CN101606917B

CN101606917B - 每日给药一次的石杉碱甲缓释片

Info

Publication number: CN101606917B
Application number: CN2009101499410A
Authority: CN
Inventors: 梁荣才; 刘万卉; 孙考祥; 王麒麟; 沙春洁; 苏霞; 乔国芳
Original assignee: Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-06-16
Filing date: 2009-06-16
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2029-06-16
Also published as: CN101606917A

Abstract

本发明提供了一种石杉碱甲及其衍生物或其盐的缓释片，该缓释片含有占片剂重量的20～50％的缓释材料羟丙甲基纤维素，羟丙甲基纤维素选用K4M、K15M和K100M中的两种或两种以上的组合，其中K4M和/或K15M，与K100M的重量比为3～50∶0～1。本发明所提供的缓释片真正实现了在人体内每日给药一次的目的，能够减少患者的服药次数，降低不良反应的发生，提高患者的依从性和生活质量。

Description

每日给药一次的石杉碱甲缓释片

技术领域

本发明涉及石杉碱甲及其衍生物或其盐的口服缓释制剂，具体涉及一种每日给药一次的石杉碱甲骨架型缓释片及其制备工艺。

背景技术

石杉碱甲(Huperzine A)，化学名为(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲芳环辛并-2(1H)-吡啶酮，是从中草药千层塔[Huperzia serrata]中提取得到的酚性部分中的生物碱，是一种高效、低毒和可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，它可以用来治疗老年性痴呆病，它的一些衍生物也具有相似的功效。

石杉碱甲有较高的脂溶性，分子小，易透过血脑屏障，进入中枢后较多地分布于大脑的额叶、颞叶、海马等与学习和记忆有密切联系的脑区，在低剂量下对乙酰胆碱酯酶(AchEI)有较强的抑制作用，使分布区内神经突触间隙的乙酰胆碱(Ach)含量明显升高，从而增强神经元兴奋传导，强化学习与记忆脑区的兴奋作用，起到提高认知功能、增强记忆保持和促进记忆再现的作用。

目前，市场上用于治疗老年痴呆的石杉碱甲口服制剂主要为普通的口服片剂和胶囊剂。老年痴呆的患者需要一天多次服用，较为不便；而且一次服用剂量过大时可引起血药浓度波动过大，导致头晕、恶心、出汗、胃肠道不适、视力模糊、乏力等副作用。因此，开发释药平稳的口服缓释制剂成为迫切的需要。

CN1456151公开了不同结构类型的石杉碱甲口服缓释片剂，其中包括骨架型缓释片，但如CN1751683所说，依据CN1456151制备方法所得到的石杉碱甲骨架型缓释片释放速度很快，2小时释放有效成分就达到70％以上，不符合缓释制剂的要求。

CN1751683公开了一种缓释12小时的石杉碱甲骨架型缓释片，其动物(比格犬)体内的生物利用度试验结果显示，该骨架型缓释片具有明显的缓释特征，能够持续释放12小时。但当以此制剂进行临床试验时，发现患者服药24小时后，体内仍然有很高的血药浓度，第24小时的吸收分数为68.50％，因此，按照CN1751683制备方法得到的石杉碱甲骨架型缓释片每日给药1次，将会导致患者体内药物蓄积，产生毒副反应。

因此，现有技术并没能提供一种真正实现每日给药一次的石杉碱甲缓释制剂，为了解决现有技术存在的缺陷，本发明人经过深入研究，提供了一种在人体内释放平稳，满足每日给药1次要求的石杉碱甲缓释片。

发明内容

本发明提供了一种每天给药一次的石杉碱甲及其衍生物或其盐的骨架型缓释片，含有有效量的石杉碱甲及其衍生物或其盐、亲水性凝胶骨架缓释材料和填充剂，缓释材料为羟丙甲基纤维素K4M、K15M和K100M中的两种或两种以上的组合，其特征在于羟丙甲基纤维素占片剂重量的20～50％，其中K4M和/或K15M，与K100M的重量比为3～50∶N，优选羟丙甲基纤维素占片剂重量的20～40％，K4M和/或K15M，与K100M的重量比为3～40∶N；更优选羟丙甲基纤维素占片剂重量的20～30％，K4M和/或K15M，与K100M的重量比为4～30∶N，所说的N＝0～1，优选N＝0或1。当N＝0时，缓释材料选择羟丙甲基纤维素K4M和K15M。

