发明内容:
为了克服现有技术的缺陷,本发明提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始终保持稳定释放性能的新型单室型氯沙坦钾渗透泵控释片。我们经过对半透膜材料的仔细研究和选择,意外地发现,半透膜采用乙基纤维素和聚维酮组合作为半透膜成膜材料,可以克服老化现象,使用该种材料的半透膜制成的单室型氯沙坦钾渗透泵型控释片,不但可以使药物缓慢而恒定的释放,延长有效血药浓度时间,并可使血药浓度更加平稳,减少不良反应,而且能够在其药品有效期内保持释放性能稳定,释药残留小。
因此,本发明的目的首先在于提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始终保持稳定的释放性能的单室型氯沙坦钾渗透泵型控释片。
为了考察膜组成与膜老化之间的关系,我们设计了膜减重试验。膜减重试验是通过测定半透膜经过水浸泡处理后重量减少的程度来考察膜通透性的试验。具体的说,一般半透膜由成膜高分子材料(如醋酸纤维素和乙基纤维素,在水中不溶解)和增塑剂(如在水中溶解的聚乙二醇或在水中不溶的邻苯二甲酸二乙酯)或致孔剂(例如聚乙二醇、聚维酮,溶于水)组成,当膜在体内或体外遇水时,半透膜中的可溶性成份(未与成膜高分子材料结合的增塑剂或致孔剂)即会溶解,使膜产生微孔,水即从这些微孔(还有成膜高分子材料本身的微孔)进入片芯促使药物释放。其溶解的比例直接与膜的通透性相关,溶解越多,通透性越好。如果药物在放置过程中,增塑剂或致孔剂与成膜高分子材料不断相互结合,将造成可溶性成份的比例下降,膜的通透性下降,水进入片芯的速度下降,药物的释放速度也随之降低,此时膜减重试验的结果是减重下降。反之,如果在放置过程中,可溶性成份的比例始终保持不变,膜通透性即保持不变,水进入片芯的速度不变,药物的释放速度也保持不变,此时膜减重试验的结果是减重也保持不变。膜减重试验可以很好的反映膜的通透性和增塑剂(或致孔剂)与成膜高分子材料结合的程度,也就是说,膜减重试验可以直接反映膜的老化程度。
膜减重试验表明,醋酸纤维素+聚乙二醇、乙基纤维素+聚乙二醇组合的半透膜在放置过程中均存在成膜高分子材料与聚乙二醇的持续相互结合,致使膜减重不断下降,膜通透性不断下降,释放速度也不断下降。其原因在于在放置过程中聚乙二醇与成膜高分子材料的相互结合不断加强,而通过自身溶解产生的致孔作用不断减弱;乙基纤维素+聚维酮的膜组合,在放置过程中二者不存在相互结合,膜减重试验结果表明在整个放置过程中,膜减重的比例始终保持恒定,膜通透性也保持恒定,释放速度也恒定,其原因在于聚维酮在膜中只有致孔作用,与成膜高分子材料的相互作用很小,在放置过程中,从膜中溶出的可溶性成份比例始终保持恒定,从而使膜的通透性保持恒定。综上,是否与成膜高分子材料持续结合,是由物质的性质决定的,聚维酮可以有效改善半透膜的老化。
对比试验表明,在同样片芯的情况下,使用常见的半透膜材料包衣而得到的氯沙坦钾渗透泵控释片,例如采用醋酸纤维素+聚乙二醇、乙基纤维素+聚乙二醇作为半透膜材料包衣,均不同程度地存在老化现象;与之相比,本发明所述的采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料的氯沙坦钾渗透泵控释片,消除了老化现象,能够在药物制剂的有效期内提供稳定的释放性能。
乙基纤维素和聚维酮联用,通常是作为缓释微丸的成膜材料,至今没有见到用于渗透泵型控释片的半透膜的报道。究其原因,在于两种剂型的机理不同,因而要解决的技术问题也不同。缓释微丸的释药机理是基于扩散机理,由于缓释微丸的粒径很小,一个制剂单位内往往包含成百上千个微丸,因而表面积很大,膜控的目的在于提供合适的膜扩散系数,从而使药物缓慢释放,其释放特性符合Higuchi方程。其中最关键的一点,此时的膜并不是半透膜,不仅水能进入,药物也能经膜释放出来。而本发明所说的渗透泵型控释片,其机理是基于渗透压原理,其解决的技术问题是如何采用合适的半透膜来控制水分进入膜内,而药物不能从半透膜释放,必须从预先打好的释药孔来释放,其释放行为符合零级释放。由于二者机理不同,释放特性不同,要解决的技术问题不同,再加上乙基纤维素渗透性偏低的特性,使得本领域的普通技术人员无法意识到:在渗透泵型控释片中,半透膜可以采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料,并能够有效地克服半透膜老化现象。
