CN113384544A - 托法替尼缓释剂型、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了托法替尼缓释剂型、其制备方法及应用。本发明提供的托法替尼缓释剂型，其包括含药片芯和缓释包衣材料；所述的含药片芯，其包括以下组分：托法替尼原料药、促渗剂、助悬剂、粘合剂和润滑剂；所述的缓释包衣材料包含乙基纤维素和致孔剂。本发明的托法替尼缓释剂型方便携带、运输方便、稳定性好、方便服用，可使药物持续释放且其缓释效果达8小时，减少了患者的服药次数、并能与速释片剂达到相同的治疗效果，体内外相关性较好，提高用药的安全性和有效性，增强了患者使用的顺应性，市场化前景好。

Description

托法替尼缓释剂型、其制备方法及应用
本申请要求申请人于2020年2月26日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为202010120043.9，发明名称为“托法替尼缓释剂型、其制备方法及应用”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及托法替尼缓释剂型、其制备方法及应用。
背景技术
托法替尼用于治疗甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎，对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病有良好的治疗效应。枸橼酸托法替尼与其他传统抗风湿病药物相比，它不仅能够缓解症状，而且还能减缓或停止疾病的损害，作为一种口服型药物具有较大的优势。托法替尼化学名称为3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代-丙腈，化学式为C16H20N6O，结构式如下：
Figure BDA0002921665040000011
目前已有托法替尼快速释放片剂，其用量为5mg至10mg每日两次，服药剂量大且服药次数多，而枸橼酸托法替尼口服缓释剂型的优势在于减少了服药次数，通过缓释作用能达到良好的治疗效果，提高患者的顺应性。
CN105101952A专利文献中提出了一种枸橼酸托法替尼缓释片剂的制备方法，其托法替尼在1小时内溶出不超过30％，且在2.5小时溶出不少于35％且不超过75％，且在5小时内溶出不少于75％，制备工艺采用粉末直接压片，再使用丙酮和水作为溶剂进行包衣，通过激光打孔制备成缓释片剂。但其制备工艺中所使用的有机溶剂为丙酮，其有机溶剂浓度高达90％，环境污染严重，丙酮的化学性质较活泼，极度易燃且有刺激性，工业生产难度较大。因此，需要寻找更好的生产工艺制备托法替尼缓释剂型，以达到良好的治疗效果，环境友好并且能够提高可操作性和安全性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中托法替尼缓释制剂工艺复杂、溶剂毒性大、操作不便、环境污染严重、不适合于工业化生产等缺陷，而提供了一种托法替尼缓释剂型、其制备方法及应用。本发明的托法替尼缓释剂型方便携带、运输方便、稳定性好、方便服用，可使药物持续释放且其缓释效果达8小时，减少了患者的服药次数、并能与速释片剂达到相同的治疗效果，体内外相关性较好，提高用药的安全性和有效性，增强了患者使用的顺应性，市场化前景好。
本发明提供了一种托法替尼缓释剂型，其包括含药片芯和缓释包衣材料；所述的含药片芯包括以下组分：托法替尼原料药、促渗剂、助悬剂、粘合剂和润滑剂；所述的缓释包衣材料包含成膜材料(如乙基纤维素)和致孔剂。
根据本发明的实施方案，所述托法替尼缓释剂型为片剂。
根据本发明的实施方案，所述的托法替尼原料药可以选自托法替尼、托法替尼药用盐和托法替尼晶体中的一种或多种。例如，所述托法替尼药用盐为枸橼酸托法替尼。例如，所述的托法替尼可以为常规市售托法替尼原料药，或者参照相应的参考文献，例如专利文献CN108276414B、CN106146517A或CN108822112A等报道的制备方法，制备得到的托法替尼原料药。
根据本发明的实施方案，所述的托法替尼原料药的粒径为60目～150目，优选为120目～150目。
根据本发明的实施方案，所述的促渗剂是指本领域中已知的、可以提高渗透作用的物质，例如选自山梨醇、甘露醇、乳糖、氯化钠、枸橼酸中的一种或多种。其中，所述乳糖可以为本领域已知的市售乳糖试剂，优选为一水乳糖或无水乳糖，进一步优选为一水乳糖。
根据本发明的实施方案，所述的促渗剂的粒径为60目～150目，优选为80目～120目。
根据本发明的实施方案，所述的助悬剂是指本领域中已知的，能够增加分散介质的黏度，以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂；例如可以选自山梨醇、黄原胶和纤维素衍生物中的一种或多种；所述的纤维素衍生物(cellulose derivatives)是指，以纤维素高分子中的羟基与化学试剂发生酯化或醚化反应后的生成物。例如，所述的纤维素衍生物选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的粘合剂是指本领域中已知的具有粘性的物质，例如可以选自聚乙烯醇、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的润滑剂可以为本领域中已知的具有润滑作用的物质，例如选自胶态二氧化硅、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述托法替尼缓释剂型的含药片芯不含崩解剂(如交联聚维酮)。
根据本发明的实施方案，所述的含药片芯中，所述的托法替尼原料药的含量为6.00％～12.00％，优选为7.00％～10.00％，例如为6.50％、7.50％、8.00％、8.50％、8.89％、9.00％、9.50％、11.00％、11.50％或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。
根据本发明的实施方案，所述的含药片芯中，所述的促渗剂的含量为45.00％～80.00％，优选为50.00％～80.00％，例如为48.00％、55.00％、56.12％、60.00％、65.00％、70.00％、75.00％、76.12％或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。
根据本发明的实施方案，所述的含药片芯中，所述的助悬剂的含量为5.00％～25.00％，优选为6.00％～20.00％，例如为6.00％、8.00％、10.00％、12.00％、14.00％、16.00％、16.50％、18.00％、20.00％、22.00％、24.00％或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。
根据本发明的实施方案，所述的含药片芯中，所述的粘合剂的含量为5.00％～20.00％，优选为6.00％～18.00％，例如为6.00％、8.00％、10.00％、12.00％、14.00％、15.00％、16.00％、17.50％或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。