羟丙甲基纤维素K4M、K15M和K100M分别指在20℃时，羟丙甲基纤维素2％的水溶液粘度为4000mPa·s、15000mPa·s、100000mPa·s。

在本发明中羟丙甲基纤维素K4M、K15M和K100M以两两组合或三者共存的形式存在，例如羟丙甲基纤维素占片剂重量的25％，其中K4M与K100M的重量比为4∶1；羟丙甲基纤维素占片剂重量的25％，其中K15M与K100M的重量比为5∶1；羟丙甲基纤维素占片剂重量的25％，其中K4M∶K15M∶K100M＝3∶1∶1；羟丙甲基纤维素占片剂重量的50％，其中K4M与K15M的重量比为4∶1。优选K4M和K100M的组合形式。

所说的填充剂，可以采用本领域常规药用填充剂，优选微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉或其组合。还可以添加适量的赋形剂，优选采用适量的硬脂酸镁、微粉硅胶或其组合。

本发明骨架型缓释片中有效成分为石杉碱甲、石杉碱乙，也包括通过对其有效成分进行结构改造而得到的具有治疗老年痴呆功效的化学成分以及它们的盐，本发明中优选采用如下通式(Ia)所示的化合物：

式中，X和Y分别表示氢原子或者甲基，Z₁和Z₂分别表示氢原子或者合在一起表示基团

进一步优选下表中化合物：

如果以化合物(I)即石杉碱甲为母核进行命名，化合物(II)为N5-(3’-羟基-4’-甲氧基-苯基亚甲基)石杉碱甲，化合物(III)为(10S)-10-甲基石杉碱甲，化合物(IV)为(10R)-10-甲基石杉碱甲，化合物(V)为10，10-二甲基石杉碱甲。上述化合物中，最优选石杉碱甲，即其中的化合物(I)。

所述石杉碱甲类化合物可以是游离碱或者其盐的形式，其中形成盐的酸有盐酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸或柠檬酸等。

本发明提供的石杉碱骨架型缓释片可用于治疗老年性痴呆，其相对成人每天的服用剂量为0.05mg-0.8mg(以石杉碱甲计算)，优选剂量范围为0.1mg-0.6mg(以石杉碱甲计算)，更优选0.2mg-0.4mg(以石杉碱甲计算)。

根据实际需要，可将石杉碱甲骨架缓释片制备成不同规格的产品，如每片含石杉碱甲及其衍生物或其盐0.05mg-0.8mg(以石杉碱甲计算)，进一步优选为0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg(以石杉碱甲计算)。其中缓释材料占片剂重量的20～50％，填充剂占片剂重量的50～80％；优选缓释材料占片剂重量的20～40％，填充剂占片剂重量的60～80％；更优选缓释材料占片剂重量的20～30％，填充剂占片剂重量的70～80％，由于每片石杉碱甲类化合物的含量较小，不计算在内。

本发明骨架型缓释片可以采用本领域常规的工艺进行制备，例如湿法制粒法、干法制粒法或直接压片法，但优选直接压片法，如采用以下制备方法进行制备：称取石杉碱甲及其衍生物或其盐，溶于适量乙醇中，加入填充剂，混匀，挥干乙醇，备用；称取骨架缓释材料及其他辅料，与含药填充剂混匀，过40-80目筛，压片，即得。

本发明人根据石杉碱甲在人体内的释放特性，对体外介质和参数作了进一步的筛选，试验证明，该体外测定方法具有较好的体内外相关性，体外释放数据能够反映石杉碱甲人体内释放特性，试验结果见试验例3和图3。

