CN100493497C - 白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂，乳剂由白藜芦醇和辅料组成，辅料由油相、乳化剂、助乳化剂组成，白藜芦醇5～15%、油相15～70%、乳化剂10～60%、助乳化剂5～25%，按照比例精密称取白藜芦醇、乳化剂、助乳化剂、油相，制得白藜芦醇自微乳组合物的浓缩液，混合甘露醇、乳酸钙，得到支撑剂，将支撑剂与乳剂浓缩液混合，搅拌或超声促进溶解，测定最低共熔点，制备冻干乳，将其做成固体自微乳制剂，提高了白藜芦醇生物利用度和药物稳定性，拓宽了药物的使用人群范围，将白藜芦醇制成固体自微乳，提高了药物的稳定性和在胃肠道中难溶解、难吸收药物的生物利用度，提高了癌症患者的生存质量，也降低了化学治疗、放射治疗的毒副作用。

Description

白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤的药物，具体的说，涉及一种白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂及其制备方法。

背景技术

肿瘤是一种常见病与多发病，对人民的生命健康威胁很大，在医学领域中是越来越受到重视的研究课题。全世界每年死于癌症者700万以上，现在癌症患者约3700万。在我国，每年约有130万人死于肿瘤，估计发病率在180万～200万之间，总的发病率在不断上升。在国内多个大城市中，恶性肿瘤已超过心脑血管疾病，排在所有疾病死亡原因的第一位，而在35～59岁年龄段，肿瘤一直是第一杀手。由于过去许多严重威胁人民生命健康的烈性传染病得到了控制，人均寿命逐渐延长，诊断技术不断提高，但是人类环境中的致癌因素日渐增多，因此在很多国家，目前癌症居死亡原因首位或第二位。

目前肿瘤的治疗有手术、放疗和化疗，很大程度上以化学治疗为主。手术与放射治疗方法的顺应性较差，而化学治疗又会给患者带来较大的毒副作用，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞、以及生殖细胞也同样产生抑制作用，同时容易产生耐药性从而失去治疗作用。随着社会经济的发展和人民生活水平的不断提高，人们对生活、生命质量的要求也在不断提高，高效低毒绿色环保的抗肿瘤药物的出现也是众望所归。

在国际医药发展回归自然、传统医药发掘及应用的新形势下，中药制剂的现代化研究已成为医药领域研究的热点。白藜芦醇是许多植物中存在的一种活性较强的非黄酮类多酚化合物。

白藜芦醇具有的对心血管疾病和肿瘤的预防和保健作用已在国际上引起广泛的关注及深入研究，并已作为保健品及食品添加剂在欧美市场广泛销售。近年来，国内外对白藜芦醇抗肿瘤的活性及具体机制进行大量深入研究，认为是目前可与紫杉醇媲美的最有希望的抗癌成份之一。目前研究证明白藜芦醇不但具有防治心血管疾病、消炎作用，而且更重要的是它具有广泛的防癌、抗癌作用。

虽然白藜芦醇为一很有前途的肿瘤预防和治疗药，但是由于白藜芦醇难溶于水，并且对光不稳定，其自身物理化学性质的局限，导致其在体内吸收较差，生物利用度不高，临床效果不甚理想。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定性好、生物利用度高、能够有效预防和治疗肿瘤疾病的白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂及其制备方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案是：白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂，其特征是：所述乳剂由白藜芦醇和辅料组成。

以下为上述技术方案的改进：

所述辅料包括以下组分：

油相、乳化剂、助乳化剂。

所述油相为以下成分的一种或两种：

油酸乙酯、亚油酸乙酯、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、油酸丁酯、辛酸或癸酸三酰甘油、油酸或亚油酸或亚麻酸三酰甘油。

所述乳化剂为以下成分的一种或两种：

吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温-85、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-8-甘油辛酸或癸酸酯。

所述助乳化剂为以下成分的一种或两种：

乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇400、乙二醇单乙基醚。

所述乳剂各成分的重量百分比为：

白藜芦醇      5～15％

油相          15～70％

乳化剂        10～60％

助乳化剂      5～25％。

所述乳剂各成分的重量百分比为：

白藜芦醇     8～12％

油相         30～60％

乳化剂       20～50％

助乳化剂     5～25％。

所述乳剂各成分的重量百分比为：

白藜芦醇     10％

油相         45％

乳化剂       30％

助乳化剂     15％。

白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂的制备方法包括以下步骤：

a、按照比例精密称取白藜芦醇、乳化剂、助乳化剂；

b、依次放入具有塞子的锥形瓶中，在37℃水浴中加热，并且混合均匀；

c、按照比例精密称取油相，放入锥形瓶内，混匀，即得白藜芦醇自微乳组合物的浓缩液，在室温下避光保存，备用；

d、按照5：1～10：1的重量比甘露醇、乳酸钙，混合得到支撑剂，精密称取浓缩液质量5～15％的支撑剂，将支撑剂与所得的乳剂浓缩液混合，采用搅拌或超声的方法促进溶解；

