CN100574748C - 择时释放渗透泵控释片 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种择时释放渗透泵控释片制剂。该制剂由含药层、推进层、半透膜、释药孔构成。其中含药层由药物、聚氧乙烯、聚乙二醇、渗透压活性物质、润滑剂等组成。推进层由聚氧乙烯、渗透压活性物质、三氧化二铁、聚维酮、改性纤维素、润滑剂等组成。半透膜由成膜材料和致孔剂组成。将含药层、推进层分别制粒，压双层片，在双层片上包半透膜，在含药层一侧的半透膜上打1-4个释药孔，制成本发明的择时释放渗透泵控释片。该制剂的释放时间一般延迟3-5个小时，随后以恒速释放一定剂量的药物。

Description

择时释放渗透泵控释片
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，它以时辰药理学为基础，用于节律性发病的疾病治疗，药物的释放符合人体生理节律。
背景技术
随着时辰药理学的发展，恒速释放的渗透泵制剂已不能满足临床治疗的需要，根据时辰药理学研究，药物的治疗作用，毒副反应和体内过程均有时间节律，疾病的发作及人体的生理指标水平也呈节律性变化(见The Americanjournal of Cardiology，1988，Vol.62：635-637；Circulation，1990，Vol.82：897-902；HearDisease，1988，Vol.2：1234-1235)。依据时辰药理学规律设计的择时释放渗透泵控释片其释药方式符合人体昼夜节律变化和规律。
美国Alza公司于1993年12月申请了择时释放渗透泵控释片的专利，专利号US5,252,338，由半透膜、延迟膜、含药层、推进层和药物释放孔组成。其制备过程复杂，包括压双层片、包延迟膜、包半透膜和制孔等过程。其专利说明书描述，Alza专利渗透泵的延迟释放作用由三部分延迟时间组成，1：半透膜的水化时间，2：延迟层的水化时间，3：片芯的水化时间；从设计思路上看，Alza延迟渗透泵专利的处方设计侧重于提高半透膜的通透性，当半透膜的通透性提高后，必然使半透膜的水化时间缩短，故需要另外加包一个延迟层，才能保证释放的延迟作用，由于包延迟膜的溶剂为丙酮和甲醇的混合溶剂，制剂中易残留有机溶剂，并对环境的危害较大。因此，简化择时释放渗透泵控释片的制备工艺和制剂的结构设计，使之易于工业化生产，同时减少有机溶剂的使用为本发明所要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的：一是在于提供了一种新的择时释放渗透泵控释片，该控释片由片芯和带释药孔的半透膜组成，片芯由含药层和推进层构成，其中含药层与推进层的重量比为1∶15到12∶1，即该渗透泵控释片由半透膜、含药层和推进层组成，而不需要包延迟膜，并通过降低半透膜的通透性和延迟片芯的水化时间以达到延迟释放。
本发明的择时释放渗透泵控释片适用于治疗高血压、心绞痛、哮喘、关节痛、糖尿病的药物，包括、但不限于：治疗高血压、心绞痛药物——盐酸维拉帕米，地尔硫卓，尼群地平，尼莫地平，尼索地平，拉西地平，尼卡地平，苯磺酸氨氯地平，马来酸氨氯地平，氯沙坦，伊贝沙坦，缬沙坦，坎地沙坦，替米沙坦；治疗心绞痛的药物——硝酸异山梨酯，单硝酸异山梨酯，硝酸甘油；治疗关节痛的药物——阿司匹林，布洛芬，酮洛芬。治疗糖尿病的药物——格列吡嗪，格列喹酮；和治疗哮喘的药物——硫酸沙丁胺醇，沙美特罗，美沙芬，左羟丙哌嗪。
含药层的组成为：药物0.5-300重量份，膨胀剂10-300重量份，渗透压活性物质5-400重量份，和润滑剂0.005-200重量份；
推进层由聚氧乙烯(PEO，分子量：500-800万)10-200重量份，渗透压活性物质5-250重量份，聚维酮0.005-20重量份，改性纤维素0-50重量份，润滑剂0.005-20重量份，氧化铁红(三氧化二铁)0-40重量份组成；
带释药孔的半透膜包括成膜材料和致孔剂，其中致孔剂与成膜材料的用量应在1∶9-3∶7的范围内，半透膜为片芯(包括含药层与推进层)重量的4-30％(W/W)。
含药层的膨胀剂选自聚氧乙烯(分子量：30万-200万)，阿拉伯胶，聚乙二醇(PEG，分子量为2000-6000)，改性纤维素或它们的混合物，优选为聚氧乙烯(分子量为30万-200万)。改性纤维素选自羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素等，或它们的混合物。
