CN102416022B - 一种华蟾素多活性成分控释片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种华蟾素多活性成分控释片的制备方法，其实现的目的是：华蟾素中蟾毒灵、华蟾酥毒基、脂蟾毒配基等具有抗肿瘤作用的总蟾毒内酯成分以受控的速率协同释放，其实现的方法是：采用压制双层片芯，将总蟾毒内酯均匀分散于药学上可接受的赋形剂中形成第一层并与由药学惰性组合物组成的第二层共同压制成双层片芯，在片芯表面包薄膜衣、打孔。

Description

一种华蟾素多活性成分控释片的制备方法

一、技术领域

本发明涉及中药制剂领域，尤其是一种华蟾素多活性成分控释片的制备方法，该制剂能够控制华蟾素提取物中多种总蟾毒内酯成分的释放速度。

二、技术背景

蟾皮是蟾蜍科动物中华大蟾蜍(Bufo bufo gargarizans Cantor)或黑眶蟾蜍(Bufo melanostictus Schneider)的干燥表皮，蟾皮提取物华蟾素是目前我国临床上应用广泛的一种中药抗肿瘤制剂，单独用药或者与一些化疗药物联合应用，对于各种中、晚期恶性肿瘤尤其是原发性肝癌、肺癌、胰腺癌的治疗均有良好的疗效。其有效治疗恶性肿瘤的关键在于整体调节，往往能通过多部位、多环节、多靶点发挥作用，在稳定或部分缩小病灶，减少并发症，提高患者生活质量等方面发挥着独特的优势。随着对蟾蜍皮药理研究的进一步深入，已分离出其主要抗肿瘤活性成分为蟾毒内酯类化合物，包括蟾毒灵、华蟾酥毒基、脂蟾毒配基等总蟾毒内酯类成分，蟾毒内酯类化合物的抗肿瘤作用自上个世纪90年代以来已在国内外被广泛研究和报道，具有杀伤和抑制肿瘤细胞生长的作用，在抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化和凋亡、调控细胞周期、抗肿瘤血管生成等方面发挥着重要的作用。但是，目前现有的剂型为普通片剂、口服液、胶囊剂及注射液等存在服药次数多，服药量大，口服有腥臭味，注射导致血管刺痛，引发静脉炎等弊端。

专利CN200610032877.4提供一种华蟾素注射乳剂及其制备方法：用一种或一种以上的注射用油来溶解华蟾素并用适当乳化剂、助溶剂、抗氧剂、等渗调节剂、pH调节剂等药用辅料制备成乳剂。将华蟾素、注射用油和助溶剂在水浴中搅拌得油相，将注射用水、等渗调节剂加热搅拌得水相，乳化剂和抗氧剂可同时或分别在油相或水相中加入，将油相和水相混合进行乳化得初乳，再进一步乳化，通过搅拌，高压均化等工艺制备出符合注射要求的华蟾素乳剂。

专利CN200610001822.7提供一种华蟾素包衣微丸及其制备方法，将华蟾素浸膏粉、稀释剂混合均匀后，加入粘合剂置于挤压机内，挤出物置于滚圆机中，滚圆成丸后，置于流化床中，在温度40-60℃的条件下干燥时间0.5-4小时，再喷以包衣液，制得包衣微丸。

专利CN 200510036383.9提供一种治疗癌症的华蟾素制剂，以干蟾皮浸膏为主要成分，制成滴丸、软胶囊、分散片、口崩片、泡腾片、微丸、栓剂，以及上述制剂有效成分为干蟾皮浸膏与薏苡仁油性提取物的复方成分。

专利CN 200910051876.8提供一种华蟾素注射液有效组份及其在制备抗肿瘤药物中的用途，采用大孔吸附树脂分离华蟾素注射液中的有效组份，分别用水、50％乙醇洗脱HP-20大孔树脂分离得到不同极性组份，用薄层色谱法和高效液相色谱法分析、鉴别，制得蟾素注射液中含有亲脂性的蟾毒内酯类物质的非极性组份，含有水溶性的生物碱类物质的极性组份。