根据本发明的实施方案，所述的含药片芯中，所述的润滑剂的含量为0.50％～2.00％，优选为0.80％～1.2％，例如为0.70％、0.75％、0.90％、1.00％、1.10％或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。
根据本发明的实施方案，所述的含药片芯优选包括以下组分：6.00％～12.00％的托法替尼原料药、45.00％～80.00％的促渗剂、5.00％～25.00％的助悬剂、5.00％～20.00％的粘合剂、0.50％～2.00％的润滑剂；各组分的含量以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的含药片芯进一步优选包括以下组分：7.00％～10.00％的枸橼酸托法替尼、50.00％～80.00％的促渗剂、6.00％～20.00％的助悬剂、6.00％～18.00％的粘合剂、0.80％～1.20％的润滑剂；各组分的含量以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的含药片芯再进一步优选以下任一配方：
配方①：8.89％的枸橼酸托法替尼、40.00％的山梨醇、36.12％的一水乳糖、8.00％的羟乙基纤维素、6.00％的共聚维酮和1.00％的硬脂酸镁；各组分的含量以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯质量的百分比；
配方②：8.89％的枸橼酸托法替尼、40.00％的山梨醇、16.12％的一水乳糖、16.50％的羟乙基纤维素、17.5％的共聚维酮和1.00％的硬脂酸镁；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯质量的百分比；
配方③：8.89％的枸橼酸托法替尼、76.12％的山梨醇、8.00％的羟乙基纤维素、6.00％的共聚维酮和1.00％的硬脂酸镁；各组分的含量以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯质量的百分比；
配方④：8.89％的枸橼酸托法替尼、56.12％的山梨醇、20.00％的羟乙基纤维素、14.00％的共聚维酮和1.00％的硬脂酸镁；各组分的含量以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯质量的百分比；
配方⑤：8.89％的枸橼酸托法替尼、76.12％的山梨醇、8.00％的羟丙基纤维素、6.00％的共聚维酮和1.00％的硬脂酸镁；各组分的含量以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯质量的百分比；
配方⑥：8.89％的枸橼酸托法替尼、40.00％的山梨醇、36.12％的一水乳糖、6.00％的羟丙基纤维素、8％的共聚维酮和1.00％的硬脂酸镁；各组分的含量以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯质量的百分比；
配方⑦：8.89％的枸橼酸托法替尼、66.12％的山梨醇、10.00％的氯化钠、8.00％的羟乙基纤维素、6.00％的共聚维酮和1.00％的硬脂酸镁；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的缓释包衣材料优选以缓释包衣溶液的形式使用或由缓释包衣溶液制成，优选地，所述的缓释包衣溶液包含缓释包衣材料和溶剂，所述的溶剂优选为乙醇或乙醇水溶液。所述的“乙醇水溶液”中乙醇与水的质量比例可以为(9～7):(1～3)，优选(9～7):(1～3)，例如为9:1、8:2或7:3。
根据本发明的实施方案，所述的缓释包衣材料中，所述的成膜材料可以选自乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯共聚物、聚酰胺和聚乙烯中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的缓释包衣材料中，所述的致孔剂可以为本领域中已知的能够使高分子材料在溶液中形成多孔结构的物质，优选聚乙二醇、羟丙基纤维素和乳糖中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的缓释包衣材料中，所述的致孔剂的含量为0.50％～3.00％，进一步优选为0.60％～2.80％，例如为2.50％、1.50％、1.00％、0.80％或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。所述的致孔剂的粒径优选为50目～100目，进一步优选为60目～80目。
根据本发明的实施方案，所述的缓释包衣材料中，所述的成膜材料(如乙基纤维素)的含量为0.50％～3.00％，进一步优选为0.60％～2.80％，例如为1.00％、1.20％、1.50％、2.00％、2.50％或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。
根据本发明的实施方案，所述的缓释包衣溶液包括以下组分：0.50％～3.00％的乙基纤维素、0.50％～3.00％的致孔剂，94.00％～99.00％的乙醇水溶液；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量分数占所述缓释包衣溶液总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的缓释包衣溶液进一步优选包括组分：0.60％～2.80％的乙基纤维素、0.60％～2.80％的致孔剂，94.00％～99.00％的乙醇水溶液；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量分数占缓释包衣溶液总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的缓释包衣溶液进一步优选包括组分：0.60％～2.80％的乙基纤维素、0.60％～2.80％的致孔剂，94.40％～98.80％的乙醇水溶液；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量分数占缓释包衣溶液总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的缓释包衣溶液，再进一步优选以下任一配方：
配方一：2.50％的乙基纤维素、2.50％的羟丙基纤维素，95.00％的乙醇水溶液；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量分数占缓释包衣溶液总质量的百分比；
优选地，所述乙醇水溶液中，乙醇和水的质量比为85.5:9.5；
配方二：1.00％的乙基纤维素、1.00％的羟丙基纤维素，98.00％的乙醇水溶液；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量分数占缓释包衣溶液总质量的百分比；
