CN103565772A - 一种格列吡嗪控释组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种格列吡嗪控释组合物，由双层片芯和半透膜控释包衣膜组成，所述双层片芯由含药层及助推层组成，其中，包衣膜通过包衣液间歇性喷雾方式制备，具体步骤为：①配制包衣液，②包衣液喷雾，③用水喷雾，④干燥以除去水，⑤重复操作②～④，直至包衣膜增重符合要求。本发明还涉及一种格列吡嗪控释组合物的制备方法，包括含药层制粒、助推层制粒、双层片芯制备、包衣和激光打孔，其中包衣过程为间歇性喷雾包衣。本发明通过控制包衣液成膜材料含量，溶剂中水、丙酮的含量以及包衣技术方法实现了生产中包衣膜有机溶剂残留低，外观透明度高的效果，其制备方法简单易行，有利于工业化应用。

Description

一种格列吡嗪控释组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种格列吡嗪组合物及其制备方法，特别是涉及一种格列吡嗪控释组合物及其制备方法。

背景技术

格列吡嗪为磺脲类口服降糖药物，通过刺激胰腺分泌胰岛素达到其快速降血糖作用。作用依赖于胰岛β细胞的功能，胰腺外效应在磺脲类口服降糖药物的作用机制中也起部分作用，增加胰岛素敏感性和减少肝脏葡萄糖生成的胰外作用在格列吡嗪的作用机制中较为重要。普通格列吡嗪片服用后血糖波动大，偶见低血糖报道，且患者每天服药次数多，依从性差。控释制剂可延长药效时间，减小血药浓度峰谷现象，增加病人顺应性。

格列吡嗪控释片最早由辉瑞公司于1999年在中国上市，商品名为瑞易宁^?，用于经饮食控制及体育锻炼2～3个月疗效不满意的轻、中度2型糖尿病患者，这类糖尿病患者的胰岛β细胞需有一定的分泌胰岛素功能，且无急性并发症(如感染、创伤、酮症酸中毒、高渗性昏迷等)，不合并妊娠，无严重的慢性并发症。该控释片采用口服渗透泵控释给药系统，是一种以渗透压为主要推动力、以零级释药为基本特征的口服控释制剂。其具有释药均匀恒速、几乎不受胃肠道可变因素影响、体内外相关性良好、减少了用药次数和血药浓度的波动，降低了药物不良反应发生次数和程度，极大地提高了药物的有效性和安全性，被公认为是目前最理想的口服控释给药方法，并成为国内外竞相研究的热点。临床观察发现格列吡嗪控释片比普通片有效率高、毒副作用小。

推拉式渗透泵控释片是目前用于难溶性药物控制释放理想的释药系统，也是难溶性药物缓控释制剂研究的热点，其结构如图1所示。

格列吡嗪推拉式渗透泵控释片由含药层及助推层组成的双层片芯和半透膜控释包衣组成，在含药层包衣膜上使用激光或机械手段形成一个或多个释药小孔。

其中，含药层含有具有治疗活性的药物，还包含其它利于药物合理释放辅料，如混悬剂，粘合剂及润滑剂等。其中，混悬剂一般采用分子量为10~30万的聚氧乙烯。

助推层主要含有膨胀剂、渗透调节剂和着色剂，膨胀剂遇水发生膨胀，使助推层体积迅速增加，压缩含药层中药物从释药小孔中释出，渗透调节剂用于吸收半透膜外水分大量进入助推层与膨胀剂结合，加入着色剂的目的在于区分含药层和助推层，用于在激光打孔的时候便于打孔设备识别含药层，使释药孔准确打于包衣膜的含药层一侧。此外，助推层还可能含有如粘合剂、润滑剂等其它辅料。其中，膨胀剂一般采用分子量为400~800万的聚氧乙烯，渗透调节剂一般采用氯化钠。

包衣层主要由脂溶性成膜材料和水溶性成膜材料制成，其中，水溶性成膜材料又称致孔剂，其遇水发生溶解，在包衣层上形成细小的孔洞，使得外界水分可以自由进入，与助推层的膨胀剂结合，使包衣层具有半透膜的效果。

