CN1456151A

CN1456151A - 石杉碱缓释制剂的制备方法

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Publication number: CN1456151A
Application number: CN03133381A
Authority: CN
Inventors: 解健博
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2003-05-27
Filing date: 2003-05-27
Publication date: 2003-11-19
Anticipated expiration: 2023-05-27
Also published as: CN1208054C

Abstract

一种石杉碱缓释制剂的制备方法，为老年痴呆症提供一种口服缓释或控释制剂。本发明提供的药物制剂包括有效药物成分和具有控制药物释放的组分，其特征是：有效药物成分为石杉碱甲及其同系物，或它们的盐及酯类衍生物，同时也包括含有石杉碱及其他化学合成药物的复方制剂。使药物在12－24小时内持续稳定的释放，达到缓释，控释，经临床试研证明药物在2小时时约有10％至40％释放出来，在6小时时有20％至80％释放出来，在12小时时应用65％以上的药物释放出来，而目前普通制剂在30分钟已有75％的药物释放。具有安全长效的作用，为患者提供更安全，有效，可靠的药物治疗手段。经过反复试验，重现性，可行性均很好。

Description

石杉碱缓释制剂的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种口服缓释，控释药物制剂的制备方法，确切地说是将石杉碱及其同系物制成缓释或控释制剂的制备方法。

背景技术：

老年痴呆症是最常见的老年病之一。阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease)是老年痴呆症中最常见的类型，它的发病机理至今尚在研究中，总之是病人大脑中负责控制记忆和推理的区域发生了病变，导致了脑功能的逐渐衰退。另外一种较常见的老年痴呆症类型为血管性痴呆，这一类在北方更为常见。除了以上两种类型，还有一种称作混合性痴呆症。

按照联合国的标准，目前我国有11％的人口进入老龄。预计到21世纪中期会超过4亿人。统计显示，目前中国约有老年痴呆症患者500万人之多，占世界总病例数的四分之一强，而且每年平均还有30万老年人加入这个行列。据我国老年痴呆症流行病学调查，我国65岁以上的老年人因各种原因导致的痴呆患病率北方为6.9％，南方为3.9％。随着我国人口老龄化问题的突出，对老年痴呆症瓣预防和治疗已显得越来越重要。

痴呆早期表现是记忆力减退，好忘事情，注意力不集中，好走神，行动迟缓，反应迟钝，面无表情或表情呆板，情绪不稳定，这时老人本人和家人都不以为意，认为是正常现象，是自然衰老，其实是中度痴呆了。到了后期，不认识路，找不到家门，不认识人，甚至连自己儿女都不认识，已是严重痴呆了。WHO为引起世人重视将9月21日定为阿尔采默氏日。

老年性痴呆症不仅威胁老年人晚年的健康与幸福，也给家庭带来极大的烦恼和困难。本病的病因至今未明，故无特殊疗法。同时，老年痴呆症患者给家庭和社会造成的负担是惊人的。据报道，美国每年因阿尔茨海默病造成的直接和间接经济损失近1000亿美元。其中长期护理的花费最为惊人。据推算，如能将其发病时间推迟5年，可使美国卫生行为节省500亿美元。北京老龄协会的一份调查则表明，一个家庭用于患有重度痴呆症、生活不能自理的老人的护理费用，一年约为2万元。

尽管许多病理学研究取得了一定的成就，但是对阿尔茨海默病的确切成因尚未彻底了解。但是研究结果表明，减少乙酰胆碱转化酶或降低乙酰胆碱合成时的病理反应与阿尔茨海默病相同。因此证明，乙酰胆碱量的减少与阿尔茨海默病有关。然而增加乙酰胆碱的量可以通过抑制乙酰胆碱转化酶(AchE)的生成而达到。具有抑制乙酰胆碱转化酶作用的药物称作：乙酰胆碱转化酶抑制剂。一些乙酰胆碱抑制剂已经开发成临床药物，如他可林(Tacrine)，多纳拜尔(Donepezil)均已为美国食品药物管理局(FDA)批准用于治疗轻度及中度阿尔茨海默病。

中国药物研究人员在研究祖国医药时发现石杉碱甲(Huperzine A)能抑止脑中的乙酰胆碱酶，故可防止因乙酰胆碱的大量分解引起的认知障碍与记忆力下降。此药为我国特有植物千层塔(蛇足石杉)中提取的生物碱。

试验表明，石杉碱甲具有很好的保护神经原作用，减少其在神经毒素作用下的死亡率。药甙动力学研究显示，6个受试者，口服0.99毫克的石杉碱甲，吸收迅速，广泛分布于体内，缓缓代谢出体外。在中国进行的双盲临床试验证明，口服石杉碱甲0.2毫克8周后，58％的受试者有明显的记忆力提高及认识障碍减弱。

