CN102846574B - 一种硝苯地平控释组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种控释药物制剂，具体地说，涉及一种硝苯地平控释组合物及其制造方法。本发明的硝苯地平控释组合物制备工艺简单，成本低廉，制剂稳定性良好，具有良好的释放度，能有效防止产品老化，在长期储存后释放稳定。

Description

一种硝苯地平控释组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种控释药物制剂，具体地说，涉及一种硝苯地平控释组合物及其制造方法。 

背景技术

硝苯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，可选择性抑制钙离子进入心肌细胞和平滑肌细胞的跨膜转运，并抑制钙离子从细胞内库释放，而不改变血浆钙离子浓度，是目前公认安全有效的一线降压药物之一。 

然而，80年代末以来，经医疗实践证实：硝苯地平普通制剂反射性引起心率加快，激活交感神经系统，不利于心肌缺血和心力衰竭的控制；而且需要频繁给药，致使其难以满足患者的用药要求。缓控释制剂作为第三代药物制剂，能明显降低药物的不良反应，维持较长时间的体内药物有效浓度，克服频繁给药的弊端，减少用药的总剂量，从而大大提高患者服药的顺应性。关于硝苯地平缓控释制剂的研究引起人们的大量重视，已开发了大量的控释剂型。 

硝苯地平控释片是采用了渗透泵控释技术所制备的新型的控释制剂，一天给药1次，即可满足患者用药需求，患者顺应性好；降压作用显著，血药浓度平稳，对靶器官(如心、脑、肾等)有很好保护作用或能逆转靶器官损害，病人依从性好；药物释放不受胃肠道蠕动、pH值、食物效应等的影响，个体差异小；是一种较为理想的降压药。 

目前已有大量的市售产品，例如拜新同，欣然等。 

然而在现有技术的硝苯地平控释片中，仍然存在着一些问题。 

目前的控释片的半透膜通常使用醋酸纤维素/聚乙二醇，制备出的渗透型控释片，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，然而储存一段时间后， 其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定的有效期(一般两年左右)的后半期，释放性能明显下降，有可能在出厂两年后就无法释放出药物。在CN102151253中提供了一种解决办法，即，在半渗透膜材料中，不采用目前普遍使用的醋酸纤维素/聚乙二醇，而是采用乙基纤维素与聚维酮的组合，从而能克服该缺陷。 

然而，该专利提供的硝苯地平控释片虽然释放度符合规定，但在平稳释放上并不能完全令人满意，并且为了获得满意的释放度，采用了特殊工艺制备，导致成本明显提高。 

发明内容

本发明的目的是提供一种硝苯地平控释组合物，其能解决现有硝苯地平缓释片所存在的缺陷，降低成本，并获得良好的控释片性能。 

在本发明人的研究过程中，发现在硝苯地平控释组合物的配方中，采用特定比例的辅料，从而在防止老化，以及释放度指标，成本等上获得了令人惊讶的效果。 

本发明的技术方案是： 

一种硝苯地平控释组合物，其处方以重量计如下： 

成分	比例
		①药物层
硝苯地平	30-35份
		聚维酮	45-55份
卡波姆	60-80份
		聚山梨酯80	0.1-0.3份
水	100份
		硬脂酸镁	1-2份

②推动层
		羧甲基淀粉钠	35-45份
羟丙纤维素	10-15份
		聚维酮	6-8份
氯化钠	20-40份
		共聚维酮	15-25份
红氧化铁	0.5-2.5份
		水	100份
硬脂酸镁	0.5-1.5份
		③控释半渗透膜
醋酸纤维素	20-40份
		邻苯二甲酸二乙酯	0.1-0.3份
丙酮	750份
		④防潮衣膜
包衣预混剂	15份
		水	100份

如上述的硝苯地平控释组合物，其中，醋酸纤维素与邻苯二甲酸二乙酯的比例为125：1。 

如上述的硝苯地平控释组合物的制备方法，其中，按照上述的重量比例准备各组分，制备步骤如下： 

1)药物层制粒：该步骤在避光下进行，先将上述药物层的各组分过60 目筛，然后将硝苯地平、聚维酮和卡波姆，混合均匀，加入流化床中；喷入上述量的聚山梨酯80的水溶液制粒；升高床温进行干燥；干燥后颗粒过20目筛整粒；然后加入上述量的硬脂酸镁，混匀，备用； 

2)推动层制粒：先将上述推动层的各组分过60目筛，将羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、氯化钠、共聚维酮和红氧化铁按处方量混合均匀，加入流化床中；喷入纯化水制粒；升高床温进行干燥；干燥的颗粒过20目筛整粒；然后加入上述量硬脂酸镁，混匀，备用； 