本发明所述的氯沙坦钾渗透泵控释片,采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料,在半透膜成膜材料中聚维酮占的比例越大,膜通透性越大,释放越快;包衣增重越大,膜通透性越小,释放越慢。其中,对于乙基纤维素和聚维酮的重量比而言,如聚维酮的比例过大,则膜通透性过好导致释放会过快,反之,聚维酮的比例过小,则膜通透性太小释放会过慢,或半透膜的通透性随包衣增重变化过于敏感,使工艺难于控制。一般可以选择30∶12~20,优选二者的重量比为30∶15,此时膜的通透性比较适中。对于半透膜的包衣增重而言,增重过小膜过薄容易导致包衣不均匀,同时存在释放过程中膜破裂的危险;增重过大膜过厚导致工艺冗长,经济性差。乙基纤维素/聚维酮的重量比和半透膜的包衣增重二者可以综合考虑,如释放偏快,可以适当减小聚维酮的比例或增加包衣增重,反之,如释放偏慢,可以适当增加聚维酮的比例或减小包衣增重。一般乙基纤维素和聚维酮的重量比为30∶12~20时,包衣增重为5%~18%,优选乙基纤维素和聚维酮的重量比为30∶15时,包衣增重为7%~10%,此时膜的通透性比较适中,半透膜的包衣增重比较合适。
本发明所述氯沙坦钾渗透泵控释片制剂片芯可以采用单室渗透泵片常用辅料,包括渗透活性物质、粘合剂、润滑剂等。
本发明所述氯沙坦钾渗透泵控释片制剂,其制备方法可以按照现有技术中本领域用以制备渗透泵控释片制剂的一般性操作来进行。含有乙基纤维素(EC)和聚维酮(PVP)的半透膜的包衣增重为5%~18%,优选7%~10%。
作为本发明的一个优选实施方式之一,本发明提供了一种具有抗半透膜老化性能的单室型氯沙坦钾渗透泵控释片,具有如下处方:
1)、片芯处方(以1000片计)
组成 |
用量 |
氯沙坦钾 |
25g |
蔗糖 |
75g |
微晶纤维素 |
10g |
8%聚维酮K30的70%乙醇溶液 |
适量 |
硬脂酸镁 |
3g |
2)、半透膜包衣液处方
组成 |
用量 |
乙基纤维素N100 |
30g |
聚维酮K30 |
12g~20g |
乙醇 |
1000ml |
3)、薄膜衣包衣液处方
按照上述处方制备的氯沙坦钾渗透泵控释片的规格为25mg。
作为本发明的另一个优选实施方式,本发明提供了一种具有抗半透膜老化性能的单室型氯沙坦钾渗透泵控释片,具有如下处方:
1)、片芯处方(以1000片计)
组成 |
用量 |
氯沙坦钾 |
50g |
蔗糖 |
150g |
微晶纤维素 |
20g |
8%聚维酮K30的70%乙醇溶液 |
适量 |
硬脂酸镁 |
6g |
2)、半透膜包衣液处方
组成 |
用量 |
乙基纤维素N100 |
30g |
聚维酮K30 |
12g~20g |
乙醇 |
1000ml |
3)、薄膜衣包衣液处方
按照上述处方制备的氯沙坦钾渗透泵控释片的规格为50mg。
作为进一步优选,上述实施方式中具有抗半透膜老化性能的单室型氯沙坦钾渗透泵控释片具有如下半透膜包衣液处方:
组成 |
用量 |
乙基纤维素N100 |
30g |
聚维酮K30 |
15g |
乙醇 |
1000ml |
此外,本发明还提供一种改善单室型氯沙坦钾渗透泵控释片抗老化性能的方法,使用含有乙基纤维素(EC)和聚维酮(PVP)的半透膜包裹在药物片芯表面;优选EC∶PVP=30∶12~20,包衣增重为5%~18%,进一步优选乙基纤维素和聚维酮的重量比为30∶15,包衣增重为7%~10%。片芯可以采用单室渗透泵片常用辅料,包括渗透活性物质、粘合剂、润滑剂等。
另外,本发明还提供了乙基纤维素和聚维酮组合物用于改善单室型氯沙坦钾渗透泵控释片抗老化性能的用途,所述组合物用于制备单室型氯沙坦钾渗透泵控释片半透膜;组合物中优选含有乙基纤维素和聚维酮的重量比为30∶12~20,此时包衣增重为5%~18%;进一步优选乙基纤维素和聚维酮的重量比为30∶15,此时包衣增重为7%~10%。