优选地，所述乙醇水溶液中，乙醇和水的质量比为88.2:9.8；
配方三：1.20％的乙基纤维素、0.80％的羟丙基纤维素，98.00％的乙醇水溶液；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量分数占缓释包衣溶液总质量的百分比；
优选地，所述乙醇水溶液中，乙醇和水的质量比为88.2:9.8。
根据本发明的实施方案，所述托法替尼缓释剂型中，托法替尼在1小时的累计溶出度不超过30％，在2.5小时的累计溶出度不少于35％且不超过75％，在4小时累计溶出度的不少于75％；
优选地，所述托法替尼缓释剂型中，托法替尼在1小时的累计溶出度不超过25％，在2.5小时的累计溶出度不少于40％且不超过75％，在4小时累计溶出度的不少于80％。
上述溶出度在如下条件下得到：通过浆法75rpm，37℃±0.5℃的pH6.8磷酸盐缓冲液为媒介进行测试。
本发明还提供了所述的托法替尼缓释剂型的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤1：将托法替尼原料药与促渗剂、助悬剂、粘合剂混合，得到混合物1；
步骤2：将步骤1得到的混合物1与润滑剂混合，得到混合物2；
步骤3：将步骤2得到的混合物2进行压制成片，得到含药片芯；
步骤4：将步骤3得到的含药片芯进行包衣，得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片进行老化，得到老化后的包衣片；
步骤6：将步骤5得到的老化后的包衣片进行激光钻孔，得到所述的托法替尼缓释剂型。
根据本发明的实施方案，所述的托法替尼原料药、促渗剂、助悬剂、粘合剂和润滑剂均具有如上文所示的含义。
根据本发明的实施方案，步骤1中，所述的托法替尼原料药的粒径优选为100目～150目，例如为150目。
根据本发明的实施方案，步骤1中，所述的促渗剂的粒径优选为100目～150目，例如为120目。
根据本发明的实施方案，步骤1中，所述的混合可以在混合锅中进行。
根据本发明的实施方案，步骤1中，所述的混合的速度为5r/min～50r/min，例如为18r/min。
根据本发明的实施方案，步骤1中，所述的混合的时间为5分钟～60分钟，进一步优选为10分钟～30分钟，例如为15分钟。
根据本发明的实施方案，步骤1中，所述的混合的温度可以为室温，例如10℃～35℃或15℃～30℃。
根据本发明的实施方案，步骤2中，所述的混合可以在混合锅中进行。
根据本发明的实施方案，步骤2中，所述的混合的速度为5r/min～50r/min，例如为18r/min。
根据本发明的实施方案，步骤2中，所述的混合的时间为1分钟～30分钟，进一步优选为2分钟～10分钟，例如为5分钟。
根据本发明的实施方案，步骤2中，所述的混合的温度可以为室温，例如10℃～35℃或15℃～30℃。
根据本发明的实施方案，步骤3中，所述的含药片芯硬度优选6kg～15kg，进一步优选8kg～10kg。
根据本发明的实施方案，步骤4中，所述的包衣之后，包衣片增重5％～10％，进一步优选6％～9％，例如5.5％、6.5％、7.0％、7.5％、7.8％、8.0％、8.1％、8.2％、8.4％、8.5％或8.9％，此处的百分比是指包衣后含药片芯增加的质量与包衣前含药片芯质量的百分比，即(包衣片的质量-含药片芯质量)/含药片芯质量×100％。
根据本发明的实施方案，步骤4中，所述的包衣可以在包衣片床中进行。例如，所述的包衣片床的温度优选为25℃～35℃，进一步优选为27℃～33℃。
根据本发明的实施方案，步骤4中，使用缓释包衣溶液对所述含药片芯进行包衣。优选地，所述的缓释包衣溶液具有如上文所述的含义。例如，通过向含药片芯表面喷洒缓释包衣溶液，进行包衣。
根据本发明的实施方案，步骤4中，所述的缓释包衣溶液的固含量为1％～5％，进一步优选为2％～5％，所述的缓释包衣溶液的固体含量＝溶质的质量/(溶质质量+溶剂质量)×100％，所述的溶质为致孔剂和乙基纤维素；所述的溶剂优选为乙醇水溶液。所述的“乙醇水溶液”中乙醇与水的质量比例可以为(9～7):(1～3)，优选为9:1～7:3，例如为9:1、8:2或7:3。
根据本发明的实施方案，步骤4中，所述的缓释包衣溶液的制备过程包括：先将致孔剂加入乙醇水溶液中，待致孔剂完全溶解后，再向溶液中加入乙基纤维素，至乙基纤维素完全溶解，得到所述缓释包衣溶液。
优选地，致孔剂和/或乙基纤维素可在搅拌条件下进行溶解。
根据本发明的实施方案，步骤4中，包衣完成后，对包衣后的含药片芯进行干燥。例如，所述的干燥的温度为10℃～40℃，进一步优选为30℃～35℃。例如，所述的干燥的时间为1分钟～30分钟，进一步优选为5分钟～10分钟。
根据本发明的实施方案，步骤5中，所述的老化温度为35℃～55℃，进一步优选为40℃～50℃。
根据本发明的实施方案，步骤5中，所述的老化的时间为5小时～20小时，进一步优选为8小时～15小时，例如为10小时、12小时、14小时、16小时。
本发明还提供了所述的托法替尼缓释剂型的制备方法制备得到的托法替尼缓释剂型。
本发明还提供了所述的托法替尼缓释剂型在制备治疗和/或预防以下紊乱或病症的药物中的应用，所述紊乱或病症包括：器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和如下病症的并发症：糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、阿耳茨海默氏病、白血病以及其它自身免疫疾病或者用于抑制哺乳动物(包括人)的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)。
本发明还提供一种预防和/或治疗上述紊乱或病症的方法，包括将所述托法替尼缓释剂型给予需要的患者，例如人。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中，所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的有益效果
本发明的托法替尼缓释剂型方便携带、运输方便、稳定性好、方便服用，可使药物持续释放且其缓释效果达8小时，减少了患者的服药次数、并能与速释片剂达到相同的治疗效果，体内外相关性较好，提高用药的安全性和有效性，增强了患者使用的顺应性，市场化前景好。
本发明托法替尼缓释剂型的制备方法简单，使用正常环境温度下储存和使用均相对稳定的乙醇替代化学性质活泼、极度易燃且有刺激性的丙酮作为有机溶剂，有效解决了由于溶剂毒性大而造成的制剂生产操作不便、环境污染严重、安全性差、不适合于工业化生产、运输储存要求高等缺陷问题。
附图说明
图1为实施例1制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度曲线图；
图2为实施例2制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度曲线图；
图3为实施例3制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度曲线图；