目前，以醋酸纤维素和聚乙二醇作为渗透泵控释制剂的控释包衣膜组分为最普遍。尤其目前还没有找到性质更优良的材料用以取代醋酸纤维素作为控释包衣材料。而醋酸纤维素在水中难溶，制备时不能采用水溶解，虽然已可见报道将醋酸纤维素制备成水分散体用以包衣，但是离产业化还很远，并且实际生产中发现使用现有技术所制备的醋酸纤维素水分散体不能达到良好的包衣效果，因此目前尚以使用有机溶剂溶解醋酸纤维素为最优选择，其中以丙酮的毒性最小，但是，由于残留的溶剂会给患者带来危害，因此，此项步骤中有机溶剂的残留问题始终是本领域高度关注的问题，如何控制包衣膜中的有机溶剂残留成为制约产品质量的关键问题之一。目前来说，一般采用控释片产品在高温下放置一定时间使有机溶剂自由挥散的方式降低残留量，但高温往往会导致有关物质增加，影响产品质量，并且产品需放置时间较长才能使残留量降到符合要求的限度以下，大大影响生产效率。US5591454中公开了一种将格列吡嗪控释片在温度为50℃、湿度为50%RH的条件下放置48小时以除去丙酮的方法。但是该方法并不能有效的将丙酮残留降低到瑞易宁^?质量标准中丙酮残留不高于200μg/片的限度以下，并且持续的高温会显著地提高有关物质，继续延长放置时间将对产品质量不利。并且使用US5591454中公开的方法在生产线中需要配备可控制湿度的烘箱，看似简单的设备，往往很难具备，且投入较高。现有技术中尚未发现可以有效去除包衣膜有机溶剂残留的方法。

发明内容

现有技术的格列吡嗪控释片中有机溶剂残留不宜控制，会给患者带来危害。同时，本领域的技术人员熟知渗透泵控释制剂包衣膜容易出现发白，透明度低甚至不透明，含药层及助推层分界不清晰，造成打孔困难，目前还没有通过包衣液及包衣过程控制消除这种现象的技术。

本发明的发明人经过大量试验发现，通过控制包衣膜组分比例，以及进一步控制包衣方法，能够有效的除去丙酮，将丙酮残留降低到200μg/片的限度以下，且生产线中不需配备可控制湿度的烘箱，缩短了工艺步骤，并且，还能有效解决推拉式渗透泵控释片包衣膜发白的问题，提高包衣膜透明度。

本发明提供了一种格列吡嗪控释组合物，由双层片芯和半透膜控释包衣膜组成，所述双层片芯由含药层及助推层组成，其中，含药层由格列吡嗪5.5份，分子量为10~30万的聚氧乙烯85~115份，粘合剂0~10份，硬脂酸镁0.2~1份组成；助推层由分子量为400~800万的聚氧乙烯45~55份，氧化铁红0.5~2.5份，氯化钠7~10份，粘合剂0~5份，硬脂酸镁0.2~1份组成；半透膜控释包衣膜由醋酸纤维素16~24份、聚乙二醇0.85~1.27份组成；包衣膜通过包衣液间歇性喷雾方式制备，具体步骤为：①配制包衣液：将聚乙二醇溶于纯化水、醋酸纤维素溶于丙酮，将两溶液混合均匀，②包衣液喷雾，③用水喷雾，④干燥以除去水，⑤重复操作②~④，直至包衣膜增重符合要求。

以上配比以重量份数计，其他规格所需份数可进行相应折算后，应用于本发明所述的组合物。本发明中所述的聚乙二醇是指分子量为200~20000的聚乙二醇中的一种或几种。

进一步地，所述包衣液由成膜材料3.3%~6.7%、丙酮83.3%~93.0%和水3.5%~10.4%组成，所述成膜材料由醋酸纤维素和聚乙二醇组成。进一步优选地所述包衣液由成膜材料4.4%、丙酮88.2%和水7.4%组成。