具体实施方式:
实施例1:采用乙基纤维素+聚乙二醇做半透膜成膜材料的对照实施例
一、处方
1、片芯处方(以1000片计,规格:25mg):
氯沙坦钾 |
25g |
蔗糖 |
75g |
微晶纤维素 |
10g |
8%聚维酮K30的70%乙醇溶液 |
适量 |
硬脂酸镁 |
3g |
2、半透膜包衣液处方
组成 |
用量 |
乙基纤维素N100 |
30g |
聚乙二醇4000 |
16g |
乙醇 |
900ml |
水 |
100ml |
3、薄膜衣包衣液处方
二、制备工艺
1、片芯制备
将氯沙坦钾过60目筛,称取处方量的氯沙坦钾、蔗糖、微晶纤维素混合均匀,使用8%聚维酮K30的70%乙醇溶液制软材,过24目筛制粒,40℃烘干,过24目筛整粒,加入处方量的硬脂酸镁混匀,压片,压力控制在50-70N。
2半透膜包衣液制备工艺
称取处方量的聚乙二醇4000溶于水,乙基纤维素加入到聚乙二醇4000的水溶液中分散,加入处方量的乙醇搅拌至溶解,即得。
3、包半透膜
将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜,增重为8.5%。
4、热处理
将已包半透膜的片剂40℃热处理12h。
5、打孔
将已热处理的片剂置激光打孔机打孔,孔径0.3-0.7mm。
6、薄膜衣包衣液制备工艺
称取处方量的薄膜包衣粉加入到水中,搅拌均匀,即得。
7、包薄膜衣
将已打孔片剂置高效包衣机中包薄膜衣,增重3-4%。
三、含量及释放度测定
含量测定:照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录Ⅴ D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂;0.01mol/L磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.5g及磷酸氢二钠3.0g,加水溶解并稀释成2000ml,调节pH值至7.0)-乙腈(85∶15)为流动相A,乙腈为流动相B,参照以下比例作梯度洗脱:
时间(min) |
流动相A(%) |
流动相B(%) |
0 |
80 |
20 |
10 |
40 |
60 |
11 |
80 |
20 |
15 |
80 |
20 |
检测波长为250nm。理论板数按氯沙坦钾峰计算应不低于3000。
测定法取本品10片,小心除去包衣,精密称定,研细,精密称取细粉适量(约相当于氯沙坦钾50mg),置100ml量瓶中,加流动相A适量,剧烈振摇或超声助溶30分钟,使氯沙坦钾溶解后,用上述溶液稀释至刻度,摇匀,用0.8μm滤膜滤过,精密量取续滤液5ml,置10ml量瓶中,用上述溶液稀释至刻度,摇匀,精密量取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取氯沙坦钾对照品适量,精密称定,用流动相A溶解并定量稀释成每1ml中约含0.25mg的溶液,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得。
释放度测定:取本品,照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录Ⅹ D第一法),采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录Ⅹ C)第二法装置,以pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶剂,转速为每分钟50转,依法操作,经2、4、8小时时分别取溶液10ml,滤过,并即时在操作容器中补充相同温度、相同体积的释放介质。