图4为实施例4制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度曲线图；
图5为实施例5制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度曲线图；
图6为实施例6制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度曲线图；
图7为实施例7制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度曲线图；
图8为实施例8制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度曲线图；
图9为实施例9制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度曲线图；
图10为实施例10制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度曲线图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
片芯处方
名称 单片投料量(mg) 占比(％)
枸橼酸托法替尼 17.77 8.89
山梨醇 80.00 40.00
一水乳糖 72.23 36.12
羟乙基纤维素 16.00 8.00
共聚维酮 12.00 6.00
硬脂酸镁 2.00 1.00
含药片芯总计 200.00 100.00
将枸橼酸托法替尼经过充分研磨，再通过150目筛网处理；山梨醇通过120目筛网处理；一水乳糖通过120目筛网处理。
步骤1：将上述处方中的枸橼酸托法替尼、山梨醇、一水乳糖、羟乙基纤维素、共聚维酮置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合15分钟，得到混合物1；
步骤2：将步骤1得到的混合物1与硬脂酸镁混合，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到混合物2；
步骤3：将步骤2得到的混合物2置于旋转压片机上，压制成单片200mg、硬度8kg～10kg的浅弧椭圆形含药片芯。
步骤4：
包衣处方
名称 百分比(％) 投料量(g)
乙基纤维素(N22) 2.50 2.50
羟丙基纤维素 2.50 2.50
无水乙醇 85.50 85.50
纯净水 9.50 9.50
总量 100.00 100.00
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将9.50g纯净水加入200ml烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入85.50g无水乙醇，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入2.50g羟丙基纤维素(60目过筛)，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解；再加入2.50g乙基纤维素，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤3得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用30rpm的转速进行转动，片床温度控制在27℃～33℃，喷液速度设定在1.0rpm～2.0rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重8.9％停止喷液，再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片，得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，放置于设定温度40℃的鼓风干燥箱中，进行老化，12小时后得到老化后的包衣片；
步骤6：将步骤5得到的老化后的包衣片，进行激光钻孔，得到枸橼酸托法替尼缓释片。
步骤6制得的枸橼酸托法替尼缓释片，以浆法75rpm，37℃±0.5℃的pH 6.8磷酸盐缓冲液为媒介进行溶出度的检测，数据见表1，溶出度曲线见图1。
表1实施例1制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度数据表
时间(h) 累计溶出度(％) RSD(％)
0.5h 1.5 6.4
1h 12.7 3.9
1.5h 29.3 0.9
2h 45.3 1.5
2.5h 55.3 2.6
3h 64.1 6.4
4h 81.4 8.3
6h 91.6 3.4
8h 93.4 1.8
实施例2
片芯处方
名称 单片投料量(mg) 占比(％)
枸橼酸托法替尼 17.77 8.89
山梨醇 80.00 40.00
一水乳糖 32.23 16.12
羟乙基纤维素 33.00 16.50
共聚维酮 35.00 17.50
硬脂酸镁 2.00 1.00
含药片芯总计 200.00 100.00
将上述枸橼酸托法替尼经过充分研磨，再通过150目筛网处理；山梨醇通过120目筛网处理；一水乳糖通过120目筛网处理。
步骤1：将上述处方中的枸橼酸托法替尼、山梨醇、一水乳糖、羟乙基纤维素、共聚维酮置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合15分钟，得到混合物1；
步骤2：将步骤1得到的混合物1与硬脂酸镁混合，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到混合物2；
步骤3：将步骤2得到的混合物2置于旋转压片机上，压制成单片200mg、硬度8kg～10kg的浅弧椭圆形含药片芯。
步骤4：
包衣处方
名称 百分比(％) 投料量(g)
乙基纤维素(N22) 2.50 2.50
羟丙基纤维素 2.50 2.50
无水乙醇 85.50 85.50
纯净水 9.50 9.50
总量 100.00 100.00
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将9.5g纯净水加入200ml烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入85.50g无水乙醇，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入2.50g羟丙基纤维素(60目过筛)，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解；再加入2.50g乙基纤维素，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