以上配比以重量份数计，其他规格所需份数可进行相应折算后，应用于本发明所述的组合物。

本发明的发明人发现采用以上包衣液配比并采用间歇性喷雾包衣的方法可以达到如下效果：

1、间歇喷雾，包衣液组方中加入一定比例水，并且过程中采用水喷雾除丙酮的效果要明显优于一次直接包衣至目标增重再除丙酮的效果，能够有效的除去丙酮，将丙酮残留降低到200μg/片的限度以下，且生产线中不需配备可控制湿度的烘箱，缩短了工艺步骤，可有效提高生产效率，在较短的时间去除丙酮残留；

2、所得控释片包衣透明度明显提高，可明显区分含药层和助推层。

本发明的发明人发现包衣液中的水不仅是用于溶解聚乙二醇，还有助于降低产品中丙酮的残留量，但是过多的使用水会影响醋酸纤维素在溶剂中的溶解。经多次试验后发现当醋酸纤维素3.2%~6.3%，聚乙二醇0.1%~0.4%，丙酮83.3%~93.0%以及水3.5%~10.4%可以达到满意的效果，不仅使得两种成膜材料都能溶解良好，所得片剂丙酮残留量小，且包衣膜透明度高，其中，当醋酸纤维素4.2%、聚乙二醇0.2%、丙酮88.2%和水7.4%时效果最优。

本发明的发明人发现在包衣过程中用水喷雾以除去包衣膜中的丙酮，再干燥以除去水，可有效降低丙酮残留，重复操作次数越多，丙酮残留量越低。结合工业化大生产省时节能的要求及药典相关标准，选取重复操作2-5次为宜。

进一步地，本发明所述的格列吡嗪控释组合物中，粘合剂选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的一种或几种，优选羟丙甲纤维素。

以上粘合剂选择是基于如下考虑，含药层及助推层的制备中使用粘合剂溶液，例如水或聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠等的水溶液，与聚氧乙烯混合后制粒，再与润滑剂硬脂酸镁混合压片而成。经试验，本发明的发明人发现粘合剂采用羟丙甲纤维素时，药物在混悬液中的混悬效果最好。

本发明还提供一种格列吡嗪控释组合物的制备方法，包括①含药层制粒：将粘合剂、格列吡嗪、聚氧乙烯混匀，制粒，干燥后加入硬脂酸镁，混匀；

②助推层制粒：将粘合剂、氧化铁红、聚氧乙烯、氯化钠混匀，制粒，干燥后加入硬脂酸镁，混匀；

③双层片芯制备：将含药层及助推层颗粒压制成双层片；

④包衣：

a.配置包衣液：将聚乙二醇溶于纯化水、醋酸纤维素溶于丙酮，将两溶液混合均匀；

b. 包衣液喷雾；

c. 继续用水喷雾；

d. 干燥以除去水；

e. 重复b~d的操作，直至包衣膜增重符合要求；

⑤打孔：在含药层包衣膜上使用激光或机械手段形成一个或多个释药小孔。

上述制备方法中，包衣液由醋酸纤维素3.2%~6.3%、聚乙二醇0.1%~0.4%、丙酮83.3%~93.0%和水3.5%~10.4%组成。优选地，包衣液由醋酸纤维素4.2%、聚乙二醇0.2%、丙酮88.2%和水7.4%组成。

本发明的发明人发现间歇性喷雾包衣并喷雾水除丙酮的效果要明显优于一次直接包衣至目标增重再除丙酮的效果。用水喷雾以除去包衣膜中的丙酮，干燥以除去水的过程中，重复操作次数越多，丙酮残留量越低。结合工业化大生产省时节能的要求及药典相关标准，选取重复操作2-5次为宜。该丙酮残留量低，方法所得包衣膜透明度较高。

上述制备方法中，粘合剂选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的一种或几种，优选羟丙甲纤维素。

上述制备方法中，释药小孔孔径为0.4~0.6mm。

附图说明

图1 推拉式渗透泵控释片示意图。

图2实施例1处方B、实施例2处方Ⅱ、实施例3、实施例4处方Ⅳ样品、瑞易宁^?以及某国产格列吡嗪控释片外观。其中瑞易宁^?剥去了防潮衣。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。