上述制剂均未涉及华蟾素总蟾毒内酯成分控释片的制备，存在服药次数多，体内血药浓度波动大，不能很好发挥多种蟾毒内酯类活性成分通过多部位、多环节、多靶点产生作用的缺点。

三、发明内容

本发明提供的华蟾素多活性成分控释片的特点是：采用压制双层片芯，将总蟾毒内酯均匀分散于药学上可接受的赋形剂中形成第一层并与由药学惰性组合物组成的第二层共同压制成双层片芯，在片芯表面包薄膜衣、打孔，药片在吸收水分后膨胀，总蟾毒内酯中多种活性成分从小孔中协同释出。

本发明提供的华蟾素多活性成分控释片具有给药方便、作用持久、每日服药一次的特点。

本发明提供的华蟾素多活性成分控释片中蟾毒灵、华蟾酥毒基、脂蟾毒配基及总蟾毒内酯具有相似的释放速度，能更好的发挥药效。

用于本发明制备的华蟾素多活性成分控释片具有如下基本特征：片芯第一层为含药层，包含活性成分、填充剂、促渗剂、水溶性聚合物、黏合剂、着色剂、润滑剂；片芯第二层为助推层，包含高分子聚合物、渗透促进剂、黏合剂、润滑剂、着色剂；片芯包衣为水不溶性纤维素类；在含药层一侧表面打孔的方式为激光打孔。

本发明还提供了一种华蟾素多活性成分控释片的工业化制备方法，其中包括：

1、华蟾素总蟾毒内酯提取物的制备：将干蟾皮粉碎或切块、用有机溶剂回流提取1～8次，合并提取液，减压浓缩离心，取上清液上柱色谱，用洗脱剂洗脱，收集洗脱液回收有机溶剂，得粗制品，经有机溶剂提取、浓缩得总蟾毒内酯有效部位。

2、含药层颗粒制备：称取处方量的辅料混合均匀，将1中制备的总蟾毒内酯有效部位粉末溶解于乙醇溶液配制的黏合剂中，加入辅料中混合均匀，制软材，20目筛制湿颗粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，即得含药层颗粒。

3、助推层颗粒制备：称取处方量的辅料混合均匀，用乙醇溶液配制的黏合剂制软材，20目筛制湿颗粒，干燥，整粒，即得助推层颗粒。

4、压片与包衣：在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，在片芯外包制薄膜衣。

5、打孔与包防潮衣：采用激光打孔，在含药层一侧打孔，包制防潮衣，防潮衣增重为3～5％，即得。

四、附图说明

图1：实施例1蟾毒灵累积释放曲线。

图2：实施例1华蟾酥毒基累积释放曲线。

图3：实施例1脂蟾毒配基累积释放曲线。

图4：实施例1总蟾毒内酯累积释放曲线。

图5：实施例2蟾毒灵累积释放曲线。

图6：实施例2华蟾酥毒基累积释放曲线。

图7：实施例2脂蟾毒配基累积释放曲线。

图8：实施例2总蟾毒内酯累积释放曲线。

图9：实施例3蟾毒灵累积释放曲线。

图10：实施例3华蟾酥毒基累积释放曲线。

图11：实施例3脂蟾毒配基累积释放曲线。

图12：实施例3总蟾毒内酯累积释放曲线。

五、具体实施方式

以下阐述详细说明本发明，但不限定本发明所实施范围。

实施例1

(1)含药层

(2)助推层

聚氧乙烯           90g

氯化钠             10g

聚维酮             20g

红氧化铁           2g

(3)包衣液

醋酸纤维素         40g

聚乙二醇           6g

丙酮               2000ml

共制成1000片

制备工艺：

1、华蟾素总蟾毒内酯提取物的制备：将干蟾皮500g切块，用50％～95％的甲醇回流提取2～5次，合并提取液，回收甲醇，浓缩液离心，取上清液，上聚酰胺柱吸附，先以水洗涤，再用10％～95％的

乙醇洗脱，回收洗脱液，浓缩得粗制品，在经氯仿提取回收溶剂，即得总蟾毒内酯粉末。其中，总蟾毒内酯含量大于80％，蟾毒灵含量为10％～25％、华蟾酥毒基含量为4％～15％、脂蟾毒配基含量为12％～30％。

