CN107496181B

CN107496181B - 含有白藜芦醇的增溶体系

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Publication number: CN107496181B
Application number: CN201710984065.8A
Authority: CN
Inventors: 潘树标; 张婧怡; 王峥; 王楚涵; 冯春波
Original assignee: Shanghai Jahwa United Co Ltd
Current assignee: Shanghai Jahwa United Co Ltd
Priority date: 2017-10-20
Filing date: 2017-10-20
Publication date: 2021-03-09
Anticipated expiration: 2037-10-20
Also published as: CN107496181A

Abstract

本发明涉及一种含有白藜芦醇的增溶体系，含有白藜芦醇、含氧乙烯链段的增溶剂、含聚乙二醇结构的助溶剂。本发明还涉及一种含白藜芦醇的组合物，以及制造该组合物的方法。本发明还涉及一种提高白藜芦醇光稳定性的方法。

Description

含有白藜芦醇的增溶体系

技术领域

本发明涉及含有白藜芦醇的增溶体系，在所述增溶体系中，白藜芦醇可以稳定地溶解且不析出。本发明还涉及制备这种增溶体系的方法以及提高白藜芦醇光稳定性的方法。

背景技术

黑色素是在自然界随处可见的色素，具备遮挡预定量以上的紫外线的功能。但如果黑色素过多，会影响美观，也可能引发皮肤的黑化或斑点、雀斑等色素性皮肤疾病。众所周知，在色素沉淀于皮肤的过程中，酪氨酸酶发生作用，通过一连串的氧化过程，生成过量的黑色素聚合体，蓄积在皮肤中。酪氨酸酶是将酪氨酸转换成生成黑色素聚合体的中间物质，通过抑制酪氨酸酶的生成或抑制相应的酶的活性，能够调节黑色素的生成。因此，本领域正不断开展以美容或皮肤疾病治疗为目的的对抑制黑色素生成相关的酪氨酸酶的生成或生成酪氨酸酶的活性物质的研究。

在化妆品领域，尤其是亚洲的化妆品市场中，用于预防或改善阳光照射、炎症、妊娠等导致的黑色素沉积、使皮肤变亮或变白的化妆品有很大的市场。具有皮肤增白活性的现有产品常常含有抗坏血酸葡萄糖苷、熊果苷、植物提取物、曲酸、维生素C衍生物等成分，但这些产品通常存在缺陷，如制剂困难、渗透能力有限、以及功效差和/或有安全上问题等。另外，由于消费者日渐重视化妆品的安全，希望避免活性成分中存在的毒性，因此市场上非常需要从天然提取物中选取没有严重副作用的安全有效的活性成分。

白藜芦醇(3,4’,5-三羟基茋(3,4’,5-trihydroxystilbene)，又称为芪三酚)是一种天然植物提取物，存在于红葡萄、花生、桑葚、虎杖、紫菀科植物(knotweed)、覆盆子(raspberry)、蓝莓等至少21个科、31个属的72种植物中，是一种多酚类化合物。近年来，越来越多的科学研究表明白藜芦醇的多功能性益处。研究发现，白藜芦醇是极强的抗氧化剂、经由信号传导的遗传表达的调节器、炎性介质抑制剂、以及抗衰老物质，并且能够减少黑色素的合成。因此白藜芦醇能够作为个人护理产品中独特的活性成分，用于化妆品组合物中。

尽管白藜芦醇具有上述生物活性和优良的皮肤增白作用，但是难以将其配制到化妆品组合物中。该化合物难溶于水(25℃下，水中的溶解度约0.03g/Kg，即0.003％)、易与其它的化学物质反应、且对光不稳定，在Microherb稳定性试验中，高纯度的白藜芦醇乙醇溶液即使在避光条件下，也仅能稳定数天。因此将其应用在化妆品中时，难以使其在保质期中稳定地存在。

另外，白藜芦醇在O/W或W/O乳液形态的化妆品组合物中也不稳定，其在乳液中会引起相分离，并使外观颜色发生从白色到黄棕色的变化。因此到目前为止，还不能使白藜芦醇以高含量存在于化妆品中。此外，在含水的化妆品组合物中白藜芦醇有沉淀(结晶)的倾向。

