CN103371983A - 基于溶蚀渗透机理的硫酸沙丁胺醇控释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种基于溶蚀渗透机理的硫酸沙丁胺醇控释制剂及制备方法，其中包括含有活性成分硫酸沙丁胺醇并同时具有溶蚀与渗透功能的片芯，片芯表面包裹半透膜。该制剂通过可控的溶蚀与渗透过程为硫酸沙丁胺醇提供持续释药动力，使之以控释的方式释放药物。

Description

基于溶蚀渗透机理的硫酸沙丁胺醇控释制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其是一种基于溶蚀渗透机理的硫酸沙丁胺醇控释制剂及制备方法，该制剂通过可控的溶蚀与渗透过程为硫酸沙丁胺醇提供持续释药动力，使之以控释的方式释放药物。

背景技术

硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)是β肾上腺素受体激动剂，能选择性激动支气管平滑肌的β₂受体，有较强的扩张作用，对心脏的β₁受体激动作用较弱，增加心率作用是异丙肾上腺素的1/10。主要用于防治支气管哮喘、支气管炎、支气管痉挛，是经典的治疗哮喘一线用药。其口服可完全吸收，且在整个胃肠道有广泛吸收，普通片口服30min起效，半衰期约4～7小时。普通硫酸沙丁胺醇制剂的剂量为2～4mg，一日需给药3～4次，血药浓度波动较大，且哮喘多常于凌晨3～5点发作，此时发病率比白天高50倍，因此普通制剂无法全天发挥硫酸沙丁胺醇的药效作用，给患者带来不可控制的疾病突发风险。

渗透泵型控释制剂作为缓控释制剂的典型代表，是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制剂技术。由于渗透泵控释制剂具有零级释药特征，释药行为不受介质环境pH，胃肠道蠕动和食物等因素的影响以及体内外释药相关性较好等特点，已成为迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。初级渗透泵片由主成分药物与盐类物质的混合体形成的药片，外包一层控速半渗透膜，再以激光在片芯包衣膜上开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，盐类物质溶解形成渗透压推动药物向外释放。但是，对于此类渗透泵制剂由于其释放后期固有盐类物质含量的迅速下降，药物末端释药速率的下降及释药不完全是不可避免的；另外，世界卫生组织指出人类每日盐的摄入量不大于5g，大量盐类物质的加入使得其不适用于所有的患者，也给使用者带来潜在的健康风险。

本发明提供了一种通过可控的溶蚀与渗透过程为硫酸沙丁胺醇提供持续释药动力的控释制剂的制备方法，该制剂的特点是片芯含有硫酸沙丁胺醇、可溶蚀性组分、渗透阻滞剂、渗透压活性物质及其他药学上可接受的赋形剂，片芯包裹半透膜，共同的组成使之以控释的方式释放硫酸沙丁胺醇。

发明内容

本发明的目的是提供一种用药安全、释药稳定、含活性成分硫酸沙丁胺醇的控释制剂及其制备方法。

本发明提供的硫酸沙丁胺醇控释制剂其中包括含有活性成分硫酸沙丁胺醇并同时具有溶蚀与渗透功能的片芯，片芯表面包裹半透膜。

本发明提供的硫酸沙丁胺醇控释制剂其片芯包含硫酸沙丁胺醇、可溶蚀性组分、渗透阻滞剂、渗透压活性物质及其他药学上可接受的赋形剂。

其中所述的可溶蚀性组分应具有形成凝胶并可持续溶蚀的能力，具体为：聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、卡波姆、羟丙基纤维素、海藻酸钠的一种或多种。

其中所述的渗透阻滞剂为水不溶性纤维素类和水不溶性高分子聚合物，优选具有遇水膨胀性质的水不溶性纤维素类和水不溶性高分子聚合物，具体为：交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素的一种或多种。

其中所述的渗透压活性物质为盐类物质和（或）糖类物质，具体为：氯化钠、氯化镁、氯化钾、甘露醇、蔗糖、果糖、葡萄糖的一种或多种。

其中所述的药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、润滑剂等，其可利于制剂成型的过程。具体为：硬脂酸镁、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素等。

其中所述的半透膜具体组成为：乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类、羟丙甲基纤维素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸正辛酯、聚维酮、聚乙二醇、丙二醇的一种或多种。