根据体内血药浓度-时间数据，采用Wagner-Nelson法求得不同时间的吸收分数(F)，由CN1751683得到的石杉碱甲缓释片，动物(比格犬)体内第1小时的吸收分数为15.67％，第4小时的吸收分数为62.29％，第12小时的吸收分数为85.41％，第24小时的吸收分数为100％；而人体内第1小时的吸收分数为21.8％，第4小时的吸收分数为32.9％，第12小时的吸收分数为48.1％，第24小时的吸收分数为68.5％。由此可见，CN1751683公开的石杉碱甲缓释片尽管在动物(比格犬)体内能够实现缓释，达到每日给药一次的目的，但是在人体内却释放太慢，会导致药物体内蓄积。

本发明提供的石杉碱甲骨架型缓释片在人体内第1小时的吸收分数为27.4％，第4小时的吸收分数为44.1％，第12小时的吸收分数为74.8％，第24小时的吸收分数为92.1％。因此，经过人体试验验证，本发明所提供的石杉碱甲骨架型缓释片真正实现了每日给药一次的目的，能够减少患者的服药次数，降低不良反应的发生，提高患者的依从性和生活质量。

附图说明

图1：实施例3石杉碱甲缓释片人体内平均药-时曲线，相对于参比制剂，受试制剂C_max显著降低，T_max明显延长，具有明显的缓释特征。

图2：本发明与CN1751683石杉碱甲缓释片人体内平均药-时曲线比较，本发明的石杉碱甲缓释片释放平稳，相对于CN1751683石杉碱甲缓释片，24小时血药浓度值明显降低，解决了每日给药1次会导致体内药物蓄积的问题。

图3：体内外相关试验的回归直线，说明该体外测定方法具有较好的体内外相关性，体外释放数据能够反映石杉碱甲人体内释放特性。

具体实施方式

本发明通过以下实施例和试验例对本发明进行进一步的阐述，但并不受限于此。

实施例1

处方：石杉碱甲0.1g、微晶纤维素80.0g、羟丙基甲基纤维素K4M15.0g、羟丙基甲基纤维素K100M5.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g；

制法：称取处方量石杉碱甲，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素，搅匀，于80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药微晶纤维素混匀，过60目筛3遍，直接压片，制成1000片，即得。

实施例2

处方：石杉碱甲0.1g、微晶纤维素80.0g、羟丙基甲基纤维素K15M15.0g、羟丙基甲基纤维素K100M5.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g；

实施例3

处方：石杉碱甲0.1g、微晶纤维素75.0g、羟丙基甲基纤维素K4M20.0g、羟丙基甲基纤维素K100M5.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g；

实施例4

处方：石杉碱甲0.1g、微晶纤维素75.0g、羟丙基甲基纤维素K15M20.8g、羟丙基甲基纤维素K100M4.2g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g；

实施例5

处方：石杉碱甲0.1g、微晶纤维素75.0g、羟丙基甲基纤维素K4M15.0g、羟丙基甲基纤维素K15M5.0g、羟丙基甲基纤维素K100M5.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g；

实施例6

处方：石杉碱甲0.1g、微晶纤维素70.0g、羟丙基甲基纤维素K4M27.0g、羟丙基甲基纤维素K100M3.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g；

实施例7

处方：石杉碱甲0.1g、微晶纤维素60.0g、羟丙基甲基纤维素K4M38.0g、羟丙基甲基纤维素K100M2.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g；

实施例8

处方：石杉碱甲0.1g、微晶纤维素50.0g、羟丙基甲基纤维素K4M49.0g、羟丙基甲基纤维素K100M1.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g；

实施例9

处方：石杉碱甲0.1g、微晶纤维素50.0g、羟丙基甲基纤维素K4M40.0g、羟丙基甲基纤维素K15M10.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g；

实施例10

处方：N5-(3’-羟基-4’-甲氧基-苯基亚甲基)石杉碱甲0.1g、微晶纤维素75.0g、羟丙基甲基纤维素K4M20.0g、羟丙基甲基纤维素K100M5.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g；

制法：称取处方量N5-(3’-羟基-4’-甲氧基-苯基亚甲基)石杉碱甲，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素，搅匀，于80℃下挥干乙醇，备用；称取处方量其它辅料，与含药微晶纤维素混匀，过60目筛3遍，制成1000片，直接压片，即得。