实施例1

片芯的制备，具体处方组分如下：

 i)  含药层制备：

①将粘合剂、格列吡嗪、聚氧乙烯混匀；

②加入无水乙醇，制粒；

③干燥，颗粒过24目筛；

④加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；

ii) 助推层制备：

①将粘合剂、氧化铁红、聚氧乙烯、氯化钠混匀；

②加入无水乙醇，制粒；

③干燥，颗粒过24目筛；

④加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；

iii) 将含药层及助推层颗粒压制成双层片。

实施例2

包衣制备。以下实施例中采用实施例1处方B作为片芯处方，其他方法所得片芯亦适用于本方法，不应对本发明的范围构成限制。

组分	处方Ⅰ用量（g /%）	处方Ⅱ用量（g /%）
			醋酸纤维素	217.6/3.2	285/4.2
聚乙二醇4000	20.4/0.3	15/0.2
			丙酮	6324/93	6000/88.2
纯化水	238/3.5	500/7.4

i)  包衣液的配置：称取聚乙二醇溶于纯化水中，称取醋酸纤维素溶于丙酮中，将两溶液混合均匀，搅拌至透明澄清溶液；

ii) 称取处方量实施例1处方B片芯置于高效包衣机中，预热；

iii)当物料温度达到预设温度时，开始喷包衣液；

iv)包衣1小时后停止喷包衣液，升高进风温度，水喷雾。18小时后停止水喷雾，并干燥30min；

v)重复一次步骤iii)和iv)；

vi)重复步骤iii)，包衣增重达到约13~15%时停止，升高进风温度，水喷雾。18小时后停止水喷雾，并干燥30min；

vii)将vi)中获得包衣片激光打孔，孔径约0.5mm。

实施例3

包衣制备。以下实施例中采用实施例1处方B作为片芯处方，其他方法所得片芯亦适用于本方法，不应对本发明的范围构成限制。

组分	用量（g/%）
		醋酸纤维素	562.1/6.2
聚乙二醇4000	9.1/0.1
		丙酮	7552.0/83.3
纯化水	942.9/10.4

i)  包衣液的配置：称取聚乙二醇4000溶于纯化水中，称取醋酸纤维素溶于丙酮中，将两溶液混合均匀，搅拌至透明澄清溶液。配制3份；

ii) 称取处方量实施例1处方B片芯置于高效包衣机中，预热；

iii) 当物料温度达到预设温度时，开始喷包衣液；

iv) 一份包衣液用完后停止喷包衣液，升高进风温度，水喷雾。5小时后停止水喷雾，并干燥30min；

v) 重复步骤iii)和iv)；

vi) 将v)中获得包衣片激光打孔，孔径约0.6mm。

实施例4

包衣制备。以下实施例中采用实施例1处方B作为片芯处方，其他方法所得片芯亦适用于本方法，不应对本发明的范围构成限制。

组分	处方Ⅲ用量（g/%）	处方Ⅳ用量（g/%）
			醋酸纤维素	2142/6.3	1425/4.2
聚乙二醇4000	136/0.4	75/0.2
			丙酮	28322/83.3	30000/88.2
水	3400/10	2500/7.4

i)  包衣液的配置：称取聚乙二醇溶于纯化水中，称取醋酸纤维素溶于丙酮中，将两溶液混合均匀，搅拌至透明澄清溶液。配制3份；

ii) 称取处方量实施例1处方B片芯置于高效包衣机中，预热；

iii) 当物料温度达到预设温度时，开始喷包衣液；

iv) 半份包衣液用完后停止喷包衣液，升高进风温度，水喷雾。3小时后停止水喷雾，并干燥30min；

v) 重复步骤iii)和iv)；

vi) 将v)中获得包衣片激光打孔，孔径约0.6mm。

实施例5

检测实施例2~实施例4样品、进口产品瑞易宁^?以及某国产格列吡嗪控释片的丙酮残留，结果如下：

处方	丙酮残留（μg/片）
		实施例2处方Ⅰ	130
实施例2处方Ⅱ	125
		实施例3	124
实施例4处方Ⅲ	122
		实施例4处方Ⅳ	120
瑞易宁?	135
		某国产格列吡嗪控释片	1205

