CN107080740A - 一种用于制备口服缓释制剂的药用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于制备口服缓释制剂的药用组合物，该药用组合物中的活性成分包括苯磺酸氨氯地平、或盐酸普萘洛尔或硫酸沙丁胺醇。该药用组合物中的缓释聚合物为纤维素衍生物、丙烯酸或甲基丙烯酸衍生物，或基于碳水化合物的聚合物等。含有苯磺酸氨氯地平、或盐酸普萘洛尔或硫酸沙丁胺醇的缓释固体组合物可制成制剂形式有缓释水丸、各种骨架缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释胶囊、缓释药膜、树脂药缓释制剂和液体缓释制剂等。

Description

一种用于制备口服缓释制剂的药用组合物

技术领域

本发明涉及一种用于制备口服缓释制剂的药用组合物，尤其涉及一种含有苯磺酸氨氯地平、或盐酸普萘洛尔或硫酸沙丁胺醇作为有效成分的固体药用组合物。

背景技术

缓释制剂可按需要在预定期间内为人体提供适宜的血药浓度，减少服用次数并可获得良好的治疗效果。缓释制剂重要特点是可使人体维持此种血液浓度达较长的时间，而不象普通制剂那样较快地下降，从而就可以避免普通制剂频繁给药所出现的“蜂谷”现象，使药物的安全性、有效性和适应性有所提高。因减少了用药次数，大大方便了患者，特别是长期用药的病人。

口服缓释制剂一般都是通过药物的溶出、扩散、渗透及离子交换等特性加以控制的。在不少情况下，主要是通过选择适宜的辅料，采用制剂技术来达到延缓释药目的。

苯磺酸氨氯地平、盐酸普萘洛尔和硫酸沙丁胺醇均为易溶性药物，普通制剂在体内溶出溶解很快，血药浓度波动较大，而且需要长期服药。近年来缓释制剂受到很多关注，可向病人提供缓慢释放的药物制剂减少血药浓度波动，降低给药频率。口服缓释制剂不仅提高患者用药依从性，而且减少了不良反应的严重性和发生频率，因为它们基本保持不变的血液水平并避免与常规的速释制剂相关的波动。

苯磺酸氨氯地平、盐酸普萘洛尔、硫酸沙丁胺醇已经是被广泛应用的药物，然而作为一种短时间释放作用的药物与使用相关的副作用经常是肠胃相关的。缓释制剂明显的优点是减少给药频率，可以通过减少最初的和/或维持剂量或使用持续释放剂型来部分避免这些副作用。苯磺酸氨氯地平、盐酸普萘洛尔和硫酸沙丁胺醇均为酸根结合的药物，其药物溶解在胃溶液中主要以离子形式存在，在胃肠道的下部固有的渗透性性差，导致胃肠道上部分对其进行吸收，这些药物水中溶解快，溶解度高这些参数导致普通制剂不能持续释放。通过将药物包埋在聚合基质里或用聚合物阻隔膜来包覆药物来减少这类高溶解度药物的溶出速率。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有苯磺酸氨氯地平、盐酸普萘洛尔或硫酸沙丁胺醇作为有效成分的固体组合物。用于口服的含有苯磺酸氨氯地平、盐酸普萘洛尔或硫酸沙丁胺醇作为有效成分的缓释固体组合物制成制剂形式有缓释水丸、各种骨架缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释胶囊、缓释药膜、树脂药缓释制剂和液体缓释制剂等。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

将苯磺酸氨氯地平、盐酸普萘洛尔、硫酸沙丁胺醇作为有效成分制成骨架型缓释片。按其所采用的骨架材料不同可制成不溶性骨架缓释片、蜡质骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓释片和混合材料骨架缓释片。其中不溶性骨架缓释片缓释辅料选用乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等一种或多种辅料混合物。为了调节释药速率可在处方中加入电解质（如氧化钠、氧化钾或硫酸钠）、糖类（如乳糖、果糖、蔗糖或甘露糖醇）和亲水凝胶（如羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素钠或西黄蓍胶）。其中蜡质骨架缓释片是以惰性脂肪或蜡类等物质为骨架材料，与药物一起制成的片剂。蜡质骨架材料选用蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇－硬脂酸酯和十八烷醇等一种或多种辅料混合物。为了调节释药速率可在处方中加入骨架致孔导剂有聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚乙二醇－1500、－1400、－600和水溶性表面活性剂。其中亲水凝胶骨架缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料制成，亲水凝胶骨架材料选用纤维素衍生物（甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等、非纤维素多糖（如葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等）、天然胶（果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉等胶、刺槐豆胶、爪耳树胶和西黄蓍胶等）、乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等（如聚乙烯醇和聚羟乙烯934等）一种或多种混合。混合材料骨架缓释片是将药物与上述两种以上的不溶性蜡质和亲水凝胶骨架材料相互混合后制成的。

将苯磺酸氨氯地平、盐酸普萘洛尔或硫酸沙丁胺醇作为有效成分制成包衣缓释制剂是选用一种或多种混合包衣材料对颗粒剂、小丸剂或片剂等包衣。

将苯磺酸氨氯地平、盐酸普萘洛尔、硫酸沙丁胺醇作为有效成分制成缓释胶囊，将药物制成包衣厚度不同的小丸、颗粒、小珠和微囊等，加入适量硬胶壳内制成，也可将药物溶于或混悬于不同的溶媒或不同的辅料骨架材料混匀填充入胶丸制成。采用玉米胶和虫胶也有微晶纤维素等辅料包衣。