实施例11

处方：石杉碱甲0.05g、微晶纤维素37.5g、羟丙基甲基纤维素K4M10.0g、羟丙基甲基纤维素K100M2.5g、微粉硅胶0.5g、硬脂酸镁0.25g；

实施例12

处方：石杉碱甲0.4g、微晶纤维素150.0g、羟丙基甲基纤维素K4M40.0g、羟丙基甲基纤维素K100M10.0g、微粉硅胶2.0g、硬脂酸镁1.0g；

试验例1CN1751683公开的石杉碱甲缓释片健康人体药代动力学实验

1、试验方案

4名健康成年男性志愿者，健康体检合格，单次口服石杉碱甲缓释片200μg，给药前(0时间点)及给药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24、36、48h时间点分别采静脉血，用LC-MS/MS测定血浆中石杉碱甲的浓度，采用DAS软件进行药代动力学参数计算。

石杉碱甲缓释片(规格：100μg/片)，按专利申请CN1751683提供的方法制备：称取处方量石杉碱甲0.1g，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素65.0g，搅匀，于80℃下挥干乙醇，备用；称取羟丙基甲基纤维素K4M 15.0g、羟丙基甲基纤维素K100M 20.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g，与含药微晶纤维素混匀，过60目筛3遍，制成1000片，即得。

2、试验结果

对采集的血样进行分析，不同时间点石杉碱甲的血药浓度见表1所示。

表14名健康成年男性志愿者单次口服石杉碱甲缓释片200μg后石杉碱甲血药浓度测定结果(ng/ml)

结论：该制剂在服药后24小时，4位受试者的平均血药浓度仍高达0.40±0.03ng/mL，约为峰浓度的1/2，t_1/2长达39.7±17.6h，1日1次连续用药，会导致体内药物蓄积，产生毒副作用。

试验例2本发明石杉碱甲缓释片健康人体药代动力学实验

1、试验方案

11名健康志愿受试者，健康体检合格，采用自身对照双周期交叉给药设计，两次试验间隔为2周。每组受试者于给药前禁食10h，晨起空腹给药，分别口服石杉碱甲普通片(哈伯因片)(200μg)和石杉碱甲缓释片(200μg)，受试者于服药前和服药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、24h和36h采静脉血2mL，分离血浆后，低温保存，用LC-MS/MS测定血浆中石杉碱甲的浓度。

石杉碱甲缓释片：按实施例3制备得到

石杉碱甲普通片(哈伯因片，规格50μg/片，批号040103)：河南竹林众生制药股份有限公司生产

2、试验结果

11名健康志愿受试者服用石杉碱甲缓释片和石杉碱甲普通片剂不同时间点的血药浓度见表2、表3所示，平均药-时曲线如图1所示。

表2.11名健康志愿受试者口服受试制剂(石杉碱甲缓释片)200μg/kg后的血药浓度(ng/mL)

表3.11名健康志愿受试者口服参比制剂(石杉碱甲普通片)200μg/kg后的血药浓度(ng/mL)

结论：本发明提供的石杉碱甲缓释片C_max显著降低，T_max明显延长，t_1/2为11.8±3.7h，具有明显的缓释特征；相对于CN1751683(试验例1)，服药24小时后，血药浓度明显降低(如图2所示)，解决了体内药物蓄积的问题，符合每日给药1次的要求。

试验例3体外介质的体内外相关性数据

1、体外释放度测定方法：

取实施例3得到的石杉碱甲缓释片，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(附录XC)第三法的装置以水200ml为溶剂，转速为每分钟25转，依法操作，在1、2、4、6、8与12小时分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同体积、相同温度的水。照含量测定项下的色谱条件，取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取80℃经五氧化二磷减压干燥至恒重的石杉碱甲对照品适量，精密称定，流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.4μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算出每片在不同时间的释放度，结果如表4所示。