2、含药层颗粒制备：称取处方量的聚氧乙烯、氯化钠、乳糖、黄氧化铁混合均匀，将1中制备的总蟾毒内酯有效部位粉末溶解于PVPK30乙醇溶液配制的黏合剂中，加入辅料中混合均匀，制软材，20目筛制湿颗粒，干燥8h，整粒，加入润滑剂，混合均匀，即得含药层颗粒。

3、助推层颗粒制备：称取处方量的聚氧乙烯、氯化钠、聚维酮、红氧化铁混合均匀，用PVPK30乙醇溶液配制的黏合剂制软材，20目筛制湿颗粒，干燥，整粒，即得助推层颗粒。

4、压片与包衣：在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，在片芯外包制薄膜衣。

5、打孔与包防潮衣：采用激光打孔，在含药层一侧打孔，孔径为0.8mm，包制防潮衣，防潮衣增重为3％，即得。

释放度测定：根据中国药典2010年版二部附录XD第一法用溶出度测定方法第二法的装置测定了实施例1的体外释放度，转速为75r/min，以0.5％SDS的蒸馏水溶液500ml为释放介质，温度为37℃，片剂放入溶出杯中，分别在2、4、6、8、10、12、16、20、24h取样5ml，同时补加同温同体积的0.5％SDS的蒸馏水溶液。

实施例1中蟾毒灵、华蟾酥毒基、脂蟾毒配基、总蟾毒内酯在2～16h平均释放度分别为13.5％、14.3％、13.5％、13.5％；上述成分2～16h释放曲线线性相关性r＞0.99。

实施例2

(1)含药层

(2)助推层

聚氧乙烯          70g

氯化钠            16g

羟丙基纤维素      22g

红氧化铁          2g

(3)包衣液

醋酸纤维素        40g

聚乙二醇          6g

丙酮              2000ml

共制成1000片

制备工艺：

1、华蟾素总蟾毒内酯提取物的制备：同实施例1。

2、含药层颗粒制备：称取处方量的聚氧乙烯、海藻酸钠、乳糖、黄氧化铁混合均匀，将1中制备的总蟾毒内酯有效部位粉末溶解于PVPK30乙醇溶液配制的黏合剂中，加入辅料中混合均匀，制软材，20目筛制湿颗粒，干燥8h，整粒，加入润滑剂，混合均匀，即得含药层颗粒。

3、助推层颗粒制备：称取处方量的聚氧乙烯、氯化钠、羟丙基纤维素、红氧化铁混合均匀，用PVPK30乙醇溶液配制的黏合剂制软材，20目筛制湿颗粒，干燥，整粒，即得助推层颗粒。

4、压片与包衣：在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，在片芯外包制薄膜衣。

5、打孔与包防潮衣：采用激光打孔，在含药层一侧打孔，孔径为0.8mm，包制防潮衣，防潮衣增重为3％，即得。

释放度测定：同实施例1。

实施例2中蟾毒灵、华蟾酥毒基、脂蟾毒配基、总蟾毒内酯在2～16h平均释放度分别为12.9％、12.8％、12.9％、12.9％；上述成分2～16h释放曲线线性相关性r＞0.99。

实施例3

(1)含药层

(2)助推层

聚氧乙烯          72g

氯化钠            10g

羟丙甲基纤维素    30g

红氧化铁          2g

(3)包衣液

醋酸纤维素        40g

聚乙二醇          6g

丙酮              2000ml

共制成1000片

制备工艺：

1、华蟾素总蟾毒内酯提取物的制备：同实施例1。

2、含药层颗粒制备：称取处方量的聚氧乙烯、氯化钠、羟丙甲基纤维素、黄氧化铁混合均匀，将1中制备的总蟾毒内酯有效部位粉末溶解于PVPK30醇溶液配制的黏合剂中，加入辅料中混合均匀，制软材，20目筛制湿颗粒，干燥8h，整粒，加入润滑剂，混合均匀，即得含药层颗粒。

3、助推层颗粒制备：称取处方量的聚氧乙烯、氯化钠、羟丙甲基纤维素、红氧化铁混合均匀，用PVPK30乙醇溶液配制的黏合剂制软材，20目筛制湿颗粒，干燥，整粒，即得助推层颗粒。