US2002/0173472公开了一种白藜芦醇药物制剂的制备方法，它包括，以制剂总重量计，将含有5％聚乙二醇和乙二醇棕榈酸酯硬脂酸酯的油相与含0.3％黄原胶和48％水的水相混合，随后加入含10％白藜芦醇和15％二甘醇单乙醚的混合物，制得药物制剂(霜剂)。或者将10％的白藜芦醇、47.4％的二甘醇单乙醚和0.3％的水混合形成药物制剂(微乳液剂)。这种方法需要使用高达15-48％的有机溶剂二甘醇单乙醚，这样的高有机溶剂含量的化妆品在用于受损的皮肤或者敏感型皮肤时，可能会引起皮肤刺激、发生红斑、干燥、起皮等现象，因此存在问题。此外，已知高有机溶剂水平会削弱触觉感知的舒适感。

为解决这些问题，现有技术中尝试了很多的方法，如脂质体包覆、环糊精包覆等，但这类技术对实验设备和组分有较高要求，难以推广。因此，急需一种能够克服现有技术的缺点的乳液体系，使白藜芦醇能够以较高的含量稳定存在于化妆品中。此外，该乳液体系中的有机溶剂含量应当较低，以消除有机溶剂可能导致的不利因素。

CN 103826597B公开了白藜芦醇能够被置于由磷酸酯增溶剂(诸如三月桂醇聚醚-4磷酸酯)和固体辅助乳化剂形成的液晶凝胶网络中，从而允许形成无有机溶剂的化妆品乳液。用该置于液晶凝胶网络中的白藜芦醇形成的局部组合物展现出良好的感官性质以及长期储存稳定性。但是，该文献方法的主要缺点在于不能用于透明制剂。已知日用化妆品常见的产品形态有非透明形式和透明形式,由于该专利文献方法只能生成乳白色的乳化体，因此其不适合配置形成透明体系，限制了其使用范围。

因此，本领域需要开发一种白藜芦醇的增溶体系，该体系能在增加白藜芦醇溶解性的同时使之稳定储存。

本领域还需要提供所述白藜芦醇增溶体系的制备方法。

发明内容

本发明的发明目的就是提供一种白藜芦醇的增溶体系，该体系能在增加白藜芦醇溶解性的同时使之稳定储存。

本发明的另一目的是提供所述白藜芦醇增溶体系的制备方法。

因此，本发明的一个方面涉及一种白藜芦醇的增溶体系，它包括聚乙二醇和/或封端的聚乙二醇助溶剂、白藜芦醇和含氧乙烯链段的增溶剂；所述增溶剂与助溶剂的重量比为1∶6至6∶1，按增溶体系的总重量计，所述白藜芦醇的量为0.1-10重量％。

本发明的另一方面涉及一种含白藜芦醇的组合物，其包括所述白藜芦醇的增溶体系。

本发明的又一方面涉及所述增溶体系的制造方法，包括将聚乙二醇和/或封端的聚乙二醇助溶剂、白藜芦醇和含氧乙烯链段的增溶剂相混合，所述增溶剂与助溶剂的重量比为1∶6至6∶1，按增溶体系的总重量计，所述白藜芦醇的量为0.1-10重量％。

附图说明

下面结合附图进一步说明本发明。附图中

图1是用HPLC测定的白藜芦醇浓度随储存条件变化的图；

图2是试样稳定性考察前后颜色状态的照片；

图3是将试样放置在紫外灯箱24小时前后的照片。

具体实施方式

在本发明中，术语“PEG”或“PEG结构”是指氧乙烯或者-O-CH₂-CH₂-结构。

在本发明中，术语“封端的聚乙二醇”是指用C₁-C₆烷烃，较好C₁-C₄烷烃或者C₁-C₄羧酸，较好C₁-C₂羧酸与聚乙二醇的一个或两个端基氢原子反应形成的醚或酯。例如封端的二甘醇可以是二甘醇二甲醚、二甘醇单甲醚、二甘醇单甲醚乙酸酯等等。

在本发明中，术语“含氧乙烯链段的增溶剂”是指在结构中本身含氧乙烯链段的增溶剂(例如吐温或聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯)、或者将氧乙烯链段连接至化合物上对其进行改性后形成的增溶剂。例如氢化蓖麻油是一种常见的增稠剂、增硬剂或缓释剂，在其上连接聚氧乙烯链段形成含氧乙烯链段的氢化蓖麻油(例如PEG-40氢化蓖麻油或PEG-60氢化蓖麻油)即可成为适用于本发明的增溶剂。

本发明术语“含氧乙烯链段的增溶剂”不包括各种聚合度的聚乙二醇和封端的聚乙二醇。

本发明的发明人经研究发现，含PEG(聚乙二醇)结构的助溶剂和含PEG结构的增溶剂形成的体系可以稳定有效地溶解白藜芦醇。使用该特定类型的助溶剂和增溶剂的组合，任选地在光保护剂的存在下,能够大幅提升白藜芦醇的溶解度、并在长时间储存后也不析出，同时该体系具有优异的光稳定性，且容易进行实际应用。本发明就是在该发现的基础上完成的。

