级释药方程拟合时，其R值最大且更接近1，结果表明橙皮素自微乳不对称膜渗透泵胶囊体外释放符合零级释药模型，即橙皮素以恒速释药，达到了设计目的和要求。

Claims (9)

1.一种橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂，其特征在于，由囊心和包裹在所述囊心外的渗透泵胶囊壳组成；
其中囊心是由橙皮素为原料，加入油相、乳化剂、助乳化剂、分散载体、固体吸附材料、渗透压活性物质组成；
其中渗透泵胶囊壳是由醋酸纤维素作为主要成囊材料，甘油作为致孔剂，乙醇、丙酮作为溶剂组成。
2.根据权利要求1所述的橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂，其特征在于，所述油相选自油酸、GTCC、油酸乙酯、IPM中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂，其特征在于，所述乳化剂选自Cremopher EL、HS15、聚山梨酯80、Cremophor RH40中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂，其特征在于，所述助乳化剂选自1，2-丙二醇、异丙醇、乙醇、PEG-400中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂，其特征在于，所述分散载体选自微粉硅胶、甘露醇、微晶纤维素中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂，其特征在于，所述渗透压活性物质选择氯化钠。
7.根据权利要求1所述的橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂，其特征在于，所述囊心是由下述重量配比的原料制备而成：
橙皮素25-45g、IPM 8-20g、Cremopher EL 25-55g、聚乙二醇400 20-40g、微粉硅胶30-50g、液体石蜡90-110mL、乙醇5-10mL、氯化钠10-15g。
8.根据权利要求1所述的橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂，其特征在于，所述渗透泵胶囊壳是由下述重量配比的原料制备而成：
醋酸纤维素70-110g、丙酮600-800ml、无水乙醇150-250ml、甘油800-120g。
9.一种橙皮素固体自微乳渗透泵胶囊剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备囊心：量取囊心原料后运用球晶造粒技术制备橙皮素固体自微乳，混匀后制备颗粒；
（2）制备胶囊壳：量取胶囊壳原料后配制囊壳溶液，以蘸胶法制备胶囊壳；
（3）填充封口：囊心填充后以16%的CA丙酮-乙醇4：1混合溶液进行封口。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022227502A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 广州白云山汉方现代药业有限公司 一种橙皮素乳剂及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1823743A (zh) * 2005-12-26 2006-08-30 沈阳药科大学 一种脂溶性药物的自乳化渗透泵控释给药系统及制备工艺
CN101152228A (zh) * 2006-09-28 2008-04-02 成都中医药大学 一种渗透泵控释制剂及其制备方法和用途
CN102451168A (zh) * 2010-10-29 2012-05-16 河南天方药业股份有限公司 一种柚皮素片制备方法
CN103054834A (zh) * 2013-01-30 2013-04-24 广东药学院 一种尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊的制备方法
CN103315960A (zh) * 2012-03-19 2013-09-25 胡容峰 基于球晶技术固体自微乳及其制备方法
CN105560207A (zh) * 2016-01-20 2016-05-11 广州中天康顺生物医药有限公司 一种柚皮苷控释胶囊及其制备方法
US9622984B1 (en) * 2016-04-28 2017-04-18 King Saud University Synthesis of naringenin nanoparticles

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1823743A (zh) * 2005-12-26 2006-08-30 沈阳药科大学 一种脂溶性药物的自乳化渗透泵控释给药系统及制备工艺
CN101152228A (zh) * 2006-09-28 2008-04-02 成都中医药大学 一种渗透泵控释制剂及其制备方法和用途
CN102451168A (zh) * 2010-10-29 2012-05-16 河南天方药业股份有限公司 一种柚皮素片制备方法
CN103315960A (zh) * 2012-03-19 2013-09-25 胡容峰 基于球晶技术固体自微乳及其制备方法
CN103054834A (zh) * 2013-01-30 2013-04-24 广东药学院 一种尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊的制备方法
CN105560207A (zh) * 2016-01-20 2016-05-11 广州中天康顺生物医药有限公司 一种柚皮苷控释胶囊及其制备方法
US9622984B1 (en) * 2016-04-28 2017-04-18 King Saud University Synthesis of naringenin nanoparticles

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIN GUAN等: ""A Novel Gastro-Retentive Osmotic Pump Capsule Using Asymmetric Membrane Technology: In Vitro and In Vivo Evaluation"", 《PHARMACEUTICAL RESEARCH》 *
杨明世等: ""球晶造粒技术在药剂学粒子设计中的应用与进展"", 《中国药学杂志》 *
桂赟等: ""去甲斑蝥素固体自微乳制备及稳定性考察"", 《安徽中医药大学学报》 *
王章姐等: ""Box-Behnken 设计-效应面法优化柚皮素自微乳给药系统"", 《中草药》 *
王章姐等: ""星点设计-效应面法优化柚皮素包合物自微乳给药系统"", 《JOURNAL OF FOOD SCIENCE AND BIOTECHNOLOGY》 *
王章姐等: ""柚皮素自微乳不对称膜渗透泵胶囊的制备及体外评价"", 《天然产物研究与开发》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022227502A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 广州白云山汉方现代药业有限公司 一种橙皮素乳剂及其制备方法

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