3)压片：该步骤在避光下进行，采用双层压片机，将上述制备好的药物层、推动层颗粒采用直径为8.5mm浅弧冲压制双层片芯，检验合格待用； 

4)包控释衣：该步骤在避光下进行，取上述量的醋酸纤维素和邻苯二甲酸二乙酯制备半透膜包衣液，用半透膜包衣液对上述检验合格的片芯进行包衣； 

5)打孔：该步骤在避光下进行，用激光打孔机在片剂的药物层表面打成0.6-1.0mm的小孔。打孔片在60℃条件下干燥2小时以上进行固化，检验合格待用。 

6)包防潮衣：该步骤在避光下进行，取上述量的包衣预混剂和水，制成防潮衣液，对检验合格后的打孔片包防潮衣膜，再于45℃下干燥3小时以上，检验合格后包装，即得最终产品。 

其中的包衣预混剂成分为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、二氧化钛和柠檬黄色铝色淀。 

本发明的有益效果： 

通过本发明以上的技术方案，不仅制备工艺简单，成本低廉，而且制剂 稳定性好，具有更加良好的释放曲线，且能有效防止产品老化，在长期储存后释放稳定，克服了现有技术中存在的缺陷。除此之外，本发明的产品在成本上远远低于进口产品，且具有更好的药效。 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。 

实施例1 

按照表1中的量称取各原料。 

1)药物层制粒：该步骤在避光下进行，先将上述药物层的各组分过60目筛，然后将硝苯地平、聚维酮和卡波姆，混合均匀，加入流化床中；喷入上述量的聚山梨酯80的水溶液制粒；升高床温进行干燥；干燥后颗粒过20目筛整粒；然后加入上述量的硬脂酸镁，混匀，备用； 

2)推动层制粒：先将上述推动层的各组分过60目筛，将羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、氯化钠、共聚维酮和红氧化铁按处方量混合均匀，加入流化床中；喷入纯化水制粒；升高床温进行干燥；干燥的颗粒过20目筛整粒；然后加入上述量硬脂酸镁，混匀，备用； 

3)压片：该步骤在避光下进行，采用双层压片机，将上述制备好的药物层、推动层颗粒采用直径为8.5mm浅弧冲压制双层片芯，检验合格待用； 

4)包控释衣：该步骤在避光下进行，取上述量的醋酸纤维素和邻苯二甲酸二乙酯制备半透膜包衣液，用半透膜包衣液对上述检验合格的片芯进行包衣； 

5)打孔：该步骤在避光下进行，用激光打孔机在片剂的药物层表面打成 0.6-1.0mm的小孔。打孔片在60℃条件下干燥2小时以上进行固化，检验合格待用。 

6)包防潮衣：该步骤在避光下进行，取上述量的包衣预混剂和水，制成防潮衣液，对检验合格后的打孔片包防潮衣膜，再于45℃下干燥3小时以上，检验合格后包装，即得实施例1的硝苯地平控释组合物。 

实施例2-4 

除了各原料的量按照表1中的称取以外，其他方法步骤均与实施例1的相同。制备实施例2-4的硝苯地平控释组合物。 

表1 

其中，所有的数值均是每1000片硝苯地平的用量，单位是g。 

另外，购得市售拜新同作为对照品1，根据CN102151253A的实施例2制成不对称片作为对照品2。 

通过实验对产品性能进行检测。 

(1)含量均匀度 

含量均匀度可用于测定单剂量药物含量偏离标示量的程度。本品每片含硝苯地平30mg，按中国药典2010年版的规定，无需检查含量均匀度，但由于本品为双层片，推动层中没有药物，因此片重差异的检查，不能反映实际药物含量的差异，应对本品进行含量均匀度检查。 

考虑到本品的含量限度为105-115％，若按常规取A值(A＝|100-X|)，其中X为含量的平均值，则A值会过大而会导致含量均匀度的计算结果不合格。因此，本检查项在计算时，我们取A值的计算公式为A＝|110-X|，其余均按中国药典2010年版二部附录XE。 

方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(1：1)为流动相；检测波长为235nm；理论塔板数按硝苯地平峰计算应不低于2000，硝苯地平峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。 

测定法避光操作。取本品10片，切碎，分别置100ml量瓶中，加甲醇50ml，在暗处放置，期间振摇数次，超声处理使硝苯地平控释组合物完全溶解，放冷，用水稀释至刻度，摇匀；离心，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取硝苯地平对照品约16.5mg，精密称定， 置50ml量瓶中，加甲醇25ml，使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算每片的含量。 

实施例1-4以及对照品1-2的含量均匀度检查结果在表2中示出： 

表2 

实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	对照品1	对照品2
						3.49	2.18	2.11	2.03	4.82	4.35