将步骤3得到的含药片芯使用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用30rpm的转速进行转动，片床温度控制在27℃～33℃，喷液速度设定在1.0rpm～2.0rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重8.2％停止喷液，再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片，得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，放置于设定温度40℃的鼓风干燥箱中，进行老化，12小时后得到老化后的包衣片；
步骤6：将步骤5得到的老化后的包衣片，进行激光钻孔，得到枸橼酸托法替尼缓释片。
步骤6制得的托法替尼缓释片以浆法75rpm，37℃±0.5℃的pH6.8磷酸盐缓冲液为媒介进行溶出度的检测，数据见表2，溶出度曲线见图2。
表2实施例2制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度数据表
时间(h) 累计溶出度(％) RSD(％) 实际RSD
0.5h 1.6 8.0 8.0
1h 11.6 7.6 4.8
1.5h 26.3 4.9 2.9
2h 41.8 5.6 2.4
2.5h 53.8 3.4 2.2
3h 65.1 2.2 3.1
4h 85.2 3.1 9.6
6h 93.5 3.3 3.3
8h 95.9 0.9 0.9
实施例3
片芯处方
名称 单片投料量(mg) 占比(％)
枸橼酸托法替尼 17.77 8.89
山梨醇 152.23 76.12
羟乙基纤维素 16.00 8.00
共聚维酮 12.00 6.00
硬脂酸镁 2.00 1.00
含药片芯总计 200.00 100.00
将上述枸橼酸托法替尼经过充分研磨，再通过150目筛网处理；山梨醇通过120目筛网处理。
步骤1：上述处方中的枸橼酸托法替尼、山梨醇、羟乙基纤维素、共聚维酮置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合15分钟，得到混合物1；
步骤2：将步骤1得到的混合物1与硬脂酸镁混合，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到混合物2；
步骤3：将步骤2得到的混合物2置于旋转压片机上，压制成单片200mg、硬度8kg～10kg的浅弧椭圆形含药片芯；
步骤4：
包衣处方
名称 百分比(％) 投料量(g)
乙基纤维素(N22) 1.00 2.50
羟丙基纤维素 1.00 2.50
无水乙醇 88.20 220.50
纯净水 9.80 24.50
总量 100.00 250.00
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将24.50g纯净水加入500ml烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入220.50g无水乙醇，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入2.50g羟丙基纤维素(60目过筛)，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解；再加入2.50g乙基纤维素，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤3得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用30rpm的转速进行转动，片床温度控制在27℃～33℃，喷液速度设定在1.0rpm～2.0rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重8.5％停止喷液，再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片，得到包衣片。
步骤5：将步骤4得到的包衣片放置于设定温度40℃的鼓风干燥箱中，进行老化，12小时后，得到老化后的包衣片；
步骤6：将步骤5得到的老化后的包衣片进行激光钻孔，得到枸橼酸托法替尼缓释片。
步骤6制得的枸橼酸托法替尼缓释片，以浆法75rpm，37℃±0.5℃的pH6.8磷酸盐缓冲液为媒介进行溶出度的检测，数据见表3，溶出度曲线见图3。
表3实施例3制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度数据表
时间(h) 累计溶出度(％) RSD(％) 实际RSD
0.5h 0.8 10.4 24.2
1h 3.7 8.2 33.7
1.5h 19.7 6.2 15.2
2h 41.0 4.8 7.2
2.5h 60.2 5.4 5.6
3h 72.3 4.5 3.5
4h 84.3 3.1 1.6
6h 92.6 3.6 1.5
8h 94.1 1.3 1.5
实施例4
片芯处方
名称 单片投料量(mg) 占比(％)
枸橼酸托法替尼 17.77 8.89
山梨醇 112.23 56.12
羟乙基纤维素 40.00 20.00
共聚维酮 28.00 14.00
硬脂酸镁 2.00 1.00
含药片芯总计 200.00 100.00
将上述枸橼酸托法替尼经过充分研磨，再通过150目筛网处理；山梨醇通过120目筛网处理。
步骤1：将上述处方中的枸橼酸托法替尼、山梨醇、羟乙基纤维素、共聚维酮置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合15分钟，得到混合物1；
步骤2：将步骤1得到的混合物1与硬脂酸镁混合，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到混合物2；
步骤3：将步骤2得到的混合物2置于旋转压片机上，压制成单片200mg、硬度8kg～10kg的浅弧椭圆形含药片芯；
步骤4：
包衣处方
名称 百分比(％) 投料量(g)
乙基纤维素(N22) 1.00 2.50
羟丙基纤维素 1.00 2.50
无水乙醇 88.20 220.50
纯净水 9.80 24.50
总量 100.00 250.00
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将24.50g纯净水加入500ml烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入220.50g无水乙醇，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入2.50g羟丙基纤维素(60目过筛)，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解；再加入2.50g乙基纤维素，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤3得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用30rpm的转速进行转动，片床温度控制在27℃～33℃，喷液速度设定在1.0rpm～2.0rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重8.9％停止喷液；再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片，得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，放置于设定温度40℃的鼓风干燥箱中，进行老化，12小时后得到老化后的包衣片；