取续滤液作为供试品溶液(规格:25mg)或精密量取续滤液5ml,置10ml量瓶中,加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度,作为供试品溶液(规格:50mg);另精密称取氯沙坦钾对照品适量,加pH6.8磷酸盐缓冲液溶解并稀释制成每1ml中约含20μg的溶液,作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液,照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录Ⅳ A),在256nm的波长处分别测定吸光度,计算每片在不同时间的释放量。本品每片在第2小时、4小时和8小时时的释放量应分别为标示量的15~35%、35%~65%和80%以上,均应符合规定。
释放度及含量测定结果见下表1:
表1实施例1释放度及含量测定结果
结果表明,实施例1采用乙基纤维素+聚乙二醇做半透膜材料的氯沙坦钾渗透泵控释片,初始释放性能均良好,随着放置时间增加,不断老化,释放速度变慢,残留明显增加。
四、膜减重实验:
实验方法:除去薄膜衣,将半透膜从片芯上剥离,除去残留在其上面的片芯粉末,称重,放入含有500ml蒸馏水的溶出杯中,37℃,按中国药典2005年版二部附录X C溶出度测定第一法(转篮法)操作,转速为每分钟50转,分别于1h,2h取样,50℃烘干,放冷至室温,称重。计算减重比。
计算公式:膜减重百分比(%)=(1-WT/W0)×100%
WT:不同取样时间点烘干后的膜重量;W0:膜的初始重量,结果见下表2:
表2室温长期放置后的膜减重结果
膜减重实验表明,随着放置时间的增加,采用乙基纤维素+聚乙二醇制成的半透膜的膜减重不断下降,说明膜的通透性不断下降。
实施例2:采用醋酸纤维素+聚乙二醇做半透膜成膜材料的对照实施例
1、片芯处方:同实施例1
2、半透膜包衣液处方
组成 |
用量 |
醋酸纤维素 |
30g |
聚乙二醇4000 |
15g |
丙酮 |
900ml |
水 |
100ml |
3、薄膜衣包衣液处方:同实施例1
二、制备工艺
1、片芯制备:同实施例1
2、半透膜包衣液的制备工艺
称取处方量的聚乙二醇4000溶于水,醋酸纤维素加入到聚乙二醇4000的水溶液中分散,加入处方量的丙酮搅拌至溶解,即得。
3、包半透膜
将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜,增重至9.8%。
4、热处理:同实施例1
5、打孔:同实施例1
6、薄膜衣包衣液制备工艺:同实施例1
7、包薄膜衣:同实施例1
三、释放度、含量测定及结果:
测定方法:同实施例1
释放度及含量测定结果如表3:
表3实施例2释放度及含量测定结果
结果表明,在实施例2采用的醋酸纤维素+聚乙二醇做半透膜材料的氯沙坦钾渗透泵控释片,初始释放性能均良好,随着放置时间增加,不断老化,释放速度变慢,残留明显增加。
四、膜减重实验
实验方法同实施例1,结果见下表4:
表4室温长期放置后的膜减重结果
膜减重实验结果说明,随着放置时间的增加,半透膜中聚乙二醇与醋酸纤维素的结合率不断增加,致使可溶解的聚乙二醇部分逐渐降低,使膜的通透性逐渐下降,释放速率逐渐降低,揭示膜老化始终伴随着醋酸纤维素-聚乙二醇的半透膜。
实施例3本发明的采用乙基纤维素+聚维酮做半透膜成膜材料的实施例
一、处方
1、片芯处方:同实施例1
2、半透膜包衣液处方
处方 |
用量 |
乙基纤维素N100 |
30g |
聚维酮K30 |
12g |
乙醇 |
1000ml |
3、薄膜衣包衣液处方:同实施例1
二、制备工艺
1、片芯制备:同实施例1
2、半透膜包衣液制备工艺
称取处方量的乙基纤维素加入到乙醇中,搅拌至溶解后加入处方量的聚维酮搅拌至完全溶解,即得。
3、包半透膜
将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜,增重至5.0%、8.0%。
4、热处理:同实施例1
5、打孔:同实施例1
6、薄膜衣包衣液制备工艺:同实施例1
7、包薄膜衣:同实施例1
三、释放度及含量测定及结果:
测定方法:同实施例1
释放度及含量测定结果如表5:
表5实施例3释放度及含量测定结果
