CN101028254B - 一种多索茶碱缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
一种多索茶碱缓释制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种多索茶碱的缓释制剂，其特征是由速释和缓释两部分组成，该两部分中10～60％的多索茶碱与速释辅料混合制备成速释部分，40～90％的多索茶碱与缓释辅料混合制备成缓释部分。本发明还公开了这种缓释制剂的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种多索茶碱的缓释制剂，本发明还公开了这种缓释制剂的制备方法。
背景技术
多索茶碱，其化学名称为1，3-二甲基-7-(1，3-二氧环戊基-2-基)甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，是一种支气管扩张剂，属于甲基黄嘌呤的衍生物，可直接作用于支气管，松弛支气管平滑肌。通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶等作用，松弛平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用。
目前临床上使用的多索茶碱有片剂，胶囊剂，注射剂。因片剂或胶囊剂经口服后迅速崩解，大量的多索茶碱在短时间内被胃肠道吸收，虽能迅速缓解支气管哮喘症状，但血药浓度往往会达到很高，而且茶碱类药物个体差异很大，会出现中毒症状，引起恶心、呕吐、上腹部疼痛、头痛、失眠、易怒、心动过速、期前收缩、呼吸急促、高血糖、蛋白尿。如过量使用还会出现严重心律失常、阵发性痉挛等。
CN200310119144.0公开了一种多索茶碱的渗透泵型控释制剂，以实现多索茶碱平稳释放的目的，但渗透泵制剂在制备时半透膜的厚度、孔径和孔率以及释药小孔的大小都对药物释放有影响，如果在生产中控制不当，则达不到平稳释放的效果。有文献(《沈阳药科大学学报》2000年11月第17卷第6期p395～411)公开了一种多索茶碱的HPMC骨架片，通过将多索茶碱与HPMC制备成骨架片，考察影响骨架片释放的因素。这些控释或缓释制剂都是以恒定的速率释放药物，以维持药物的血浓，但不利的是，由于其释放恒速，患者在服用初期血药浓度过低，不能迅速缓解哮喘症状，因此，临床需要一种服用后既能迅速达到血浓，又能维持一定血浓的多索茶碱制剂。
发明内容
本发明公开了一种多索茶碱缓释制剂，与现有文献报道的不同，本发明的多索茶碱缓释制剂由速释和缓释两部分组成，速释部分到达体内后迅速释放，使药物血浓快速达到所需的值，随后缓释部分在体内缓慢的释放药物，以维持治疗浓度，从而到达提高疗效，使药物平稳有效的持续发挥作用，减少血药浓度的大幅波动带来的不良反应和毒副作用。
本发明的多索茶碱缓释制剂由速释和缓释两部分组成，该两部分中10～60％的多索茶碱与速释辅料混合制备成速释部分，40～90％的多索茶碱与缓释辅料混合制备成缓释部分。优选的是其中20～40％的多索茶碱制备成速释，60～80％的多索茶碱制备成缓释。
上述多索茶碱速释部分由多索茶碱与速释辅料制得，所述速释辅料优选淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉、碳酸钙中的一种或几种。
上述多索茶碱的缓释部分优选由40～55％的多索茶碱、15～33％缓释辅料及余量的其它药用辅料组成。
上述缓释辅料优选羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、卡波普、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚甲基丙烯酸酯、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡中的一种或几种。
上述其它药用辅料选自崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。上述填充剂优选乳糖、淀粉、可压性淀粉、纤维素、糖粉、糊精、碳酸钙中的一种或几种；崩解剂优选羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种；粘合剂优选乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素的醇溶液、淀粉浆、纤维素醚类的水或醇溶液、胶浆中的一种或几种；润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、月桂醇硫酸钠、氢化植物油中的一种或几种。这些都是普通的固体制剂的常用辅料，在速释部分和缓释部分制备时如果需要都可以加入。另外，也可以分别制备速释和缓释两部分后，用这些辅料再制备成所需的片剂或胶囊剂等本领域常用的剂型。
本发明优选的剂型是双层片，即将多索茶碱速释部分制备成小片，将多索茶碱缓释部分制备成小片，然后再加入药用辅料压片，也可以先将缓释部分压片，再加入速释部分及辅料后压片。
本发明还优选胶囊剂，可以将多索茶碱速释部分制粒，同时将多索茶碱缓释部分制粒，然后再将两部分按比例混合后装入硬胶囊中。
本发明根据药物的具体使用病症，改变了原有剂型的释药形式，在服药后半小时内就释放20％以上，两小时内释放40～60％，服药八小时内释放60～85％，从而产生持续药效。本发明提供了一种先速释以达到治疗浓度再以缓释持续释放药物的形式。本发明的速释加缓释的药物可以一天服用一次。
具体实施方式
实施例1
多索茶碱双层片，按1000片计
速释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 80
糊精 25
微晶纤维素 25
低取代羟丙基纤维素 5
羧甲基淀粉钠 5
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 2
制备方法：将原料药过100目筛后，称取处方量的原辅材料过80目筛混匀，加入适量的黏合剂制软材，24目制粒，18目整粒。加入处方量的润滑剂混匀。
缓释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 320
微晶纤维索 120
HPMCK4M 180
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 3
制备方法：将原料药过100目筛后，称取处方量的原辅材料过80目筛混匀，加入适量的黏合剂制软材，24目制粒，18目整粒。加入处方量的润滑剂混匀。
双层片制备工艺：通过双层压片机先将缓释部分进行预压片然后将速释部分加入后进行最后的压片。
实施例2
多索茶碱双层片，按1000片计
速释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 100
乳糖 25
微晶纤维素 25
低取代羟丙基纤维素 5
羧甲基淀粉钠 5
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 2
缓释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 300
乳糖 120
HPMCK4M 160
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 3
制备方法同实施例1。
实施例3
多索茶碱双层片，按1000片计
速释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 120
微晶纤维素 50
低取代羟丙基纤维素 8
羧甲基淀粉钠 2
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 2
缓释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 280
乳糖 140
HPMCK10 80
HPMC100cp 50
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 3
制备方法同实施例1。
实施例4
多索茶碱双层片，按1000片计
速释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 140
乳糖 40
微晶纤维素 60
低取代羟丙基纤维素 6