表4石杉碱甲缓释片体外累计释放度

2、体内释放度测定：

11名健康志愿受试者口服受试制剂石杉碱甲缓释片(100μg/片，按实施例3制备得到)按照试验例2的试验方法测定血浆中石杉碱甲的浓度，绘制血药浓度-时间曲线。根据血药浓度-时间数据，采用Wagner-Nelson法求得不同时间的吸收分数(F)，结果如表5所示。

表5石杉碱甲缓释片的血药浓度与吸收分数

3、体内外相关性

取对应时间的体内吸收分数和体外累计释放量进行线性相关性计算，方程为Y＝1.0247X+4.4851，r＝0.9519，说明本发明制定的体外测定方法得到的体外释放曲线与人体内吸收分数具有较好的体内外相关性，结果如图3所示。

试验例4：本发明和CN1751683石杉碱甲缓释片体外释放对比试验

试验方法：按照试验例3的体外测定方法

受试制剂：实施例1-10得到的石杉碱甲缓释片

参比制剂：按照CN1751683方法制备得到的石杉碱甲缓释片，称取处方量石杉碱甲0.1g，溶于适量无水乙醇中，加入处方量微晶纤维素70.0g，搅匀，于80℃下挥干乙醇，备用；称取羟丙基甲基纤维素K4M 20.0g、羟丙基甲基纤维素K100M 10.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g，与含药微晶纤维素混匀，过60目筛3遍，制成1000片，即得。

试验结果如表6所示。

表6石杉碱甲缓释片体外累计释放度(％)

试验结果显示，按CN1751683方法制备的石杉碱甲缓释片的释放度偏低，相对于参比制剂，本发明提供的石杉碱甲缓释片12小时累计释放度均为80％以上，有效解决了释放不完全的问题。

Claims

1.一种每天给药一次的石杉碱甲骨架型缓释片，含有有效量的石杉碱甲、亲水性凝胶骨架缓释材料和填充剂，缓释材料为羟丙甲基纤维素K4M和/或K15M，与K100M的组合，其特征在于羟丙甲基纤维素占片剂重量的20～50％，其中K4M和/或K15M，与K100M的重量比为3～50∶1。

2.根据权利要求1所述的骨架型缓释片，其特征在于羟丙甲基纤维素占片剂重量的20～40％，其中K4M和/或K15M，与K100M的重量比为3～40∶1。

3.根据权利要求2所述的骨架型缓释片，其特征在于羟丙甲基纤维素占片剂重量的20～30％，其中K4M和/或K15M，与K100M的重量比为4～30∶1。

4.根据权利要求1所述的骨架型缓释片，其特征在于羟丙甲基纤维素占片剂重量的25％，其中K4M与K100M的重量比为4∶1。

5.根据权利要求1所述的骨架型缓释片，其特征在于羟丙甲基纤维素占片剂重量的25％，其中K15M与K100M的重量比为5∶1。

6.根据权利要求1所述的骨架型缓释片，其特征在于羟丙甲基纤维素占片剂重量的25％，其中K4M∶K15M∶K100M＝3∶1∶1。

7.一种每天给药一次的石杉碱甲骨架型缓释片，含有有效量的石杉碱甲、亲水性凝胶骨架缓释材料和填充剂，缓释材料为羟丙甲基纤维素K4M和K15M，其特征在于羟丙甲基纤维素占片剂重量的50％，其中K4M与K15M的重量比为4∶1。

8.根据权利要求1至7任一所述的骨架型缓释片，其特征在于填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉或淀粉。

9.根据权利要求8所述的骨架型缓释片，其特征在于填充剂为微晶纤维素。

10.根据权利要求1或7所述的骨架型缓释片，其特征在于石杉碱甲是式(Ia)所示的衍生物或其盐：

11.根据权利要求10所述的骨架型缓释片，其特征在于石杉碱甲及其衍生物或其盐为石杉碱甲、N5-(3’-羟基-4’-甲氧基-苯基亚甲基)石杉碱甲、(10S)-10-甲基石杉碱甲、(10R)-10-甲基石杉碱甲或10，10-二甲基石杉碱甲。

12.根据权利要求10-11任一所述的骨架型缓释片，其特征在于所述的盐是指与盐酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸、柠檬酸形成的盐。