其中渗透压活性物质选自氧化钠，氯化钾，甘露醇，山梨醇，或它们的混合物；润滑剂选自硬脂酸镁，硬脂酸，苯甲酸钠等。
其中成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素钛酸酯、羟丙基甲基纤维素钛酸酯、或以上材料的混合物。
致孔剂选自：聚乙二醇(PEG，分子量：2000-6000)，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，微粉化的糖、氯化钠、氯化钾，或它们的混合物。
单个择时渗透泵控释片的释药孔数目一般为1-4个。
本发明含药层的优选技术方案为，含药层包括药物0.5-300重量份，聚氧乙烯(PEO，分子量：30万-200万)10-300重量份，聚乙二醇(分子量2000-6000)0-200重量份，氯化钠和/或氯化钾5-200重量份，山梨醇和/或甘露醇0-200重量份，和润滑剂0.005-200重量份。
本发明含药层的另一优选技术方案为，含药层包括药物0.5-300重量份，聚氧乙烯(PEO，分子量：30万-200万)10-300重量份，氯化钠和/或氯化钾5-400重量份，阿拉伯胶0.5-120重量份，聚乙二醇(分子量2000-6000)0-200重量份，和润滑剂0.005-200重量份。
本发明推进层的优选技术方案为，由聚氧乙烯(PEO，分子量：500-800万)10-200重量份，氯化钠和/或氯化钾5-250重量份，聚维酮0.005-20重量份，改性纤维素0-50重量份，润滑剂0.005-20重量份，氧化铁红(三氧化二铁)2-20重量份组成。
本发明半透膜的一优选技术方案为，带释药孔的半透膜由醋酸纤维素4-120重量份和聚乙二醇(分子量：2000-6000)2-80重量份组成。
本发明半透膜的另一优选技术方案为，带释药孔的半透膜由醋酸纤维素4-120重量份，微粉氯化钠或微粉氯化钾1-70重量份，和/或改性纤维素1-90重量份组成。
本发明的第二个目的是提供制备上述择时释放渗透泵控释片的方法，包括以下步骤：
将含药层、推进层的除润滑剂以外的各组分分别混合，制粒，干燥，加入润滑剂，压成双层片；
取成膜材料，加入溶剂(例如丙酮)，制成溶液，再加入致孔剂，使致孔剂溶解在成膜材料溶液中，混匀，制成包衣液，在双层片外包半透膜，至增加的包衣膜重量占片芯重量的4％-30％，取出包好半透膜的控释片，在40℃的环境中放置12小时以上，挥干溶剂。在含药层一侧的半透膜上用机械钻孔法或激光制孔法制1-4个药物释放孔。
本发明的半透膜用以控制药物从渗透泵中的开始释放时间与释放速度；致孔剂通过在半透膜上形成微小的孔隙，以提高半透膜的通透性。为了使药物在选择的时间内释放，并且使随后的释放符合0级释放规律，半透膜中致孔剂与成膜材料的用量应在1∶9-3∶7的范围内。
在制备本发明制剂的过程中，可能需要在半透膜上制1-4个孔，其孔径在0.2-1.0mm之间，以获得需要的释药行为。具体的制孔方法包括机械制孔和激光制孔。
本发明的释放度测定方法参见中国药典2000年版二部附录XD第一法。
本发明处方设计采用与US5,252,338专利相反的设计思路，即通过减少致孔剂的用量降低半透膜的通透性和片芯采用较高分子量的聚氧乙烯，延长片芯的水化时间，达到延迟释放的作用，通过减低单剂量，从而增加片剂的表面积，使水渗透进入片芯的面积增大，这样，在降低半透膜通透性的情况下，保证了进入片芯中的水量可以满足释放的需要。由于减少了包延迟层的工序，减少了有机溶剂的用量，降低了工艺难度，提高了工艺的可控性，同时减少有机溶剂的使用和对环境的污染以及对操作人员身体的危害，既简化了工艺过程，又大大降低了生产成本。
由于所制得的择时渗透泵控释片具有3-5小时的延迟释放效果，完全可以满足临床医生根据疾病的发病特点实现时辰治疗的需要。
本发明择时释放渗透泵控释片是依据人体的生理节律给药的渗透泵，用于时辰治疗，不是普通的渗透泵。本品出具备普通渗透泵的优点外，由于其延迟释放，提供了一个与人体的生理节律相配的释放时间间隔，用于时辰治疗，临床研究表明，时辰治疗可以提高疗效，减少由于夜间血压过多降低导致的中风发生；降低高血压、心绞痛患者的总体死亡率。
以前有文献报道：PEO的分子量大于80万时不能制成渗透泵，通常使用的是30万分子量的PEO。本专利恰利用高分子量的PEO达到延迟释放的效果，从而不需要延迟层，降低了工艺难度，使生产成本，劳动强度和对环境的污染降低。
附图说明
图1是实施例1的择时释放渗透泵控释片的平均释放曲线。
图2是实施例1的择时释放渗透泵控释片的释放均一性曲线。