步骤6：将步骤5得到的老化后的包衣片，进行激光钻孔，得到枸橼酸托法替尼缓释片。
步骤6制得的枸橼酸托法替尼缓释片，以浆法75rpm，37℃±0.5℃的pH6.8磷酸盐缓冲液为媒介进行溶出度的检测，数据见表4，溶出度曲线见图4。
表4实施例4制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出数据表
时间(h) 累计溶出度(％) RSD(％)
0.5h 0 0
1h 2.5 2.3
1.5h 8.7 0.7
2h 17.9 2.8
2.5h 29.0 3.5
3h 43.1 1.0
4h 63.9 1.5
6h 85.5 0.1
8h 94.2 0.2
实施例5
片芯处方
Figure BDA0002921665040000101
Figure BDA0002921665040000111
将上述枸橼酸托法替尼经过充分研磨，再通过150目筛网处理；山梨醇通过120目筛网处理。
步骤1：将上述处方中的枸橼酸托法替尼、山梨醇、羟丙基纤维素、共聚维酮置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合15分钟，得到混合物1；
步骤2：将步骤1得到的混合物1与硬脂酸镁混合，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到混合物2；
步骤3：将步骤2得到的混合物2置于旋转压片机上，压制成单片200mg、硬度8kg～10kg的浅弧椭圆形含药片芯；
步骤4：
包衣处方
名称 百分比(％) 投料量(g)
乙基纤维素(N22) 1.00 2.50
羟丙基纤维素 1.00 2.50
无水乙醇 88.20 220.50
纯净水 9.80 24.50
总量 100.00 250.00
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将24.50g纯净水加入500ml烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入220.50g无水乙醇，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入2.50g羟丙基纤维素(60目过筛)，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解；再加入2.50g乙基纤维素，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤3得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用30rpm的转速进行转动，片床温度控制在27℃～33℃，喷液速度设定在1.0rpm～2.0rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重7.8％停止喷液，再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片，得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，放置于设定温度40℃的鼓风干燥箱中，进行老化，12小时后得到老化后的包衣片；
步骤6：将步骤5得到的老化后的包衣片，进行激光钻孔，得到枸橼酸托法替尼缓释片。
步骤6制得的枸橼酸托法替尼缓释片，以浆法75rpm，37℃±0.5℃的pH6.8磷酸盐缓冲液为媒介进行溶出度的检测，数据见表5，溶出度曲线见图5。
表5实施例5制得的枸橼酸托法替尼缓释片溶出度数据表
时间(h) 累计溶出度(％) RSD(％)
0.5h 0.9 16.2
1h 5.3 10.4
1.5h 21.5 13.7
2h 40.7 13.4
2.5h 57.3 10.6
3h 69.6 5.0
4h 83.2 3.4
6h 92.3 2.9
8h 94.1 2.6
实施例6
片芯处方
名称 单片投料量(mg) 占比(％)
枸橼酸托法替尼 17.77 8.89
山梨醇 80.00 40.00
一水乳糖 72.23 36.12
羟丙基纤维素 12.00 6.00
共聚维酮 16.00 8.00
硬脂酸镁 2.00 1.00
含药片芯总计 200.00 100.00
将上述枸橼酸托法替尼经过充分研磨，再通过150目筛网处理；山梨醇通过120目筛网处理。
步骤1：将上述处方中的枸橼酸托法替尼、山梨醇、一水乳糖、羟丙基纤维素、共聚维酮置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合15分钟，得到混合物1；
步骤2：将步骤1得到的混合物1与硬脂酸镁混合，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到混合物2；
步骤3：将步骤2得到的混合物2置于旋转压片机上，压制成单片200mg、硬度8kg～10kg的浅弧椭圆形含药片芯；
步骤4：
包衣处方
名称 百分比(％) 投料量(g)
乙基纤维素(N22) 1.00 2.50
羟丙基纤维素 1.00 2.50
无水乙醇 88.20 220.50
纯净水 9.80 24.50
总量 100.00 250.00
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将24.50g纯净水加入500ml烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入220.50g无水乙醇，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入2.50g羟丙基纤维素(60目过筛)，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解；再加入2.50g乙基纤维素，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤3得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用30rpm的转速进行转动，片床温度控制在27℃～33℃，喷液速度设定在1.0rpm～2.0rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重8.4％停止喷液；再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片，得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，放置于设定温度40℃的鼓风干燥箱中，进行老化，12小时后得到老化后的包衣片；
