CN102423305A - 单硝酸异山梨酯微孔渗透泵片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及单硝酸异山梨酯微孔渗透泵片及其制备方法，该制剂能够以恒定的释药速率释放出单硝酸异山梨酯。主要由片芯、半透包衣膜和释药孔构成，其中片芯由单硝酸异山梨酯、渗透压活性物质和填充剂及其它药用辅料组成；半透包衣膜由醋酸纤维素、增塑剂、致孔剂组成。以半透膜内外两侧的渗透压为驱动力，药物以零级释放速度释药，维持体内血药浓度平稳，体内药物作用时间适中，副作用较小，多次给药不易产生耐药性的特点。

Description

单硝酸异山梨酯微孔渗透泵片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗心绞痛药物的控释制剂，尤其涉及由单硝酸异山梨酯制备的片芯、半透膜和释药孔组成的微孔型渗透泵控释制剂及其制备方法。

背景技术

单硝酸异山梨酯为二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，与其它有机硝酸酯一样，主要药理作用是松弛血管平滑肌。单硝酸异山梨酯释放氧化氮(NO)，NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸(cGMP)增多，从而松弛血管平滑肌，使外周动脉和静脉扩张，对静脉的扩张作用更强。静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压和和肺毛细血管楔嵌压(前负荷)减低。动脉扩张使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉压(后负荷)减低。冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。

单硝酸异山梨酯的药动学特点：口服吸收快，无肝脏首过效应，30～60min血药浓度达峰值，生物利用度(F)高达100％。与食物同服使该药的吸收时间延迟，达峰时间滞后，但不影响峰浓度和曲线下面积。而硝酸甘油(NG)及双硝酸异山梨酯(ISDN)的F远低于ISMN。因该药的分子量小，可渗透到身体任何部位，在所有硝酸酯类药物中是口服吸收完全，血药浓度最高的一个药物。

迄今为止该药物的市售制剂包括普通片剂和缓释制剂，普通制剂需要每天服药2～3次，缓释制剂每天服药一次。缓释制剂虽然解决了普通制剂需要频繁服药的麻烦，但是由于缓释制剂为一级释放而非恒速释药，药物的释放速率还受到病人体内胃肠液等因素的影响难以控制和预料，其血药浓度仍可能有较大的波动，其有效持续时间和副作用大小也存在较大个体差异，在一定程度上有不可控性。渗透泵型控释制剂能维持恒速释放且不受胃肠道环境的影响，相对缓释制剂更加安全有效。

渗透泵制剂的原理是服用后水分通过半透膜进入片芯，膜内形成高渗的药物的饱和溶液，在渗透压的驱动下，药物分子通过膜表面的释药孔释出。微孔型渗透泵，是在包衣膜内加入致孔剂以改善膜的通透性，药物通过膜上致孔剂形成的微孔释放出来，膜在结构和性能上同打孔型渗透泵差别是显著的但其释药方式同样符合渗透压动力原理。释药孔的大小对渗透泵非常重要，但目前国内还不能自主生产这样能够快速、均匀的打孔机，导致打孔型渗透泵在大生产时难度较高，且打孔型渗透泵进入体内后，释药孔容易被一些物质堵塞，可能导致药物不能正常释放达不到治疗效果。因此相对于工艺复杂的打孔型渗透泵，微孔渗透泵具有工艺简单，安全性、稳定性高的优点。

专利文献CN 101642433B公开了一种单硝酸异山梨酯渗透泵型控释制剂及其制备方法，该方法制备了能维持8小时恒速释放的打孔型单室渗透泵制剂；专利文献200810130483.1公开了一种单硝酸异山梨酯渗透泵型控释制剂及其制备方法，该方法制备了能维持12小时左右恒速释放的打孔型单室渗透泵制剂；专利文献CN 101744783A公开了一种单硝酸异山梨酯渗透泵型控释制剂及其制备方法，该方法制备了维持8小时恒速释放的打孔型渗透泵制剂；专利文献CN 101732276A公开了一种单硝酸异山梨酯的片剂，该方法制备了维持16小时恒速释放的打孔型双层渗透泵制剂；专利文献CN 101732275A公开了一种单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片及其制备方法，该方法制备了能维持6～12小时恒速释放的激光打孔的双层渗透泵制剂。以上方法制备均为激光或机械致孔制备的的单硝酸异山梨酯渗透泵片，不能避免工艺复杂和体内效果不稳定的缺陷，且不能免除病人需要一天服用2～3次的麻烦，因此有必要开发能每天服用一次的安全有效的控释制剂。

发明内容

为了开发该品种的控释制剂，本发明人进行了大量试验，制备了一种能在24小时内持续恒速释放药物的微孔型渗透泵控释片，可以保持血浆药物浓度的稳定，即达到了本发明的目的。