但是，目前的石杉碱甲使用方法为“有症状者要吃抗痴呆药物石杉碱(双益平0.05mg/片)，每次3～5片，每日三次”(山东大学医学院教授岳文浩，《当代健康报》)。对于具有认知障碍与记忆力下降的阿尔茨海默氏症患者而言，很难掌握服药时间和次数。有的患者忘记自己是否服了药物，有的患者记不准服药时间，更有部分患者不能按照医生和药物的要求使用。致使药物疗效受到影响，从而影响患者的恢复和治疗。

因此开发一种新的，方便，有效，作用周期长的药物释放系统，使其在较长的时间范围内，如24小时，持续，稳定定量地释放药物，使患者每天只服用一次，从而易于自我控制，记忆，提高药物疗效同时也极大的减轻了患者家属和医院的负担。

发明内容

本发明旨在提供一种石杉碱缓释制剂的制备方法，使药物在12-24小时内持续稳定的释放，达到缓释，控释，安全长效的作用，为患者提供更安全，有效，可靠的药物治疗手段。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：由本方法生产的药物制剂包括有效药物成分和具有控制药物释放的组分，其特征是：有效药物成分为石杉碱甲及其同系物，或它们的盐及酯类衍生物。

上述的控制药物释放组分可采用骨架缓释制剂、薄膜包衣缓释制剂、渗透泵缓释制剂。

上述的骨架缓释制剂系采用亲水性胶体物质或疏水性材料或不溶性无毒塑料，加入赋形剂制成片剂。

在骨架缓释制剂中采用亲水性胶体物质可包括羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素，采用常用疏水性材料包括蜂蜡，硬脂酸，硬脂酸酯，氢化植物油等。

上述薄膜包衣缓释制剂采用非水溶性，水溶性或肠溶性薄膜包衣材料制成的缓释片或含有包衣小球的缓释胶囊。

上述薄膜包衣缓释制剂采用的材料包括纤维素酯类，纤维素醚类，纤维素醚的酯类，丙烯酸类均聚物和共聚物。

上述渗透泵缓释制剂采用渗透压活性物质，包衣材料为半透膜材料。

本发明的优点是：使药物在12-24小时内持续稳定的释放，达到缓释，控释，经临床试研证明药物在2小时时约有10％至40％释放出来，在6小时时有20％至80％释放出来，在12小时时应用65％以上的药物释放出来，而目前普通制剂在30分钟已有75％的药物释放。具有安全长效的作用，为患者提供更安全，有效，可靠的药物治疗手段。经过反复试验，重现性，可行性均很好。

具体实施方式：

实施例1：石杉碱水溶性骨架缓释片剂，单片重为300毫克。

组分重量百分比：药物石杉碱甲0.1-0.4，控速部分采用羟丙基甲基纤维素15，赋形剂采用微粉硅胶0.5，硬脂酸镁0.5，微晶纤维素30.0和乳糖53.9-53.6，共100.0％。

具体步骤如下：按上述处方称取各组份。取石杉碱甲，与微晶纤维素混合10分钟，加入羟丙基甲基纤维素，乳糖及微粉硅胶再混合10分钟，加入硬脂酸镁混合5分钟。将混合后颗粒转移至打片机饲料斗，调整片重调节器，使片重为约300毫克。取该药片500克，至小型包衣机，用10％包衣粉溶液包衣，待片重增加到2％时，即停止。

实施例2：石杉碱乙骨架缓释片剂，单片重为300毫克。

组分重量百分比：药物石杉碱乙0.1-0.4，可选用0.25，控速部分采用羟丙基甲基纤维素20，赋形剂采用微粉硅胶0.5，硬脂酸镁0.5，微晶纤维素30.0和乳糖51.1％-50.8，共100.0％。

具体步骤如“实施例1”

实施例3：千层塔提取物骨架缓释片剂，单片重为300毫克。

组分重量百分比：千层塔提取物(蛇足石杉)1-4，可选用2.5，控速部分采用羟丙基纤维素20.0，赋形剂采用微粉硅胶0.5，硬脂酸镁0.5，乳糖70-75，共100.0％。

具体步骤如“实施例1”

实施例4。薄膜包衣缓释胶囊，单粒重300毫克。

组分重量百分比：石杉碱甲0.2-0.5，可选用0.3，控速部分采用乙基纤维素9.0，聚乙烯醇6000 1.0，赋形剂采用蔗糖小球50.0-60.0，乳糖36.8-24.8和羟丙基纤维素3-5，共100.0％。

具体步骤：按上述处方称取各组份。将蔗糖小球放入流化床包衣机。在35C-45C条件下将含有乳糖和石杉碱的羟丙基纤维素溶液喷洒于蔗糖小球，形成含有石杉碱的药物小球。再将含有5％聚乙烯醇6000的乙基纤维素溶液在20℃-30℃喷洒于药物小球，包衣后小球装入胶囊。