e、测定最低共熔点：采用电阻法测定其最低共熔点；

f、制备冻干乳：将测量最低共熔点的乳剂，先预冻到共熔点以下10～20℃，然后放入冷冻干燥机中制备冻干乳剂，即得到乳剂成品。

白藜芦醇的结构式为：

白藜芦醇，英文名称为Resveratro|或Res，化学名为3，4′，5-三羟基-反-均二苯代乙烯，分子式为C₁₄H₁₂O₃，分子量为228.2。

白藜芦醇是许多植物中存在的一种活性非黄酮类多酚化合物。白藜芦醇呈白色针状晶体，难溶于水，不溶于乙醚，能溶于乙醇、乙酸乙酯、丙酮等溶剂中；研究表明：白藜芦醇具有抗肿瘤、抗氧化、抗心血管疾病、抗细菌、抗炎，抑制血小板聚集，调节免疫等作用。

白藜芦醇是植物在恶劣环境下或遭到病原体侵害时，植物自身分泌的一种抗毒素，可抵御霉菌的感染。它是因植物受到真菌感染，紫外线照射或病理状况下而产生的，结构类似于雌激素己烯雌酚。

白藜芦醇广泛存在于葡萄科(爬山虎属、山葡萄属)、百合科(藜芦属)、蓼科(廖属、大黄属)、豆科(槐属、花生属、三叶草属、羊蹄甲属、冬青属)、伞形科(棱子芹属)、落草科(苔属)、棕榈科(海枣属)、买麻藤科(买麻藤属)等多种植物中，在花生仁、桑椹、葡萄等70种植物中也含有这种物质。在我国的传统中药虎杖、何首乌等植物中也发现了白藜芦醇的存在。

在白藜芦醇的各项药理作用中最引人注目的是抗肿瘤作用，据报道白藜芦醇可拮抗消化、呼吸、血液、生殖等多个系统来源的多种肿瘤细胞的增殖，对鼻咽癌、肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、白血病等都有治疗作用。

目前认为，白藜芦醇主要是通过抑制细胞色素酶、诱导解毒酶、抑制环氧化酶、抑制蛋白激酶、拮抗雌激素受体、促进肿瘤细胞分化和凋亡等途径达到抗肿瘤的作用。

有益效果：

本发明采用以上技术方案，将其做成固体自微乳制剂，在提高了白藜芦醇生物利用度和药物稳定性的同时，也拓宽了药物的使用人群范围；将白藜芦醇制成固体自微乳后，不仅提高了药物的稳定性和在胃肠道中难溶解、难吸收药物的生物利用度，而且提高了癌症患者的生存质量，也降低了化学治疗、放射治疗的毒副作用。