本发明的渗透泵控释片由片芯、半透膜、释药孔三部分组成，将有效剂量的药物、渗透压活性物质和其他赋形剂通过众所周知的片剂制备方法制成片芯，采用适宜的成膜材料、增塑剂和致孔剂对片剂进行包衣，最终获得符合要求的产品。

本发明片芯中的渗透压活性物质用以调节活性药物的释放速率，渗透压活性物质选自低分子糖类为蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、果糖中的一种或多种的混合物；无机盐类为氯化钠、氯化钾、硫酸钠、磷酸钠、磷酸二氢钠中的一种或多种的混合物；填充剂选自微晶纤维素、淀粉及其衍生物、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一种或多种的混合物。

本发明的包衣膜用以控制药物从片芯中的释放，增塑剂可以提高包衣膜对水分的通透性，其中成膜材料可以选用醋酸纤维素；增塑剂可以选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三酯中的一种或几种的混合物；致孔剂可以选自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇(聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000)等。

本发明的渗透泵控释片可按照中国药典2010版二部附录中的释放度测定法，采用溶出度测定法中转篮法的装置检测药物释放的性能。

本发明制备的单硝酸异山梨酯微孔渗透泵片口服后包衣膜中的亲水性致孔剂溶解在胃肠道的水分中，形成释药微孔，水分子透过包衣膜进入片芯使药物溶解成饱和溶液，而渗透压活性物质使膜内溶液成为高渗溶液，膜内外存在的渗透压差使药物从微孔恒速释出，释药速度不受胃肠道pH值影响，个体影响差异小，血药浓度平稳。

附图说明

图1为实施例1的体外累积溶出曲线

图2为实施例2的体外累积溶出曲线

图3为实施例3的体外累积溶出曲线

图4为实施例2在不同pH的溶出介质中的体外累积溶出曲线。

图5为实施例2在不同渗透压的溶出介质中的体外累积溶出曲线。

具体实施方式

实施例1：

片芯组成：

包衣液组成：

实施例2：

片芯组成：

包衣液组成：

实施例3：

片芯组成：

包衣液组成：

制备工艺：原辅料分别过100目筛，将单硝酸异山梨酯、渗透压活性物质和填充剂混合过60目筛混合均匀，加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液适量制软材，20目筛制粒，40℃干燥，18目筛整粒，加入滑石粉压制成片芯。将醋酸纤维素、增塑剂和致孔剂溶于丙酮中，对片芯进行包衣，增重至所需厚度，于40℃固化12小时。

选择效果最佳的实施例2进行在不同pH和不同渗透压的释放介质中药物的释放特征的评价。

本发明分别选择了四种不同pH的释放介质(pH1，pH 4，pH6.8，水)，用以模拟体内的胃肠道不同部位的环境，以进一步评价本发明单硝酸异山梨酯微孔渗透泵片的药物释放特征受pH影响的状况。

本发明分别选择了四种不同渗透压的释放介质(0.33mol/L NaCl水溶液，0.5mol/L NaCl水溶液，1.5mol/L NaCl水溶液，水)，以进一步验证本发明单硝酸异山梨酯微孔渗透泵片的药物释放的动力原理为渗透压。

根据实施例2制备的产品，药物释放是以渗透压为驱动力的零级释放过程，且不受pH的影响，血药浓度平稳，因此表明达到了本发明的目的。

Claims (6)

1.单硝酸异山梨酯微孔渗透泵片其特征在于它由含药片芯和带有释药微孔的半透性薄膜包衣构成。片芯处方组成为：

单硝酸异山梨酯                    40％

渗透压活性物质                    8％～16％

填充剂                            44％～52％

包衣液组成：

醋酸纤维素                        3％(重量体积比g/ml)

增塑剂                            0.9％(重量体积比g/ml)

致孔剂                            0.3％～0.6％(重量体积比g/ml)

2.根据权利要求1的单硝酸异山梨酯微孔渗透泵片其特征在于所述的渗透压活性物质选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、果糖、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、磷酸钠、磷酸二氢钠中的一种或多种的混合物。

3.根据权利要求1的单硝酸异山梨酯微孔渗透泵片其特征在于所述的填充剂选自微晶纤维素、淀粉及其衍生物、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一种或多种的混合物。

4.根据权利要求1的单硝酸异山梨酯微孔渗透泵片其特征在于所述的增塑剂可以选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三酯中的一种或几种的混合物。

5.根据权利要求1的单硝酸异山梨酯微孔渗透泵片其特征在于所述的致孔剂可以选自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇(聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000)等。

6.根据权利要求1的单硝酸异山梨酯微孔渗透泵片的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：

原辅料分别过100目筛，将单硝酸异山梨酯、渗透压活性物质和填充剂混合过60目筛混合均匀，加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液适量制软材，20目筛制粒，40℃干燥，18目筛整粒，加入滑石粉压制成片芯。将醋酸纤维素、增塑剂和致孔剂溶于丙酮中，对片芯进行包衣，增重至所需厚度，于40℃固化12小时。

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