步骤6：将步骤5得到的老化后的包衣片，进行激光钻孔，得到枸橼酸托法替尼缓释片。
步骤6制得的枸橼酸托法替尼缓释片，以浆法75rpm，37℃±0.5℃的pH6.8磷酸盐缓冲液为媒介进行溶出度的检测，数据见表6，溶出度曲线见图6。
表6实施例6制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度数据表
Figure BDA0002921665040000121
Figure BDA0002921665040000131
实施例7
片芯处方
名称 单片投料量(mg) 占比(％)
枸橼酸托法替尼 17.77 8.89
山梨醇 80.00 40.00
一水乳糖 72.23 36.12
羟乙基纤维素 16.00 8.00
共聚维酮 12.00 6.00
硬脂酸镁 2.00 1.00
含药片芯总计 200.00 100.00
将上述枸橼酸托法替尼经过充分研磨，再通过150目筛网处理；山梨醇通过120目筛网处理。
步骤1：将上述处方中的枸橼酸托法替尼、山梨醇、羟乙基纤维素、共聚维酮置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合15分钟，得到混合物1；
步骤2：将步骤1得到的混合物1与硬脂酸镁混合，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到混合物2；
步骤3：将步骤2得到的混合物2置于旋转压片机上，压制成单片200mg、硬度8kg～10kg的浅弧椭圆形含药片芯；
步骤4：
包衣处方
名称 百分比(％) 投料量(g)
乙基纤维素(N22) 1.00 2.50
羟丙基纤维素 1.00 2.50
无水乙醇 88.20 220.50
纯净水 9.80 24.50
总量 100.00 250.00
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将24.50g纯净水加入500ml烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入220.50g无水乙醇，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入2.50g羟丙基纤维素(60目过筛)，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解；再加入2.50g乙基纤维素，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤3得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用30rpm的转速进行转动，片床温度控制在27℃～33℃，喷液速度设定在1.0rpm～2.0rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重8.2％停止喷液；再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片，得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，放置于设定温度40℃的鼓风干燥箱中，进行老化，12小时后得到老化后的包衣片；
步骤6：将步骤5得到的老化后的包衣片，进行激光钻孔，得到枸橼酸托法替尼缓释片。
步骤6制得的枸橼酸托法替尼缓释片，以浆法75rpm，37℃±0.5℃的pH6.8磷酸盐缓冲液为媒介进行溶出度的检测，数据见表7，溶出度曲线见图7。
表7实施例7制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度数据表
时间(h) 累计溶出度(％) RSD(％)
0.5h 1.3 11.2
1h 11.6 9.1
1.5h 33.5 6.2
2h 53.2 3.8
2.5h 68.7 3.3
3h 78.5 2.5
4h 89.3 2.8
6h 95.2 1.0
8h 96.2 0.9
实施例8
片芯处方
名称 单片投料量(mg) 占比(％)
枸橼酸托法替尼 17.77 8.89
山梨醇 80.00 40.00
一水乳糖 72.23 36.12
羟乙基纤维素 16.00 8.00
共聚维酮 12.00 6.00
硬脂酸镁 2.00 1.00
含药片芯总计 200.00 100.00
将上述枸橼酸托法替尼通过150目筛网处理；山梨醇通过30目筛网处理。
步骤1：将上述处方中的枸橼酸托法替尼、山梨醇、羟乙基纤维素、共聚维酮置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合20分钟，得到混合物1；
步骤2：将步骤1得到的混合物1与硬脂酸镁混合，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到混合物2；
步骤3：将步骤2得到的混合物2置于旋转压片机上，压制成单片200mg、硬度8kg～10kg的浅弧椭圆形含药片芯；
步骤4：
包衣处方
名称 百分比(％) 投料量(g)
乙基纤维素(N22) 1.00 7.50
羟丙基纤维素 1.00 7.50
无水乙醇 88.20 661.50
纯净水 9.80 73.50
总量 100.00 750.00
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将73.50g纯净水加入1000ml烧杯中，使用机械浆搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入361.50g无水乙醇，加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入7.50g羟丙基纤维素(60目过筛)，持续搅拌60分钟～90分钟使之完全溶解；再加入7.50g乙基纤维素，持续搅拌60分钟～90分钟使之完全溶解，再加入剩余的300.00g无水乙醇，搅拌30分钟，使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤3得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用35rpm的转速进行转动，片床温度控制在27℃～33℃，喷液速度设定在1.5rpm～2.5rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重8.1％停止喷液，再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片，得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，放置于设定温度40℃的鼓风干燥箱中，进行老化，12小时后得到老化后的包衣片；
步骤6：将步骤5得到的老化后的包衣片，进行激光钻孔，得到枸橼酸托法替尼缓释片。