本发明提供的硫酸沙丁胺醇控释制剂其半透膜包括其表面无小孔或具有1个及以上的小孔。

其中所述的1个及以上的小孔其总面积不应大于整个半透膜表面积的5%。

本发明提供的硫酸沙丁胺醇控释制剂的片芯具有如下的典型特征：

硫酸沙丁胺醇                      2～20%

聚氧乙烯                         10～50%

交联聚维酮                       10～40%

氯化钠                            5～60%

硬脂酸镁                           0～1%

上述百分比各组分以占片芯重量百分比计。

本发明还提供了一种基于上述特征制备硫酸沙丁胺醇控释制剂的制备方法，步骤如下：

（1）将硫酸沙丁胺醇、可溶蚀性组分、渗透阻滞剂、渗透压活

性物质等辅料粉碎后过筛，混合；

（2）用粘合剂将（1）中混合物料制粒、整粒后压制成致密的片芯；

（3）用含有半透膜成形物质的包衣液包裹片芯，在半透膜表面不打孔或打1个及以上的小孔，孔的面积不应大于整个半透膜表面积的5%；

（4）在半透膜表面包裹具有防潮功能的水溶性薄膜衣，即得。

发明者对于基于溶蚀渗透机理的硫酸沙丁胺醇控释制剂的各功能组成成分进行了筛选。

（1）可溶蚀性组分优选为：聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠的一种或多种，其用量为占总片芯重量的10～50%。

（2）渗透阻滞剂优选为：交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素的一种或多种，其用量为占总片芯重量的10～40%，优选的渗透阻滞剂为可遇水膨胀的水不溶性材料。

（3）渗透压活性物质优选为：氯化钠，其用量为占总片芯重量的5～60%。

（4）半透膜包衣液组成优选为：

醋酸纤维素                      1～6%

聚乙二醇                        0～2%

丙酮                              适量

上述百分比各组分以半透膜包衣液总组分质量体积比计。

附图说明

图1：实施例1硫酸沙丁胺醇累积释放曲线。

图2：实施例1硫酸沙丁胺醇累积释放速率。

图3：实施例2硫酸沙丁胺醇累积释放曲线。

图4：实施例2硫酸沙丁胺醇累积释放速率。

图5：实施例3硫酸沙丁胺醇累积释放曲线。

图6：实施例3硫酸沙丁胺醇累积释放速率。

 

具体实施方式

以下阐述详细说明本发明，但不限定本发明所实施范围。

实施例1

（1）片芯处方 

硫酸沙丁胺醇	9.6g
		聚氧乙烯	40g
交联聚维酮	45g
		氯化钠	93g
硬脂酸镁	1.4g

（2）半透膜包衣液处方

醋酸纤维素	40g
		聚乙二醇	6g
丙酮	2000ml
		共制成1000片

（3）防潮衣包衣液处方  

水溶性包衣粉	9g
		纯化水	41g

制备工艺

混合与制粒：将硫酸沙丁胺醇、聚氧乙烯、交联聚维酮、氯化钠分别粉碎，过120目筛，称取处方量的上述辅料混合均匀，用10%的PVPK30乙醇溶液液制备软材，30目筛制湿颗粒，40℃干燥，30目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，备用。

压片与包制半透膜衣：将上述颗粒在旋转压片机上压制成片，控制片剂硬度为7～9kg，即得片芯；将所得片芯在高效包衣机中采用（2）中所述的包衣液包制半透膜衣，控制包衣增重为8%，吹干溶剂后40℃下熟化12h，备用。

打孔与防潮衣的包制：将上述片剂采用激光打孔方式在其表面打一0.4mm的小孔；在高效包衣机中采用（3）中所述的包衣液包制防潮衣，控制包衣增重为3～5%，吹干，冷却至室温，即得。

释放度测定：根据中国药典2010年版二部附录XD第一法用溶出度测定方法第三法的装置测定了实施例1的体外释放度，转速为50r/min，以脱气蒸馏水溶液200ml为释放介质，温度为37℃，片剂放入溶出杯中，分别在1、2、4、6、8、10、12h取样5ml，同时补加同温同体积的脱气蒸馏水溶液。

实施例2

（1）片芯处方 

硫酸沙丁胺醇	9.6g
		羟丙甲基纤维素	55g
低取代羟丙基纤维素	60g
		氯化钠	105g
硬脂酸镁	2.1g

（2）半透膜包衣液处方

醋酸纤维素	30g
		聚乙二醇	6g
丙酮	2000ml
		共制成1000片

（3）防潮衣包衣液处方  

水溶性包衣粉	9g
		纯化水	41g

制备工艺

混合与制粒：将硫酸沙丁胺醇、羟丙甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、氯化钠分别粉碎，过120目筛，称取处方量的上述辅料混合均匀，用10%的PVPK30乙醇溶液液制备软材，30目筛制湿颗粒，40℃干燥，30目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，备用。

