CN1371680A - 青藤碱渗透泵型控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是青藤碱渗透泵型控释制剂及其制备方法,能够以恒定的释药速率释放出一定量的药物。主要由主芯、包衣膜和释药孔构成。片芯由盐酸青藤碱、渗透剂、填充剂及其它药用辅料组成;包衣膜为醋酸纤维素半渗透膜,经粉碎、过筛、包衣、干燥而成,制成的控释制剂以膜内外渗透压差为释药动力,以零级释药过程为特征,具有体内血药浓度平衡,副作用小,给药次数少,药效持续时间长等优点。

Description

青藤碱渗透泵型控释制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种青藤碱的药物新剂型，确切地说它是有关青藤碱渗透泵型控释制剂及其制备方法。

背景技术：

青藤碱(sinomenine)是从中药青风藤中提取的有效生物碱单体，药用多为其盐酸盐。青风藤为防已科防已属植物青藤Sinomenium scutumRehd.et Wils.的藤茎。青藤碱具有抗炎、免疫抑制、镇痛、降压、抗心律失常等药理作用。临床上已有上千年的治疗风湿类风湿性疾病的历史，疗效确切。1996年被正式批准为国家中药保护品种，收载于卫生部药品标准(中药成方制剂)第十八册。由于该药疗效显著，现已成为全国常用药物。青藤碱有一定的胃肠道刺激性，同时由于其较强的组胺释放作用，一次大剂量服用会引起皮疹、皮肤瘙痒等副作用，而在临床上治疗风湿、类风湿性疾病需长期服药。目前青藤碱的制剂主要有肠溶薄膜衣片、一日二次的青藤碱凝胶骨架片，现有的剂型已经远远不能适合临床上的需要，开发一日一次的控释制剂符合临床发展的需要。

青藤碱特别是盐酸青藤碱水溶性好，不容易控制释药速率，控制药物长时间平稳释放是其主要难度，另一方面是产品批次之间的差异大，生产稳定性差，不易进行工业化大生产。

发明内容：

本发明是为了克服现有的制剂工艺上的困难，选择合适的控释制剂类型，发明一种工艺稳定，给药方便，血药浓度平稳，副作用小的青藤碱渗透泵型控释制剂。

本发明在研制过程中进行了一系列筛选实验研究。在原有的凝胶骨架片专利CN1226424A的基础上进行研究发现，由于盐酸青藤碱水溶性好，其凝胶骨架片一般情况下8-10小时基本释放完全，要想很好地控制药物24小时持续释放，利用凝胶骨架材料制备凝胶骨架片很难实现，因此我们选择制备青藤碱渗透型控释制剂，使药物能够以恒定的释药速率释放出一定量的药物，体内有效血药浓度维持时间长达24小时。

本发明的目的可以通过以下方法实现：

将处方量的药物与填充剂、促渗透剂分别粉碎后过筛，混合均匀后，加粘合剂制软材，20目筛制粒，40±5℃干燥，16目筛整粒，干颗粒加润滑剂压成片芯。将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得盐酸青藤碱渗透泵型控释片。

上述制备方法中所述的片芯的渗透剂为低分子糖类为蔗糖、山梨醇、d-甘露醇；无机盐类为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠；其它促渗透活性物质为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇类、尿素、琥珀酸镁、酒石酸、吐温-80。

上述制备方法中所述的片芯的填充剂为药用辅料比如乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、甘露醇。

上述制备方法中所述的片芯的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、水、水或醇的混合溶液。

上述制备方法中所述的片芯的润滑剂为可药用的具有润滑作用的辅料，包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇类。

上述制备方法中所述的包衣膜中增塑剂为柠檬酸三乙酯、甘油三酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯。

本发明考察了青藤碱在胃肠道的吸收情况。一般情况下，在胃肠道整段或很长部分都能吸收的药物是制备口服控释制剂的良好药物。发明人通过大鼠在体肠道吸收实验研究了青藤碱在肠道中不同部位的吸收情况，我们选取了十二指肠、空肠、回肠、结肠四个肠段进行研究实验，实验数据经统计回归计算得到肠不同部位单位面积的吸收速度常数，结果见附图1。

为了研究肠各段之间是否具有差异，把以上数据采用方差分析进行比较，并用T法进行两两多重比较，表明十二指肠、空肠、回肠、结肠各段之间除十二指肠与空肠之间的吸收速度常数有显著性差异外，其它各段之间均无显著性差异，表明盐酸青藤碱在肠各段均有不同程度的吸收，在肠道不存在特异性的吸收部位，因此，利用本发明制备的盐酸青藤碱渗透泵型控释制剂在肠各部分均有良好的吸收，体内外相关性良好。

利用本发明制备的盐酸青藤碱渗透泵型控释片，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，而渗透促进剂使膜内溶液为高渗溶液，膜内外存在的渗透压差使水分进入膜内，从而使药物溶液从小孔泵出，释药速度不受胃肠道pH值的影响及个体差异的影响较小，药物释放符合零级释放过程，血药浓度平稳，消除了峰谷现象，降低了组胺释放而引起的皮疹、皮肤瘙痒等副反应，同时，由于盐酸青藤碱在胃肠道中缓慢释药，药物与胃肠粘膜接触的浓度小，也减轻了药物对胃肠道造成的刺激。