羧甲基淀粉钠 6
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 2
缓释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 260
微晶纤维素 120
HPMCK4M 80
HPMC100cp 60
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 3
制备方法同实施例1。
实施例5
多索茶碱双层片，按1000片计
速释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 130
乳糖 30
微晶纤维素 60
低取代羟丙基纤维素 4
羧甲基淀粉钠 6
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 2
缓释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 270
乳糖 130
HPMCK10 60
HPMC100cp 40
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 3
制备方法同实施例1。
实施例6
多索茶碱双层片，按1000片计
速释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 160
乳糖 50
低取代羟丙基纤维素 10
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 2
缓释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 240
乳糖 100
HPMCK4M 80
HPMC100cp 20
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 3
制备方法同实施例1。
实施例7
多索茶碱双层片，按1000片计
速释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 150
微晶纤维素 50
羧甲基淀粉钠 8
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 2
缓释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 250
微晶纤维素 50
乳糖 100
HPMCK4M 90
HPMC100cp 30
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 3
制备方法同实施例1。
实施例8
多索茶碱缓释胶囊，按1000粒计
速释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 130
乳糖 60
羧甲基淀粉钠 10
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 2
缓释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 270
乳糖 120
微晶纤维素 40
HPMCK4M 70
HPMC100cp 50
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 3
制备方法同实施例1。
实施例9
多索茶碱速释和缓释双层片，按1000片计
速释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 130
乳糖 50
羧甲基淀粉钠 10
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 2
制备方法：将原料药过100目筛后，称取处方量的原辅材料过80目筛混匀，加入适量的黏合剂制软材，24目制粒，18目整粒。
缓释部分
组分 重量(g)
多索茶碱 270
乳糖 120
微晶纤维素 20
HPMCK10 70
HPMC100cp 50
聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液K-30 QS
硬脂酸镁 3
制备方法：将原料药过100目筛后，称取处方量的原辅材料过80目筛混匀，加入适量的黏合剂制软材，24目制粒，18目整粒。
将速释和缓释部分混合后装入胶囊中。
实施例10
体外溶出试验
溶出介质：盐酸(9→1000)溶液900ml，转篮法：100转/分。
实施例1至9中所制备的多索茶碱速释和缓释双层片在不同时间的体外累积溶出值见表：
| 时间 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 |
| 0.25h | 18％ | 20％ | 32％ | 34％ | 36％ | 38％ | 37％ | 34％ | 32％ |
| 0.5h | 26％ | 29％ | 36％ | 37％ | 39％ | 42％ | 43％ | 38％ | 41％ |
| 0.75h | 30％ | 35％ | 39％ | 40％ | 42％ | 44％ | 46％ | 40％ | 42％ |
| 1h | 41％ | 43％ | 45％ | 43％ | 43％ | 46％ | 48％ | 44％ | 44％ |
| 2h | 50％ | 54％ | 51％ | 53％ | 51％ | 53％ | 55％ | 51％ | 53％ |
| 4h | 60％ | 65％ | 62％ | 64％ | 65％ | 68％ | 66％ | 61％ | 68％ |
| 8h | 71％ | 79％ | 70％ | 69％ | 79％ | 78％ | 75％ | 79％ | 83％ |
| 12h | 78％ | 82％ | 76％ | 74％ | 87％ | 89％ | 85％ | 91％ | 93％ |
| 24h | 85％ | 89％ | 84％ | 85％ | 95％ | 94％ | 92％ | 99％ | 96％ |
上表可见，本发明的多索茶碱速释和缓释双层片能达到理想的释放效果。
Claims (5)
1.一种多索茶碱缓释制剂，其特征是60～80％的多索茶碱与缓释辅料混合制备成缓释部分，20～40％的多索茶碱与其它药用辅料混合制备成速释部分，再由两部分组合而成，其中多索茶碱的缓释部分由40～55％的多索茶碱、15～33％缓释辅料及余量的其它药用辅料组成，其中其它药用辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。
2.权利要求1的多索茶碱缓释制剂，其中缓释辅料选自羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、卡波普、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚甲基丙烯酸酯、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡中的一种或几种。
3.权利要求1的多索茶碱缓释制剂，其中填充剂选自乳糖、淀粉、可压性淀粉、纤维素、糖粉、糊精、碳酸钙中的一种或几种；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种；粘合剂优选乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素的醇溶液、淀粉浆、纤维素醚类的水或醇溶液、胶浆中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、月桂醇硫酸钠、氢化植物油中的一种或几种。
4.权利要求1的多索茶碱缓释制剂，是双层片剂型，速释和缓释部分先分别压片后再压片制得。
5.权利要求1的多索茶碱缓释制剂，是胶囊剂型，速释和缓释部分分别制粒后再装入胶囊中。
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| CN200710020960A CN101028254B (zh) | 2007-04-05 | 2007-04-05 | 一种多索茶碱缓释制剂及其制备方法 |
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