(2)有关物质 

避光操作。取本品3片，切碎，研细，置100ml量瓶中，加甲醇50ml，在暗处放置，期间振摇数次，超声处理使硝苯地平溶解，用水稀释至刻度，摇匀；离心，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取硝苯地平杂质对照品I与II，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中各约含1mg的混合溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，精密加入供试品溶液1ml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使硝苯地平色谱峰的峰高约为满量程的20％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪。记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除相对保留时间约在0.9及0.2之前的色谱峰不计外，与对照溶液色谱图中杂质I和II保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，杂质II不得过硝苯地平标示量的1.0％，杂质B不得过硝苯地平标示量的0.5％；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中硝苯地平峰面积(1.0％)；杂质总量不得过2.0％。供试品溶液色谱图中小于对照溶液中硝苯地平峰面积0.02倍的 杂质峰可忽略不计。 

实施例1-4及对照品1-2的检验结果在表3中示出： 

表3

批号	杂质1(％)	杂质II(％)	其他杂质(％)	杂质总量(％)
					实施例1	0.15	0.07	0.31	0.53
实施例2	0.11	0.06	0.37	0.54
					实施例3	0.09	0.11	0.35	0.55
实施例4	0.14	0.12	0.29	0.55
					对照品1	0.23	0.23	0.39	0.85
对照品2	0.27	0.19	0.41	0.87

(3)释放度 

释放度是缓控释制剂质量研究过程中的一个重要指标，释放度的控制对于本品最终的体内释药行为影响较大。为了保证本品与市售硝苯地平控释片(拜新同)具有相似的释放行为，我们参考市售硝苯地平控释片(拜新同)的质量标准，并进行了辅料干扰、线性、回收率、精密度、溶液稳定性、耐用性等试验，对本品释放度的规定如下： 

避光操作。取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC)第二法装置，将片子放入沉降篮内，以1％十二烷基硫酸钠的磷酸盐-枸橼酸缓冲液〔按7.15％磷酸氢二钠-2.1％枸橼酸(77.3：22.7)配制〕，pH＝6.8，将此缓冲液按1→10稀释后使用〕900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经4小时、12小时与24小时各取溶液10ml，滤过，并及时补充相同温度、相同体积的释放介质。流动相为甲醇-水(55：45)，其他照含量测定项下的色谱条件，取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取硝苯地平对照品约 16.5mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇25ml溶解，用水稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，置50ml量瓶中，用释放介质稀释至刻度，摇匀，同法测定。分别计算每片在不同时间的释放量。 

同时进行高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月和温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月的考察，检测各项质量指标的变化。 

结果在表4-6中示出。 

表40天测量结果 

表5高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月 

表6温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月 

实施例产品与对照品产品0月指标与加速6个月和长期考察18个月指标均值变化情况如下： 

指标变化对比表： 

由以上数据可以看出，本发明的硝苯地平控释组合物产品质量稳定，在 贮存期内能够保证产品质量符合质量标准要求，能够保证产品的临床治疗效果。在加速试验(高温40℃、相对湿度75％±5％)六个月与0天相对应的各项质量指标变化平均值分别为：4例实施样品平均值[释放度]平均值在4、12、24小时分别变化0.84％、2.75％和1％； 

2批对照平均值变化[释放度]平均值在4、12、24小时分别变化1.75％、5％和4％。 

在长期试验(温度25℃、相对湿度60％±10％)18个月与0天相对应的质量指标比较也没有明显变化，4例实施样品[释放度]平均值在4、12、24小时分别变化0.25％、0.5％和0.13％； 

2批对照[释放度]平均值在4、12、24小时分别变化1.25％、1％和3％。 

在加速试验(高温40℃、相对湿度75％±5％)六个月与0天相对应的各项质量指标中实施例产品的有释放度质量指标与对照品指标相比较变化甚微，质量指标更趋稳定。其中4、12、24小时的释放度平均变化率指标与对照品相比分别少0.88％、2.25％和3％； 

在长期试验(温度25℃、相对湿度60％±10％)18个月与0天对应的各项质量指标中实施例产品的释放度等质量指标与对照品指标相比较变化甚微，质量指标更趋稳定。其中有4、12、24小时的释放度平均变化率指标与对照品相比分别少1％、0.5％和2.87％。 

(4)膜减重实验 

实验方法：将半透膜从片芯上剥离，除去残留在上面的片芯粉末，称重，放入含有500ml的蒸馏水的溶出杯中，37℃，按中国药典2010版附录测量法(转篮法)，分别于1h，2h取样，50℃烘干，放置至室温，称重，计算减重比。 

结果在表7中示出。 

表7 

由以上数据可以看出，本发明的硝苯地平控释片质量符合国家标准要求，其技术明显优于现有产品。在平稳降压效果方面取得了令人惊讶的效果。 

Claims (2)

1.一种硝苯地平控释片，其处方以重量计如下：

②推动层

③控释半渗透膜

2.如权利要求1所述的硝苯地平控释片，其中，醋酸纤维素与邻苯二甲酸二乙酯的比例为125∶1。