具体实施方式

为更进一步阐明本发明为达成预定目的所采取的技术手段及效果，请参阅以下有关本发明的详细说明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

实施例1：蜡质骨架缓释片的制备

苯磺酸氨氯地平、盐酸普萘洛尔或硫酸沙丁胺醇以巴西棕榈蜡为骨架材料，聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000为骨架致孔导剂（添加量一般为10~25%），采用熔融法和溶媒蒸发法制备缓释片。致孔导剂聚乙二醇可增大缓释片的释药速率，以熔融法制备的缓释比溶媒蒸发法制备的释药快。在溶出的前7小时内呈零级释药速率，此取决于致孔导剂的添加量。

实施例2：用乙基纤维素压制缓释片

苯磺酸氨氯地平、盐酸普萘洛尔或硫酸沙丁胺醇采用乙基纤维素为骨架材料和羟丙基甲基纤维素制成长效片，口服后，由于乙基纤维素在胃肠中不溶而羟丙基甲基纤维素逐渐溶解，使片剂内产生错综复杂的孔道，药物经孔道徐徐向胃肠液扩散。通过调节处方中乙基纤维素及羟丙基甲基纤维素的用量配比，进行体外溶出速率试验，筛出最佳处方。

实施例3：用丙烯酸甲基丙烯酸酯共制缓释片

将聚乙二醇600和乙基纤维素熔融后，分别倒入加热板上的陶瓷碟（温度分别控制在75℃、85℃和90℃各10分钟）中混合，加入丙烯酸甲基丙烯酯树脂，搅拌10分钟。然后，在保温下加入苯磺酸氨氯地平、盐酸普萘洛尔或硫酸沙丁胺醇再搅拌10分钟，使药物分布均匀。将此混合物趁热倒在玻璃板上，降温并保持在0℃，使其凝结。将每块凝结的固体转入陶瓷研钵内研磨15分钟，过筛收集粒度小于420μm的粉粒。将其压成片硬度为3.5和4.8kg/cm的两种片剂，整批片重和硬度的均匀性差异不超过5%。体外溶出试验表明，药物自片剂内溶出速度受硬度影响较小。硬度可能使片剂骨架内的孔道密度和孔道曲率改变，从而影响了释药速率。采用固体分散技术制粒和药物微粉化可获得相近的释药速率。进行固体分散时采用较高的温度（90℃）使聚合物内药物高度分散并获得较大的表面积，因而显著地增大了单位时间内释药速率。由此可见，用作骨架材料的聚合物性质、致孔导剂、掺和方式和固体分散采用的温度等，均是影响此种缓释制剂释药速率的重要因素。

实施例4：甘油－硬脂酸酯为骨架材料制缓释片

将甘油－硬脂酸酯或丙二醇－硬脂酸酯在65℃水上熔融，边搅拌边慢慢加入苯磺酸氨氯地平、盐酸普萘洛尔或硫酸沙丁胺醇与微晶纤维素的混合物（已过60目筛）。在继续搅拌下让其慢慢冷却。刮下凝结物，过14目筛制粒，加硬脂酸镁压片。溶媒蒸发法：将甘油－硬脂酸酯或丙二醇－硬脂酸酯溶于60℃的乙醇中，加入药物与微晶纤维素的混合物，充分搅匀，蒸去溶媒。干块粉碎、制粒、压片。两法制得的片剂体外溶出试验表明，此两种处方制备的缓释片在一段时间内呈控制药物溶出的骨架型缓释、释药速率随处方中微晶纤维素与甘油－硬脂酸酯添加量的配比增大而加快；以溶媒蒸发法制备的缓释片比熔融法制备的释药较快；采用丙二醇－硬脂酸酯为骨架材料所得结果相似，但比采用甘油－硬脂酸酯者释药略快一些。

由技术常识可知，本发明可以通过其他的不脱离其精神实质或必要特征的实施方案来实现。因此，上述公开的实施方案，就各方面而言，都是举例说明，并不是仅有的。所有在本发明范围内或在等同于本发明的范围内的改变均被本发明包含。

Claims (4)

1.一种用于制备口服缓释制剂的药用组合物，其特征在于该药用组合物中的有效成分为苯磺酸氨氯地平、或盐酸普萘洛尔或硫酸沙丁胺醇。

2.根据权利要求1所述的一种用于制备口服缓释制剂的药用组合物，其特征在于所述的药用组合物还包括缓释聚合物选自纤维素衍生物、淀粉或其衍生物、藻酸盐、丙烯酸或甲基丙烯酸衍生物、聚环氧乙烷、树胶和基于碳水化合物的聚合物。

3.根据权利要求1~2所述的一种用于制备口服缓释制剂的药用组合物，其特征在于所述的药用组合物还包括其他药学上可接受的赋形剂包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂等。

4.根据权利要求1~3所述的一种用于制备口服缓释制剂的药用组合物，可以制成制剂的形式有缓释水丸、各种骨架缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释胶囊、缓释药膜、树脂药缓释制剂和液体缓释制剂等。