1.白藜芦醇增溶体系

本发明白藜芦醇增溶体系包括如下成分：

(A)白藜芦醇

本发明的增溶体系中，白藜芦醇作为活性成分而存在。在本发明的一个实例中，按增溶体系的总重量计，所述白藜芦醇的量为0.1-10重量％。在本发明的一个较好实例中，按增溶体系的总重量计，所述白藜芦醇的量为0.5-9重量％，较好为1-7重量％，更好为1.5-6重量％，宜为1.75-5重量％，优选2-4重量％。

(B)助溶剂

本发明增溶体系使用助溶剂来处理白藜芦醇。从提高对白藜芦醇的溶解度的观点出发,所述助溶剂为聚乙二醇溶剂和/或封端的聚乙二醇。

所述聚乙二醇和/或封端的聚乙二醇助溶剂的聚合度无特别的限制，只要其不影响对白藜芦醇的溶解性即可。在本发明的一个实例中，所述聚乙二醇和/或封端的聚乙二醇的聚合度n为2-18，较好为3-16，更好为4-15，宜为5-12，优选6-10。

所述助溶剂的用量无特别的限制，只要其可增加所述白藜芦醇溶解度即可。

在本发明的一个实例中，所述聚乙二醇助溶剂和/或封端的聚乙二醇助溶剂选自PEG-4、PEG-6、PEG-8、二甘醇、二甘醇单甲醚、三甘醇、三甘醇单甲醚乙酸酯、三甘醇单乙醚、三甘醇二甲醚、三甘醇单乙醚乙酸酯、三甘醇单乙醚甲酸酯、三甘醇二乙醚或其两种或多种以任意比例形成的混合物。

(C)增溶剂

本发明增溶体系中，除了助溶剂以外，还使用增溶剂。申请人发现，如果将含聚氧乙烯链段的增溶剂与前面的聚乙二醇和/或封端的聚乙二醇助溶剂相配合，则不仅可提高白藜芦醇的溶解度，而且还可提高制得的溶液的稳定性。

在本发明中，所述含聚氧乙烯链段的增溶剂不包括所述聚乙二醇和/或封端的聚乙二醇。

适用于本发明的增溶剂无特别的限制，可以是本领域常规的增溶剂，只要其含氧乙烯基链段即可。

在本发明的一个实例中，所述含聚氧乙烯链段的增溶剂选自吐温(例如吐温-20、吐温-40)、PPG-4-鲸蜡醇聚醚-20、鲸蜡醇聚醚-20、山嵛醇聚醚-20、聚氧乙烯改性的氢化蓖麻油(例如PEG-20氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油)或其两种或多种形成的混合物。

在本发明的一个实例中，所述增溶体系中增溶剂与助溶剂的重量比为1∶6至6∶1，较好为1∶5至5∶1，更好为2∶9至2∶1，特别优选1∶4至5∶3。

(D)橙皮苷保护剂

为改善最终含白藜芦醇体系的光稳定性，本发明增溶体系还可任选地添加有橙皮苷保护剂。适用于本发明增溶体系的橙皮苷保护剂选自下式橙皮苷、C₁-C₆烷基橙皮苷、葡糖基橙皮苷或其两种或更多种的混合物。

在本发明的一个实例中，相对于所述增溶体系的总量，橙皮苷保护剂的加入量为5-50重量％，较好为10-45％，更好为15-35重量％，特别优选20-30重量％。

2.含白藜芦醇的组合物

本发明还涉及含白藜芦醇的组合物。在本发明的一个实例中，所述白藜芦醇的组合物包括本发明上述增溶体系和水。在本发明的另一个实例中，所述组合物包括0.1-10重量％的所述增溶体系和90-99.9重量％的水

除上述组分以外，本发明含白藜芦醇的组合物还可包括各种佐剂和添加剂，适用的佐剂和添加剂包括，例如防腐剂/抗氧化剂、有机溶剂、硅酮、增稠剂、柔软剂、乳化剂、遮光剂、起泡剂、消泡剂、湿润剂、芳香剂、填料、掩蔽剂、阴离子、阳离子或两性表面活性剂、推进剂、酸化剂/碱化剂、着色剂(如颜料、染料)、研磨剂、吸附剂、收敛剂、色素、皮肤感知剂、其他活性成分、动/植物提取物、维生素、微量元素或通常被配制在皮肤外用剂中的任何其它成分。