4、压片与包衣：在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，在片芯外包制薄膜衣。

5、打孔与包防潮衣：采用激光打孔，在含药层一侧打孔，孔径为0.8mm，包制防潮衣，防潮衣增重为3％，即得。

释放度测定：同实施例1。

实施例3中蟾毒灵、华蟾酥毒基、脂蟾毒配基、总蟾毒内酯在2～16h平均释放度分别为13.3％、14.3％、13.6％、13.5％；上述成分2～16h释放曲线线性相关性r＞0.99。

Claims (3)

1.一种华蟾素多活性成分控释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)含药层颗粒制备：将聚氧乙烯50g、氯化钠20g、乳糖50g、黄氧化铁2g混合均匀，得到混合辅料；将总蟾毒内酯2g溶解于PVPK30乙醇溶液配制的黏合剂中，加入到混合辅料中混合均匀，制软材，20目筛制湿颗粒，干燥8h，整粒，加入润滑剂硬脂酸镁1g，混合均匀，即得含药层颗粒；2)助推层颗粒制备：将聚氧乙烯90g、氯化钠10g、聚维酮20g、红氧化铁2g混合均匀，用PVPK30乙醇溶液配制的黏合剂制软材，20目筛制湿颗粒，干燥，整粒，即得助推层颗粒；(3)包衣液配制：醋酸纤维素40g、聚乙二醇6g、丙酮2000ml；(4)压片与包衣：在双层压片机上将含药层颗粒和助推层颗粒压制成双层片芯，在片芯表面包制薄膜衣；(5)打孔与包防潮衣：采用激光打孔，在含药层一侧打孔，孔径为0.8mm；包制防潮衣，防潮衣增重为3％，即得，共制成1000片。

2.一种华蟾素多活性成分控释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)含药层颗粒制备：将聚氧乙烯40g、海藻酸钠30g、乳糖35g、黄氧化铁2g混合均匀得到混合辅料；将总蟾毒内酯2g溶解于PVPK30乙醇溶液配制的黏合剂中，加入到混合辅料中混合均匀，制软材，20目筛制湿颗粒，干燥8h，整粒，加入润滑剂硬脂酸镁1g，混合均匀，即得含药层颗粒；2)助推层颗粒制备：将聚氧乙烯70g、氯化钠16g、羟丙基纤维素22g、红氧化铁2g混合均匀，用PVPK30乙醇溶液配制的黏合剂制软材，20目筛制湿颗粒，干燥，整粒，即得助推层颗粒；(3)包衣液配制：醋酸纤维素40g、聚乙二醇6g、丙酮2000ml；(4）压片与包衣：在双层压片机上将含药层颗粒和助推层颗粒压制成双层片芯，在片芯表面包制薄膜衣；(5)打孔与包防潮衣：采用激光打孔，在含药层一侧打孔，孔径为0.8mm；包制防潮衣，防潮衣增重为3％，即得，共制成1000片。

3.一种华蟾素多活性成分控释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)含药层颗粒制备：将聚氧乙烯65g、氯化钠30g、羟丙甲基纤维素43g、黄氧化铁2g混合均匀，得到混合辅料；将总蟾毒内酯2g溶解于PVPK30乙醇溶液配制的黏合剂中，加入到混合辅料中混合均匀，制软材，20目筛制湿颗粒，干燥8h，整粒，加入润滑剂硬脂酸镁1g，混合均匀，即得含药层颗粒；2)助推层颗粒制备：将聚氧乙烯72g、氯化钠10g、羟丙甲基纤维素30g、红氧化铁2g混合均匀，用PVPK30乙醇溶液配制的黏合剂制软材，20目筛制湿颗粒，干燥，整粒，即得助推层颗粒；(3)包衣液配制：醋酸纤维素40g、聚乙二醇6g、丙酮2000ml；(4)压片与包衣：在双层压片机上将含药层颗粒和助推层颗粒压制成双层片芯，在片芯表面包制薄膜衣；(5)打孔与包防潮衣：采用激光打孔，在含药层一侧打孔，孔径为0.8mm；包制防潮衣，防潮衣增重为3％，即得，共制成1000片。