结果表明,实施例3的氯沙坦钾渗透泵控释片,在30∶12的比例下,在5.0%~8.0%的包衣增重下释放性能均良好,并且长期放置基本没有老化现象。
四、膜减重实验
实验方法同实施例1,结果见下表6:
表6室温长期放置后的膜减重结果
膜减重实验表明,随着放置时间的延长,采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜减重基本保持恒定,说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。
实施例4本发明的采用乙基纤维素+聚维酮做半透膜成膜材料的实施例
一、处方
1、片芯处方:同实施例1
2、半透膜包衣液处方
处方 |
用量 |
乙基纤维素N100 |
30g |
聚维酮K30 |
15g |
乙醇 |
1000ml |
3、薄膜衣包衣液处方:同实施例1
二、制备工艺
1、片芯制备:同实施例1
2、半透膜包衣液制备工艺
称取处方量的乙基纤维素加入到乙醇中,搅拌至溶解后加入处方量的聚维酮搅拌至完全溶解,即得。
3、包半透膜
将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜,增重至分别为7.0%、10.0%。
4、热处理:同实施例1
5、打孔:同实施例1
6、薄膜衣包衣液制备工艺:同实施例1
7、包薄膜衣:同实施例1
三、释放度、含量测定及结果:
测定方法:同实施例1
释放度及含量测定结果如表7:
表7实施例4释放度及含量测定结果
结果表明,实施例4的氯沙坦钾渗透泵控释片,在30∶15的比例下,从7.0%~10.0%的包衣增重下释放性能均良好,并且长期放置基本没有老化现象。
四、膜减重实验
实验方法同实施例1,结果见下表8:
表8室温长期放置后的膜减重结果
膜减重实验表明,随着放置时间的延长,采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜减重基本保持恒定,说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。
实施例5本发明的采用乙基纤维素+聚维酮做半透膜成膜材料的实施例
一、处方
1、片芯处方:同实施例1
2、半透膜包衣液处方
处方 |
用量 |
乙基纤维素N100 |
30g |
聚维酮K30 |
20g |
乙醇 |
1000ml |
3、薄膜衣包衣液处方:同实施例1
二、制备工艺
1、片芯制备:同实施例1
2、半透膜包衣液制备工艺
称取处方量的乙基纤维素加入到乙醇中,搅拌至溶解后加入处方量的聚维酮搅拌至完全溶解,即得。
3、包半透膜
将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜,增重至分别为15.0%、18.0%。
4、热处理:同实施例1
5、打孔:同实施例1
6、薄膜衣包衣液制备工艺:同实施例1
7、包薄膜衣:同实施例1
三、释放度、含量测定及结果:
测定方法:同实施例1
释放度及含量测定结果如表9:
表9实施例5释放度及含量测定结果
结果表明,实施例5的氯沙坦钾渗透泵控释片,在30∶20的比例下,从15.0%~18.0%的包衣增重下释放性能均良好,并且长期放置基本没有老化现象。
四、膜减重实验
实验方法同实施例1
结果见下表10:
表10室温长期放置后的膜减重结果
膜减重实验表明,随着放置时间的延长,采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜减重基本保持恒定,说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。
实施例6:本发明的采用乙基纤维素+聚维酮做半透膜成膜材料的实施例
一、处方
1、片芯处方(以1000片计,规格:50mg):
组成 |
用量 |
氯沙坦钾 |
50g |
蔗糖 |
150g |
微晶纤维素 |
20g |
8%聚维酮K30的70%乙醇溶液 |
适量 |
硬脂酸镁 |
6g |
2、半透膜包衣液处方:同实施例3
3、薄膜衣包衣液处方:同实施例1
二、制备工艺