结论：使用本发明包衣方法所得格列吡嗪控释片，其丙酮残留明显低于现有技术。

实施例6

实施例1处方B、实施例2处方Ⅱ、实施例3、实施例4处方Ⅳ样品、瑞易宁^?以及某国产格列吡嗪控释片外观比较如附图2所示，其中瑞易宁^?剥去了防潮衣。

结论：实施例2处方Ⅱ、实施例3、实施例4处方Ⅳ样品为包衣片，外观与未包衣的双层片（实施例1处方B）几乎无差别，说明采用本发明包衣液配比，使用本发明包衣方法能够解决现有技术中包衣不透明造成打孔困难的技术问题，与某国产格列吡嗪控释片外观相比，采用本发明方法可以得到透明包衣、双层分界清晰可见的控释制剂。

Claims (9)

1.一种格列吡嗪控释组合物，由双层片芯和半透膜控释包衣膜组成，所述双层片芯由含药层及助推层组成，其中，含药层由格列吡嗪5.5份，分子量为10~30万的聚氧乙烯85~115份，粘合剂0~10份，硬脂酸镁0.2~1份组成；助推层由分子量为400~800万的聚氧乙烯45~55份，氧化铁红0.5~2.5份，氯化钠7~10份，粘合剂0~5份，硬脂酸镁0.2~1份组成；半透膜控释包衣膜由醋酸纤维素16~24份、聚乙二醇0.85~1.27份组成；包衣膜通过包衣液间歇性喷雾方式制备，具体步骤为：①配制包衣液：将聚乙二醇溶于纯化水、醋酸纤维素溶于丙酮，将两溶液混合均匀，②包衣液喷雾，③用水喷雾，④干燥以除去水，⑤重复操作②~④，直至包衣膜增重符合要求。

2.如权利要求1所述的格列吡嗪控释组合物，其特征在于：所述包衣液由成膜材料3.3%~6.7%、丙酮83.3%~93.0%和水3.5%~10.4%组成，所述成膜材料由醋酸纤维素和聚乙二醇组成。

3.如权利要求2所述的格列吡嗪控释组合物，其特征在于：所述包衣液由成膜材料4.4%、丙酮88.2%和水7.4%组成。

4.如权利要求1-3任一项所述的格列吡嗪控释组合物，其特征在于粘合剂选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的一种或几种。

5.一种制备如权利要求1所述的格列吡嗪控释组合物的方法，包含如下步骤：

①含药层制粒：

将粘合剂、格列吡嗪、聚氧乙烯混匀，制粒，干燥后加入硬脂酸镁，混匀；

②助推层制粒：

将粘合剂、氧化铁红、聚氧乙烯、氯化钠混匀，制粒，干燥后加入硬脂酸镁，混匀；

③双层片芯制备：

将含药层及助推层颗粒压制成双层片；

④包衣：

a. 配置包衣液：将聚乙二醇溶于纯化水、醋酸纤维素溶于丙酮，将两溶液混合均匀；

b. 包衣液喷雾；

c. 继续用水喷雾；

d. 干燥以除去水；

e. 重复b~d的操作，直至包衣膜增重符合要求；

⑤打孔：

在含药层包衣膜上使用激光或机械手段形成一个或多个释药小孔。

6.如权利要求5所述的格列吡嗪控释组合物的制备方法，其特征在于所述包衣液由醋酸纤维素3.2%~6.3%、聚乙二醇0.1%~0.4%、丙酮83.3%~93.0%和水3.5%~10.4%组成。

7.如权利要求6所述的格列吡嗪控释组合物的制备方法，其特征在于所述包衣液由醋酸纤维素4.2%、聚乙二醇0.2%、丙酮88.2%和水7.4%组成。

8.如权利要求7所述的格列吡嗪控释组合物的制备方法，其特征在于粘合剂选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的一种或几种。

9.如权利要求5-8任一项所述的格列吡嗪控释组合物的制备方法，其特征在于释药小孔孔径为0.4~0.6mm。

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