本发明稳定性高、生物利用度高、能够预防和治疗肿瘤疾病，所以具有较高的经济价值和社会推广价值。

具体实施例

实施例1：白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂，所述乳剂由白藜芦醇和辅料组成。

所述辅料由油相、乳化剂、助乳化剂、支撑剂组成，

所述油相由油酸乙酯、亚油酸乙酯组成，

所述乳化剂由吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油组成，

所述助乳化剂为：乙醇，

所述支撑剂由甘露醇、乳酸钙组成，甘露醇、乳酸钙的重量比为5：1，

所述乳剂各成分的重量百分比为：

白藜芦醇      5％

油相          70％

乳化剂        15％

助乳化剂      10％。

白藜芦醇与油相、乳化剂、助乳化剂的质量和：支撑剂＝100：5

白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂的制备方法包括以下步骤：

a、按照比例精密称取白藜芦醇、乳化剂、助乳化剂；

b、依次放入具有塞子的锥形瓶中，在37℃水浴中加热，并且混合均匀；

c、按照比例精密称取油相，放入锥形瓶内，混匀，即得白藜芦醇自微乳组合物的浓缩液，在室温下避光保存，备用；

d、按照重量比甘露醇、乳酸钙，混合得到支撑剂，精密称取浓缩液质量5％的支撑剂，将支撑剂与所得的乳剂浓缩液混合，采用搅拌或超声的方法促进溶解；

e、测定最低共熔点：采用电阻法测定其最低共熔点；

f、制备冻干乳：将测量最低共熔点的乳剂，先预冻到共熔点以下10℃，然后放入冷冻干燥机中制备冻干乳剂，即得到乳剂成品。

实施例2：白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂，所述乳剂由白藜芦醇和辅料组成。

所述辅料由油相、乳化剂、助乳化剂、支撑剂组成，

所述油相由蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯组成，

所述乳化剂由吐温-85、聚氧乙烯蓖麻油组成，

所述助乳化剂为：丙三醇，

所述支撑剂由甘露醇、乳酸钙组成，甘露醇、乳酸钙的重量比为7.5：1，

所述乳剂各成分的重量百分比为：

白藜芦醇      10％

油相          45％

乳化剂        30％

助乳化剂      15％。

白藜芦醇与油相、乳化剂、助乳化剂的质量和：支撑剂＝100：10

白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂的制备方法包括以下步骤：

a、按照比例精密称取白藜芦醇、乳化剂、助乳化剂；

b、依次放入具有塞子的锥形瓶中，在37℃水浴中加热，并且混合均匀；

c、按照比例精密称取油相，放入锥形瓶内，混匀，即得白藜芦醇自微乳组合物的浓缩液，在室温下避光保存，备用；

d、按照重量比甘露醇、乳酸钙，混合得到支撑剂，精密称取浓缩液质量10％的支撑剂，将支撑剂与所得的乳剂浓缩液混合，采用搅拌或超声的方法促进溶解；

e、测定最低共熔点：采用电阻法测定其最低共熔点；

f、制备冻干乳：将测量最低共熔点的乳剂，先预冻到共熔点以下15℃，然后放入冷冻干燥机中制备冻干乳剂，即得到乳剂成品。

实施例3：白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂，所述乳剂由白藜芦醇和辅料组成。

所述辅料由油相、乳化剂、助乳化剂、支撑剂组成，

所述油相由油酸丁酯、辛酸组成，

所述乳化剂为聚乙二醇-8-甘油辛酸或癸酸酯，

所述助乳化剂由聚乙二醇400、乙二醇单乙基醚组成，

所述支撑剂由甘露醇、乳酸钙组成，甘露醇、乳酸钙的重量比为10：1，

所述乳剂各成分的重量百分比为：

白藜芦醇      15％

油相          20％

乳化剂        45％

助乳化剂      20％。

白藜芦醇与油相、乳化剂、助乳化剂的质量和：支撑剂＝100：15

白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂的制备方法包括以下步骤：

a、按照比例精密称取白藜芦醇、乳化剂、助乳化剂；

b、依次放入具有塞子的锥形瓶中，在37℃水浴中加热，并且混合均匀；

c、按照比例精密称取油相，放入锥形瓶内，混匀，即得白藜芦醇自微乳组合物的浓缩液，在室温下避光保存，备用；

d、按照重量比甘露醇、乳酸钙，混合得到支撑剂，精密称取浓缩液质量15％的支撑剂，将支撑剂与所得的乳剂浓缩液混合，采用搅拌或超声的方法促进溶解；

e、测定最低共熔点：采用电阻法测定其最低共熔点；

f、制备冻干乳：将测量最低共熔点的乳剂，先预冻到共熔点以下20℃，然后放入冷冻干燥机中制备冻干乳剂，即得到乳剂成品。

Claims (2)

1、白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂，其特征是：所述乳剂由白藜芦醇、油相、乳化剂、助乳化剂和支撑剂组成，各成分的重量比为白藜芦醇：油相：乳化剂：助乳化剂：支撑剂＝10：45：30：15：10；

支撑剂由甘露醇和乳酸钙组成，它们的重量比为甘露醇∶乳酸钙＝7.5：1；

油相由蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯组成，乳化剂由吐温-85、聚氧乙烯蓖麻油组成，助乳化剂为丙三醇。

2、如权利要求1所述的白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂的制备方法，其特征是：所述制备方法包括以下步骤：

a、按照比例精密称取白藜芦醇、乳化剂、助乳化剂；

b、依次放入具有塞子的锥形瓶中，在37℃水浴中加热，并且混合均匀；

c、按照比例精密称取油相，放入锥形瓶内，混匀，即得白藜芦醇自微乳组合物的浓缩液，在室温下避光保存，备用；

d、按照重量比称取甘露醇、乳酸钙，混合得到支撑剂，精密称取浓缩液质量10％的支撑剂，将支撑剂与所得的乳剂浓缩液混合，采用搅拌或超声的方法促进溶解；

e、测定最低共熔点：采用电阻法测定其最低共熔点；

f、制备冻干乳：将测量最低共熔点的乳剂，先预冻到共熔点以下15℃，然后放入冷冻干燥机中制备冻干乳剂，即得到乳剂成品。