本发明含白藜芦醇的组合物通常作为皮肤外用剂使用，优选用作化妆品组合物，例如作为面霜、乳液、啫喱、化妆水、精华液、面膜、眼霜、气雾(清洁泡)、喷雾、沐浴露、洗面奶、乳霜等。在含白藜芦醇的组合物中，所述白藜芦醇增溶体系在皮肤外用剂中的重量百分比为0.1％-10％，较好为0.5％-9％。更好为1％-5％，优选2％-3％。

发明的效果

本发明增溶体系能够高效溶解白藜芦醇，且在长时间储存后不发生析出，同时不同温度下均稳定性优异和易于应用。

本发明方法能使白藜芦醇在光照下特别是紫外线下稳定性存在，不发生变色。

本发明含白藜芦醇增溶体系能方便地通过加水和各种添加剂和/或助剂形成各种含有白藜芦醇的产品。这种体系中白藜芦醇能保持稳定、长时间储存不析出。

实施例

以下通过实施例进一步说明本发明，但是本发明不受此所限。

实施例1～5、比较例1～9：

按照表1所示的配方，准确称量增溶剂，将其加入助溶剂中，加热到40-50℃，搅拌分散均匀。将白藜芦醇加入上述增溶剂和助溶剂混合物中，加热到60℃，搅拌均匀。在室温下，去离子水慢慢加入上述溶液当中，慢慢搅拌，直至体系完全均匀。

实施例6：

将实施例1～5、比较例1～9中的样品分别在室温避光条件下静置一周，观察静置前后的样品是否有沉淀析出，数据汇总如下(〇表示均匀不析出，×表示析出不稳定)。

表1

由实施例1～5和比较例1～3的数据可以看出，由于实施例1～5中含有的增溶剂均包括聚氧乙烯链段，能很好的溶解白藜芦醇，提高白藜芦醇在配方的稳定性，使其不析出。而在比较例1～3中，增溶剂结构中不含有聚氧乙烯链段，白藜芦醇在样品中不稳定，会直接析出。

由实施例5和比较例4～9的数据可以看出，在不使用助溶剂的比较例4中，单纯的增溶剂可以短时间内起到增溶的效果，但静置存放后会重新析出。实验尝试了多种常用的助溶剂，但对白藜芦醇的增溶都没有增溶效果，反而使得白藜芦醇的析出加速，样品配置完成后马上析出。只有使用PEG-8作为助溶剂，才能有效的增溶白藜芦醇，并且提高了稳定性，样品静置一周也没有发生析出现象。

为了对实施例5的样品进行长时间的稳定性观察，分别在避光条件下，在室温、4℃、40℃和48℃下静置1个月，使用HPLC检测样品中白藜芦醇浓度的变化，并用肉眼判断样品颜色变化。

结果示于图1和图2。图1是表示在实施例6中，用HPLC测定在不同稳定性储存条件下的将实施例5的样品中白藜芦醇浓度变化的图。图2是在实施例6中，实施例5的样品在稳定性考察后颜色状态的照片。结果显示，在不同温度条件下进行储存后，白藜芦醇的含量并没有发生明显的变化，说明在不同温度下，该组合物都具有良好的稳定性。而样品颜色没有发生变化，也说明样品颜色稳定性良好。

实施例7、比较例10～12：

按照表2所示的配方，准确称量增溶剂，将其加入助溶剂中，加热到40-50℃，搅拌分散均匀。将白藜芦醇加入上述增溶剂和助溶剂混合物中，加热到60℃，搅拌均匀。在室温下，去离子水慢慢加入上述溶液当中，慢慢搅拌，直至体系完全均匀。

表2

实施例8：

将实施例5、7、比较例10～12的产品放置在紫外灯箱中24小时。使用HPLC测定样品紫外线照射前后白藜芦醇的含量变化。

表3

从表3中实施例5的数据可知，不使用保护剂的白藜芦醇增溶体系在紫外线下非常不稳定，在用紫外线进行24小时照射后，只有约40％的白藜芦醇残留。

使用色差计，测定紫外线照射24小时前后样品在L*a*b色系中L、a、b的变化，得到前后L、a、b之差ΔL、Δa、Δb。

表4

而且由表4中实施例5的数据可知，紫外线会导致含白藜芦醇样品颜色变黄。同时参考图3。图3是将实施例5、18、比较例10～12的样品放置在紫外灯箱24小时前后的照片，从照片中可以看出，白藜芦醇在紫外下非常不稳定，紫外光照射24小时后，含白藜芦醇样品颜色均变黄。从左至右分别为