本发明的优点是：利用本发明制备的盐酸青藤碱控释片，一日一次，与目前的制剂肠溶薄膜衣片、一日二次的凝胶骨架片比较，其主要特点是体内血药浓度平稳，药物持续释放，药效达24小时之久，服药次数减少，副作用小。专利CN1226424A报道，盐酸青藤碱的普通制剂肠溶薄膜衣片服药初期一段时间内，血药浓度很低，此后快速释放，血药浓度突然升高，出现一个明显的峰值；凝胶骨架片虽然在溶出介质中释放较平稳、缓慢，但8-10小时基本释放完全。而本发明制备的渗透泵型控释片，在溶出介质中缓慢平稳释放，药物持续释放时间达24小时。一日服用一次，体内血药浓度平稳，减少了血药浓度的峰谷现象，减轻了药物的毒副反应，减少了给药次数，提高了患者的顺应性，适应临床发展的需要。

附图说明：

图1为本发明在肠不同部位单位面积的吸收速度常数Ka；

图2为本发明盐酸青藤碱渗透控释片在不同介质中的释放度；

图3为本发明盐酸青藤碱渗透泵型控释片溶出曲线图。

具体实施方式：

实施例1：

片芯处方：

        盐酸青藤碱                     120.0g

        氯化钠                         110.2g

        蔗糖                           50.8g

        2％的羟丙基甲基纤维素水液      60g

        硬脂酸镁                       5.8g包衣膜处方：

        醋酸纤维素                     80g

        聚乙二醇-4000                  23g

制备：将处方量的药物与氯化钠、蔗糖分别粉碎后过筛，混合均匀后，加粘合剂制软材，20目筛制粒，40±5℃干燥，16目筛整粒，干颗粒加润滑剂硬脂酸镁压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂聚乙二醇-4000溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一释药小孔即得盐酸青藤碱渗透泵型控释片。

实施例2：

片芯处方：

        盐酸青藤碱                     1200g

        氯化钠                         1100g

        蔗糖                           501g

        5％的聚乙烯吡咯烷酮水液        400g

        硬脂酸镁                       58g

包衣膜处方：

        醋酸纤维素                     800g

        聚乙二醇-6000                  200g

制备：将处方量的药物与氯化钾、蔗糖分别粉碎后过后过筛，混合均匀后，加粘合剂制软材，20目筛制粒，40±5℃干燥，16目筛整粒，干颗粒加润滑剂硬脂酸镁压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂聚乙二醇-6000溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一释药小孔即得盐酸青藤碱渗透泵型控释片。

实施例3：

片芯处方：

        盐酸青藤碱                         360g

        氯化钠                             330g

        蔗糖                               150g

        2％的羧甲基纤维素钠水液            150g

        硬脂酸镁                           17g

包衣膜处方：

        醋酸纤维素                         240g

        聚乙二醇-1500                      90g

制备：将处方量的药物与氯化钾、蔗糖分别粉碎后过后过筛，混合均匀后，加粘合剂制软材，20目筛制粒，40±5℃干燥，16目筛整粒，干颗粒加润滑剂硬脂酸镁压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂聚乙二醇-1500溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一释药小孔即得盐酸青藤碱渗透泵型控释片。其体外释放情况见附图2

以累积释放度对时间作图，见附图3。

说明书附图表明所制备的盐酸青藤碱渗透泵控释片，在不同的介质中释放没有显著差异，表明其释放受外界影响小，受胃肠道内pH值的变化影响小。释药平稳，基本符合零级释放过程，能够以恒定速度释药，维持有效血药浓度达24小时。

Claims (10)

1、青藤碱渗透泵型控释制剂及其制备方法，其特征在于它由片芯、包衣膜、释药孔三部分组成，

a：其中片芯组成为：

               青藤碱            60-150重量份

               渗透剂            10-400重量份

               填充剂            20-200重量份

               粘合剂            10-100重量份

               润滑剂            1-10重量份

  包衣膜组成为：

               高分子材料        50-100重量份

               增塑剂            5-50重量份

b：其中片芯组成为：

               青藤碱            90-120重量份

               渗透剂            10-400重量份

               填充剂            20-200重量份

               粘合剂            10-100重量份

               润滑剂            1-10重量份

               包及膜组成为：

               高分子材料        70-90重量份

               增塑剂            20-30重量份

2、根据权利要求1所述的青藤碱控释制剂，其特征在于：片芯的渗透剂为低分子糖类、无机盐类或其它有促渗透活性的物质。

3、根据权利要求2所述的青藤碱控释制剂，其特征在于：渗透剂的低分子糖类为蔗糖、山梨醇、d-甘露醇；无机盐类为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠；其它促渗透活性物质为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇类、尿素、琥珀酸镁、酒石酸、吐温-80。

4、根据权利要求1所述的青藤碱控释制剂，其特征在于：片芯的填充剂为药用辅料，如乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、甘露醇。

5、根据权利要求1所述的青藤碱控释制剂，其特征在于：片芯的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、水、水或醇的混合溶液。

6、根据权利要求1所述的青藤碱控释制剂，其特征在于：片芯的润滑剂为可药用的具有润滑作用的辅料，包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇类。

7、根据权利要求1所述的青藤碱控释制剂，其特征在于：包衣膜中高分子材料为聚烯烃、聚酯、纤维素酯或Eudragit，具体为醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物。

8、根据权利要求1所述的青藤碱控释制剂，其特征在于：包衣膜中增塑剂为柠檬酸三乙酯、甘油三酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯。

9、根据权利要求1所述的青藤碱控释制剂，其特征在于：所述的青藤碱为其可药用的盐或碱。

10、一种如权利要求1所述的青藤碱控释制剂的制备方法，其特征在于：按权利要求1的配方比选择片芯处方和包衣膜处方，将药物与填充剂、促渗透剂分别粉碎后过筛，混合均匀后加粘合剂制软材，20目筛制粒，40±5℃干燥，16目筛整粒，干颗粒加润滑剂压成片芯，将高分子材料与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一释药小孔即得盐酸青藤碱渗透泵型控释片。