压片与包制半透膜衣：将上述颗粒在旋转压片机上压制成片，控制片剂硬度为7～9kg，即得片芯；将所得片芯在高效包衣机中采用（2）中所述的包衣液包制半透膜衣，控制包衣增重为6%，吹干溶剂后40℃下熟化12h，备用。

打孔与防潮衣的包制：将上述片剂采用激光打孔方式在其表面打一0.3mm的小孔；在高效包衣机中采用（3）中所述的包衣液包制防潮衣，控制包衣增重为3～5%，吹干，冷却至室温，即得。

释放度测定：根据中国药典2010年版二部附录XD第一法用溶出度测定方法第三法的装置测定了实施例2的体外释放度，转速为50r/min，以脱气蒸馏水溶液200ml为释放介质，温度为37℃，片剂放入溶出杯中，分别在1、2、4、6、8、10、12h取样5ml，同时补加同温同体积的脱气蒸馏水溶液。

实施例3

（1）片芯处方 

硫酸沙丁胺醇	4.8g
		聚氧乙烯	32g
乙基纤维素	50g
		氯化钠	96g
硬脂酸镁	1.7g

（2）半透膜包衣液处方

醋酸纤维素	30g
		聚乙二醇	6g
丙酮	2000ml
		共制成1000片

（3）防潮衣包衣液处方  

水溶性包衣粉	9g
		纯化水	41g

制备工艺

混合与制粒：将硫酸沙丁胺醇、聚氧乙烯、乙基纤维素、氯化钠分别粉碎，过120目筛，称取处方量的上述辅料混合均匀，用乙醇液制备软材，30目筛制湿颗粒，40℃干燥，30目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，备用。

压片与包制半透膜衣：将上述颗粒在旋转压片机上压制成片，控制片剂硬度为7～9kg，即得片芯；将所得片芯在高效包衣机中采用（2）中所述的包衣液包制半透膜衣，控制包衣增重为10%，吹干溶剂后40℃下熟化12h，备用。

打孔与防潮衣的包制：将上述片剂采用激光打孔方式在其表面打一0.3mm的小孔；在高效包衣机中采用（3）中所述的包衣液包制防潮衣，控制包衣增重为3～5%，吹干，冷却至室温，即得。

释放度测定：根据中国药典2010年版二部附录XD第一法用溶出度测定方法第三法的装置测定了实施例1的体外释放度，转速为50r/min，以脱气蒸馏水溶液200ml为释放介质，温度为37℃，片剂放入溶出杯中，分别在1、2、4、6、8、10、12h取样5ml，同时补加同温同体积的脱气蒸馏水溶液。

Claims (10)

1.一种基于溶蚀渗透机理的硫酸沙丁胺醇控释制剂，其中包括含有活性成分硫酸沙丁胺醇并同时具有溶蚀与渗透功能的片芯，片芯表面包裹半透膜。

2.权利要求1中所述的片芯包含硫酸沙丁胺醇、可溶蚀性组分、渗透阻滞剂、渗透压活性物质及其他药学上可接受的赋形剂。

3.权利要求1中所述的半透膜包括其表面无小孔或具有1个及以上的小孔。

4.权利要求1中所述的片芯其典型特征为（以占片芯重量百分比计）：

  硫酸沙丁胺醇                      2～20%

  聚氧乙烯                         10～50%

  交联聚维酮                       10～40%

  氯化钠                            5～60%

  硬脂酸镁                           0～1%。

5.权利要求2中所述的可溶蚀性组分应具有形成凝胶并可持续溶蚀的能力，具体为：聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、卡波姆、羟丙基纤维素、海藻酸钠的一种或多种。

6.权利要求2中所述的渗透阻滞剂为水不溶性纤维素类和水不溶性高分子聚合物，优选具有遇水膨胀性质的水不溶性纤维素类和水不溶性高分子聚合物，具体为：交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素的一种或多种。

7.权利要求2中所述的渗透压活性物质为盐类和（或）糖类，具体为：氯化钠、氯化镁、氯化钾、甘露醇、蔗糖、果糖、葡萄糖的一种或多种。

8.权利要求2中所述的药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、润滑剂等，其可利于制剂成型过程，具体为：硬脂酸镁、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素等。

9.权利要求3中所述的1个及以上的小孔其总面积不应大于整个半透膜表面积的5%。

10.权利要求3中所述的半透膜具体组成为：乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类、羟丙甲基纤维素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸正辛酯、聚维酮、聚乙二醇、丙二醇的一种或多种。

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