实施例5、7、比较例10～12的样品。

由表3和表4中实施例7的数据可知，在加入葡糖基橙皮苷后，能够保持白藜芦醇在紫外线下的稳定性，且样品光照前后不变色。在加入了其他保护剂(烟酰胺、抗环血酸)的比较例10和11中，都不能在紫外线下保护白藜芦醇，依然有接近60％的白藜芦醇降解。在加入防晒剂(苯基二苯并咪唑四磺酸酯二钠和精氨酸的组合)的比较例12中，白藜芦醇能够保持在紫外线下的稳定，有90％的白藜芦醇保留，但外观颜色看，防晒剂并不能防止样品颜色的变化，因此不理想。

实施例9～14：

按照表5所示的配方，准确称量增溶剂，将其加入助溶剂中，加热到40-50℃，搅拌分散均匀，待用；将白藜芦醇加入上述增溶剂和助溶剂混合物中，加热到60℃，搅拌均匀，待用；在室温下，去离子水慢慢加入上述溶液当中，慢慢搅拌，直至体系完全均匀。

实施例15：

将实施例9～14的产品分别在室温避光条件下静置一周，观察静置前后的样品是否有沉淀析出，数据汇总如下(〇表示均匀不析出，×表示析出不稳定)。

表5

由表5的数据可知，不同浓度的PEG结构增溶剂和不同浓度的PEG助溶剂对白藜芦醇都有增溶效果，且稳定性很好。

比较例13、实施例16～19：

按照表6所示的配方，准确称量增溶剂，将其加入助溶剂中，加热到40-50℃，搅拌分散均匀，待用；将白藜芦醇加入上述增溶剂和助溶剂混合物中，加热到60℃，搅拌均匀，待用；在室温下，去离子水慢慢加入上述溶液当中，慢慢搅拌，直至体系完全均匀。

实施例20：

将实施例5、16～20和比较例13中的样品，分别静置在室温避光一周，观察样品状态，观察是否有沉淀析出，数据汇总如下(o表示均匀不析出，X表示析出不稳定)

表6

从以上实施例和比较例可以看出，如果增溶剂中含有的PEG链过短，则不能实现白藜芦醇的增溶，当增溶剂中含有的PEG链在一定的长度以上，例如PEG聚合度为20以上的时候，能够实现对白藜芦醇的增溶。

取实施例1～15中制备的白藜芦醇组合物用于皮肤外用剂的制备，得到应用例1～11。以下示出将白藜芦醇组合物应用于皮肤外用剂中的应用例1～11的剂型、配方和制备方法。

应用例1：面霜的制备

应用例31：乳液的制备

应用例32：啫喱的制备

应用例33：化妆水的制备

应用例34：精华液的制备

应用例35：面膜的制备

应用例36：眼霜的制备

应用例37：气雾(清洁泡)的制备

应用例38：喷雾的制备

应用例39：沐浴露的制备

应用例40：洗面奶的制备

Claims

1.一种白藜芦醇增溶体系，含有白藜芦醇、含氧乙烯链段的增溶剂、作为助溶剂的聚乙二醇和/或封端的聚乙二醇；所述增溶剂与助溶剂的重量比为1：4至1.66：1，按增溶体系的总重量计，所述白藜芦醇的量为0.1-2重量％，所述含氧乙烯链段的增溶剂选自聚山梨酸醇酯-20、PPG-4-鲸蜡醇聚醚-20、鲸蜡醇聚醚-20、山嵛醇聚醚-20、聚氧乙烯改性的氢化蓖麻油，所述助溶剂为PEG-8。

2.如权利要求1所述的白藜芦醇增溶体系，其特征在于，所述含氧乙烯链段的增溶剂中，含氧乙烯链段的聚合度为20-80。

3.如权利要求1或2所述的白藜芦醇增溶体系，其特征在于，该增溶体系中还含有橙皮苷保护剂。

4.如权利要求3所述的白藜芦醇增溶体系，其特征在于所述橙皮苷保护剂选自橙皮苷、C₁-C₆烷基橙皮苷、葡糖基橙皮苷或其两种或更多种的混合物。

5.如权利要求4所述的白藜芦醇增溶体系，其特征在于以所述增溶体系的总量计，所述橙皮苷保护剂的量为5-50重量％。

6.一种含白藜芦醇的组合物，所述组合物包括0.1-10重量％的如权利要求1～5中任一项所述的白藜芦醇增溶体系和90-99.9％的水。