1、片芯制备:同实施例1
2、半透膜包衣液制备工艺
称取处方量的乙基纤维素加入到乙醇中,搅拌至溶解后加入处方量的聚维酮搅拌至完全溶解,即得。
3、包半透膜
将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜,增重至分别为5.0%、8.0%。
4、热处理:同实施例1
5、打孔:同实施例1
6、薄膜衣包衣液制备工艺:同实施例1
7、包薄膜衣:同实施例1
三、释放度、含量测定及结果:
测定方法:同实施例1
释放度及含量测定结果如表11:
表11实施例6释放度及含量测定结果
结果表明,实施例6的氯沙坦钾渗透泵控释片,在30∶12的比例下,从5.0%~8.0%的包衣增重下释放性能均良好,并且长期放置基本没有老化现象。
四、膜减重实验
实验方法同实施例1
结果见下表12:
表12室温长期放置后的膜减重结果
膜减重实验表明,随着放置时间的延长,采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜减重基本保持恒定,说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。
实施例7:本发明的采用乙基纤维素+聚维酮做半透膜成膜材料的实施例
一、处方
1、片芯处方:同实施例6
2、半透膜包衣液处方:同实施例4
3、薄膜衣包衣液处方:同实施例1
二、制备工艺
1、片芯制备:同实施例1
2、半透膜包衣液制备工艺
称取处方量的乙基纤维素加入到乙醇中,搅拌至溶解后加入处方量的聚维酮搅拌至完全溶解,即得。
3、包半透膜
将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜,增重至分别为7.0%、10.0%。
4、热处理:同实施例1
5、打孔:同实施例1
6、薄膜衣包衣液制备工艺:同实施例1
7、包薄膜衣:同实施例1
三、释放度、含量测定及结果:
测定方法:同实施例1
释放度及含量测定结果如表13:
表13实施例7释放度及含量测定结果
结果表明,实施例7的氯沙坦钾渗透泵控释片,在30∶15的比例下,从7.0%~10.0%的包衣增重下释放性能均良好,并且长期放置基本没有老化现象。
四、膜减重实验
实验方法同实施例1
结果见下表14:
表14室温长期放置后的膜减重结果
膜减重实验表明,随着放置时间的延长,采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜减重基本保持恒定,说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。
实施例8:本发明的采用乙基纤维素+聚维酮做半透膜成膜材料的实施例
一、处方
1、片芯处方:同实施例6
2、半透膜包衣液处方:同实施例5
3、薄膜衣包衣液处方:同实施例1
二、制备工艺
1、片芯制备:同实施例1
2、半透膜包衣液制备工艺
称取处方量的乙基纤维素加入到乙醇中,搅拌至溶解后加入处方量的聚维酮搅拌至完全溶解,即得。
3、包半透膜
将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜,增重至分别为15.0%、18.0%。
4、热处理:同实施例1
5、打孔:同实施例1
6、薄膜衣包衣液制备工艺:同实施例1
7、包薄膜衣:同实施例1
三、释放度、含量测定及结果:
测定方法:同实施例1
释放度及含量测定结果如表15:
表15实施例8释放度及含量测定结果
结果表明,实施例8的氯沙坦钾渗透泵控释片,在30∶20的比例下,从15.0%~18.0%的包衣增重下释放性能均良好,并且长期放置基本没有老化现象。
四、膜减重实验
实验方法同实施例1
结果见下表16:
表16室温长期放置后的膜减重结果
膜减重实验表明,随着放置时间的延长,采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜减重基本保持恒定,说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。