实施例5：石杉碱渗透泵缓释剂，片重300毫克

组分重量百分比：石杉碱甲0.3，控速部分采用羟丙基甲基纤维素3.7，聚氧乙烯62.5，赋形剂采用微粉硅胶0.5，硬脂酸镁0.5，微晶纤维素10.0、乳糖12.49、氧化钠10.0、氧化铁0.01，共100.0％。

具体步骤：按上述处方称取各组份。将石杉碱甲、聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素，过筛，混合，制粒，形成颗粒A。

另取聚氧乙烯、氯化钠、羟丙基甲基纤维素、氧化铁，过筛，混合，制粒，形成颗粒B。

取200毫克颗粒A，100毫克颗粒B，压制成双层片。

该双层片在包衣机中包衣，包衣溶液为：醋酸纤维素和聚衣二醇，比例为19∶1。包衣后的药片用激光打孔钻-25微米的释药孔。取该药片400克，至小型包衣机，用10％包乙粉溶液包衣，待片重增加到2％时，即可停止。

实例6：石杉碱甲单层渗透泵片

组分重量百分比：石杉碱甲0.1％-0.5，可选用0.35，控速部分采用醋酸纤维素3.0-5.0，聚乙烯醇0.3-0.5，吐温80 0.3-0.5，赋形剂采用微粉硅胶0.5，硬脂酸镁0.5，微晶纤维素35、乳糖60.3-57.5，共为100.0％。

具体步骤：按上述处方称取各组份。将微晶纤维素与石杉碱甲克混合10分钟，加入乳糖及微粉硅胶，聚乙烯醇过筛，混合。加入硬脂酸镁再混合，压制成片重约为300毫克的圆形片，使每片含石杉碱1.0毫克。

取上述制得的片芯，精确称重后，放置于自动包衣锅内。在室温条件下将用醋酸纤维素，聚乙烯醇，吐温80及丙酮制成的醋酸纤维素的包衣液喷到包衣锅内的药片上，片床上。待片重增长约3％-5％时停止包衣。取出药片即得。

Claims

1、一种石杉碱缓释制剂的制备方法，其药物制剂包括有效药物成分和具有控制药物释放的组分，其特征是：有效药物成分为石杉碱甲及其同系物，或它们的盐及酯类衍生物，同时也包括含有石杉碱及其他化学合成药物的复方制剂。

2、根据权利要求1所述的石杉碱缓释制剂的制备方法，其特征是：控制药物释放组分可采用骨架缓释技术、薄膜包衣缓释技术、渗透泵缓释技术。

3、根据权利要求1或2所述的石杉碱缓释制剂的制备方法，其特征是：骨架缓释技术系采用亲水性胶体物质制成水溶性骨架片、疏水性材料制成脂溶性骨架片。

4、根据权利要求3所述的石杉碱缓释制剂的制备方法，其特征是：在骨架缓释制剂中采用亲水性胶体物质可包括羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素，采用常用疏水性材料包括蜂蜡，硬脂酸，硬脂酸酯，氢化植物油等。

5、根据权利要求1或2所述的石杉碱缓释制剂的制备方法，其特征是：薄膜包衣缓释技术采用非水溶性，水溶性或肠溶性薄膜包衣材料制成的缓释片或含有包衣小球的缓释胶囊。

6、根据权利要求1或2所述的石杉碱缓释制剂的制备方法，其特征是：薄膜包衣缓释制剂采用的材料包括纤维素酯类、纤维素醚类、纤维素醚的酯类、丙烯酸类均聚物和共聚物以及天然药物高分子材料。

7、根据权利要求6所述的石杉碱缓释制剂的制备方法，其特征是：纤维素酯类采用醋酸纤维素，醋酸纤维素丁酸酯；纤维素醚类采用羟丙基甲基纤维素；纤维素醚的酯类采用羟丙甲纤维素酞酸酯，丙烯酸类均聚物和共聚物采用丙烯酸树脂系列，天然药用高分子材料采用壳多糖和脱乙酰壳多糖。

8、根据权利要求1或2所述的石杉碱缓释制剂的制备方法，其特征是：渗透泵缓释技术采用渗透压活性物质，包衣材料为半透膜材料。

9、根据权利要求8所述的石杉碱缓释制剂的制备方法，其特征是：渗透压活性物质为氯化钠，氯化钾，乳糖，葡萄糖，或其混合物，包衣材料为醋酸纤维素，乙基纤维素，醋酸羟丙基甲基纤维素及天然药用高分子材料壳多糖和脱乙酰壳多糖等。

10、根据权利要求1或2所述的石杉碱缓释制剂的制备方法，其特征是：石杉碱及其同系物包括石杉碱甲(A)、石杉碱乙(B)、从植物千层塔(蛇足石杉)中提取的其他生物碱及其盐，酯、以及经过结构修饰如化学合成或半合成所得到的活性物质。