图3是实施例2的择时释放渗透泵控释片的释放曲线。
图4是实施例3的择时释放渗透泵控释片的释放曲线。
图5是实施例4的择时释放渗透泵控释片的释放曲线。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步描述本发明，应该指出的是，这些实施例作为例证的目的给出，不构成对本发明范围的限制。
实施例1  盐酸维拉帕米择时释放渗透泵控释片
制剂的组方及其制备方法为：
含药层制备：取PEO(分子量200万)47.25g、聚乙二醇(分子量6000)47.25g分别过60目筛，氯化钠25g过80目筛，与盐酸维拉帕米90g混合均匀，以55ml乙醇为润湿剂，制软材，过30目筛制粒，45℃烘干2小时，加入硬脂酸镁1.05g，混匀，备用。
推进层的制备：取聚氧乙烯(PEO，分子量：600万)75g，聚维酮k300.5g，氯化钠8g，氧化铁红2g混合均匀，加乙醇搅拌制粒，于45℃烘干2小时，放冷至室温，取出，用24目筛整粒，加入硬脂酸镁0.42g，混匀。
压片：采用常规压双层片技术压制1000片双层片，所得的片剂含药层重为210mg±15mg；推进层重为86mg±10mg；平均片芯重为296mg±15mg。
取压好的双层片片芯包半透膜：取醋酸纤维素45.0克，加丙酮1500ml，搅拌使溶解。另取聚乙二醇(分子量：4000)10.0克，置100ml的量瓶中，加水50ml使其溶解后，加水至刻度，摇匀，取90ml加入到上述1500ml醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使聚乙二醇全部溶解，制得包衣液。将上述制得的双层片置包衣锅中，通热风，保持温度在30-40℃之间，喷入包衣液，至平均每片增重46mg-55mg(平均每片片量总共约为346mg±15mg)。一般来说可以使增加的包衣膜重量占片芯重量的4％-30％”。
制孔：在含药层一侧的半透膜上用激光或机械方法制两个孔径为0.5mm的释药孔，制得本择时释放渗透泵控释片。
采用中国药典2000年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，测定结果：本制剂延迟4小时开始释放药物，18小时释放2％，释放速度为6.6mg/h。平均释放曲线和释放均一性曲线见附图1和附图2。
本实施例以盐酸维拉帕米为模型药物，患者在夜里10点服用该择时释放渗透泵控释片，药物在第二天凌晨2-3点开始释放，可以很好的治疗病人常出现的清晨血压升高和很好控制病人心绞痛的发作。
实施例2  盐酸维拉帕米择时释放渗透泵控释片
本实施例的制备过程延续实施例1的制备过程，不同之处在于含药层的处方由盐酸维拉帕米90g、PEO(分子量200万)35g、PEO(分子量30万)45g、氯化钠25g和硬脂酸镁1.0g组成，其它与实施例1相同。
本制剂延迟4小时开始释放药物2.4％，18小时释放78％，释放速度为5.9mg/h。累积释放曲线见附图3。
实施例3  盐酸地尔硫卓择时释放渗透泵控释片
本实施例以盐酸地尔硫卓为模型药物，制备方法如下：
含药层制备：取PEO(分子量100万)50g、聚乙二醇(分子量：6000)1.5g分别过60目筛，氯化钠11g过80目筛，与盐酸地尔硫卓60g混合均匀，以55ml无水乙醇为润湿剂，制软材，过30目筛制粒，45℃烘干2小时，加入硬脂酸镁1.05g，混匀，备用。
推进层的制各：取聚氧乙烯(PEO，分子量：600万)75g，聚维酮k30(PVPk30)0.5g，氯化钠8g，氧化铁红2g混合均匀，加乙醇搅拌制粒，于45℃烘干2小时，放冷至室温，取出，用24目筛整粒，加入硬脂酸镁0.42g，混匀。
压片：采用常规双层压片技术压制双层片1000片，所得片剂含药层平均重为122mg±6mg；推进层平均重为70mg±5mg；双层片片芯平均重为192mg±10mg。
压好的双层片片芯包半透膜：取醋酸纤维素30.0克，加丙酮1000ml，搅拌使溶解。另取聚乙二醇(分子量：4000)10.0克，置100ml的量瓶中，加水50ml使溶解，加水至刻度，摇匀，取60ml加入到上述1000ml醋酸纤维素丙酮溶液中，搅拌，使全部溶解，制得包衣液。取双层片，置包衣锅中，通热风，保持温度在30-40℃之间，喷入包衣液，至平均每片增重26mg-35mg(包半透膜后平均每片重量为：220mg±11mg)。
制孔：在含药层一侧的半透膜上用激光或机械方法制两个孔径为0.4mm的释药孔，制得本制剂。
本制剂延迟4小时开始释放药物，4小时释放2.1％，20小时释放87％，释放速度为5.2mg/h。时间释放曲线见附图4。
实施例4  硝苯地平择时释放渗透泵控释片
本实施例以硝苯地平为模型药物，制备方法如下：
含药层制备：取PEO(分子量100万)40g，过60目筛，氯化钠9g过80目筛，与硝苯地平固体分散物30g混合均匀，以35ml乙醇为润湿剂，制软材，过30目筛制粒，45℃烘干2小时，加入硬脂酸镁1.05g，混匀，备用。
推进层的制备：
取聚氧乙烯(PEO，分子量：600万)75g，PVPk300.5g，氯化钠8g，氧化铁红2g混合均匀，加乙醇搅拌制粒，于45℃烘干2小时，放冷至室温，取出，用24目筛整粒，加入硬脂酸镁0.42g，混匀。
压片：采用常规双层压片技术压制双层片1000片，所得片剂的含药层平均重为110mg±6mg；推进层平均重70mg±5mg；双层片片芯平均重为180mg±10mg。
双层片包半透膜：
取醋酸纤维素15.0克，加丙酮500ml。搅拌使溶解，另取聚乙二醇(分子量：6000)10.0克，置100ml的量瓶中，加水使溶解，加水至刻度，摇匀，取30ml加入到上述500ml醋酸纤维素丙酮溶液中，搅拌，使聚乙二醇(4000)全部溶解，制得包衣液。取双层片，置包衣锅中，通热风，保持温度在30-40℃之间，喷入包衣液，至平均每片增重34mg-42mg。
制孔：在含药层一侧的半透膜上用激光或机械方法制两个孔径为0.5mm的释药孔，制得本制剂。
本制剂延迟4小时释放药物1.9％，18小时释放75.4％，释放速度为5.6mg/h。释放曲线见附图5。

Claims (6)

1、一种择时释放渗透泵控释片，由片芯和带释药孔的半透膜组成，所述片芯由含药层和推进层构成，其中含药层与推进层的重量比为[(110±6)～(210±15)]∶[(70±5)～(86±10)]，
含药层的组成为：药物0.5-300重量份，膨胀剂10-300重量份，渗透压活性物质5-400重量份，和润滑剂0.005-200重量份，其中，所述的膨胀剂为分子量100万-200万的聚氧乙烯或分子量100万-200万的聚氧乙烯和分子量2000-6000的聚乙二醇的混合物，其中所述的药物选自盐酸维拉帕米、盐酸地尔硫卓、硝苯地平；
推进层的组成为：分子量为500-800万的聚氧乙烯10-200重量份，渗透压活性物质5-250重量份，聚维酮0.005-20重量份，改性纤维素0-50重量份，润滑剂0.005-20重量份，氧化铁红0-40重量份；
带释药孔的半透膜由醋酸纤维素4-120重量份和分子量为2000-6000聚乙二醇2-80重量份组成，半透膜重量为片芯重量的4-30％，在含药层一侧的半透膜上用机械钻孔法或激光制孔法制1-4个孔，孔径控制为0.4mm或0.5mm。
2、根据权利要求2所述的择时释放渗透泵控释片，其中所述的渗透压活性物质选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇或它们的混合物。
3、根据权利要求2所述的择时释放渗透泵控释片，其中所述的改性纤维素选自羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或它们的混合物。
4、根据权利要求1-3任一项所述的择时释放渗透泵控释片，其中含药层包括药物0.5-300重量份，分子量为100万-200万的聚氧乙烯10-300重量份，分子量2000-6000的聚乙二醇0-200重量份，氯化钠和/或氯化钾5-200重量份，山梨醇和/或甘露醇0-200重量份，和润滑剂0.005-200重量份。
5、根据权利要求1-3任一项所述的择时释放渗透泵控释片，其中推进层由分子量为500-800万的聚氧乙烯10-200重量份，氯化钠和/或氯化钾5-250重量份，聚维酮0.005-20重量份，改性纤维素0-50重量份，润滑剂0.005-20重量份，和氧化铁红2-20重量份组成。
6、一种制备权利要求1-5任一所述的择时释放渗透泵控释片的方法，包括以下步骤：
将含药层、推进层的除润滑剂以外的各组分分别混合，制粒，干燥后加入润滑剂，压成双层片；
取成膜材料醋酸纤维素，加入丙酮，制成溶液，再加入致孔剂分子量为2000-6000聚乙二醇，制成半透膜包衣液，在双层片外包半透膜，至片芯增重4％-30％，在含药层一侧的半透膜上用机械钻孔法或激光制孔法制1-4个孔，孔径控制为0.4mm或0.5mm。
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