步骤6制得的枸橼酸托法替尼缓释片，以浆法75rpm，37℃±0.5℃的pH6.8磷酸盐缓冲液为媒介进行溶出度的检测，数据见表8，溶出度曲线见图8。
表8实施例8制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度数据表
时间(h) 累计溶出度(％) RSD(％)
0.5h 0.8 29.7
1h 8.9 17.6
1.5h 26.5 15.0
2h 46.9 12.2
2.5h 64.1 7.8
3h 73.7 3.0
4h 88.0 3.1
6h 97.4 3.3
8h 99.2 3.2
实施例9
片芯处方
名称 单片投料量(mg) 占比(％)
枸橼酸托法替尼 17.77 8.89
山梨醇 152.23 76.12
羟乙基纤维素 16.00 8.00
共聚维酮 12.00 6.00
硬脂酸镁 2.00 1.00
含药片芯总计 200.00 100.00
将上述枸橼酸托法替尼经通过150目筛网处理。
步骤1：将上述处方中的枸橼酸托法替尼、山梨醇、羟乙基纤维素、共聚维酮置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合15分钟，得到混合物1；
步骤2：将步骤1得到的混合物1与硬脂酸镁混合，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到混合物2；
步骤3：将步骤2得到的混合物2置于旋转压片机上，压制成单片200mg、硬度8kg～10kg的浅弧椭圆形含药片芯；
步骤4：
包衣处方
名称 百分比(％) 投料量(g)
乙基纤维素(N22) 1.2 3
羟丙基纤维素 0.8 2
无水乙醇 88.20 220.50
纯净水 9.80 24.50
总量 100.00 250.00
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将24.50g纯净水加入500ml烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入220.50g无水乙醇，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入2.0g羟丙基纤维素(60目过筛)，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解；再加入3.0g乙基纤维素，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤3得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用30rpm的转速进行转动，片床温度控制在27℃～33℃，喷液速度设定在1.0rpm～2.0rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重8.0％停止喷液；再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片，得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，放置于设定温度40℃的鼓风干燥箱中，进行老化，12小时后得到老化后的包衣片；
步骤6：将步骤5得到的老化后的包衣片，进行激光钻孔，得到枸橼酸托法替尼缓释片。
步骤6制得的枸橼酸托法替尼缓释片，以浆法75rpm，37℃±0.5℃的pH6.8磷酸盐缓冲液为媒介进行溶出度的检测，数据见表9，溶出度曲线见图9。
表9实施例9制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度数据表
时间(h) 累计溶出度(％) RSD(％)
0.5h 0.6 12.3
1h 4.9 8.6
1.5h 18.4 4.5
2h 36.9 5.1
2.5h 52.2 4.0
3h 66.8 3.8
4h 76.6 2.4
6h 85.4 1.0
8h 91.1 2.6
实施例10
片芯处方
名称 单片投料量(mg) 占比(％)
枸橼酸托法替尼 17.77 8.89
山梨醇 132.23 66.12
氯化钠 20.00 10.00
羟乙基纤维素 16.00 8.00
共聚维酮 12.00 6.00
硬脂酸镁 2.00 1.00
含药片芯总计 200.00 100.00
将上述枸橼酸托法替尼经过通过150目筛网处理，氯化钠通过100目筛网处理。
步骤1：将上述处方中的枸橼酸托法替尼、山梨醇、氯化钠、羟乙基纤维素、共聚维酮置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合15分钟，得到混合物1；
步骤2：将步骤1得到的混合物1与硬脂酸镁混合，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到混合物2；
步骤3：将步骤2得到的混合物2置于旋转压片机上，压制成单片200mg、硬度8kg～10kg的浅弧椭圆形含药片芯；
步骤4：
包衣处方
Figure BDA0002921665040000161
Figure BDA0002921665040000171
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将24.50g纯净水加入500ml烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入220.50g无水乙醇，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入2.50g羟丙基纤维素(60目过筛)，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解；再加入2.50g乙基纤维素，持续搅拌30分钟～60分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤3得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用30rpm的转速进行转动，片床温度控制在27℃～33℃，喷液速度设定在1.0rpm～2.0rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重7.8％停止喷液；再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片，得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，放置于设定温度40℃的鼓风干燥箱中，进行老化，12小时后得到老化后的包衣片；
步骤6：将步骤5得到的老化后的包衣片，进行激光钻孔，得到枸橼酸托法替尼缓释片。
步骤6制得的枸橼酸托法替尼缓释片，以浆法75rpm，37℃±0.5℃的pH6.8磷酸盐缓冲液为媒介进行溶出度的检测，数据见表10，溶出度曲线见图10。
表10实施例10制得的枸橼酸托法替尼缓释片的溶出度数据
时间(h) 累计溶出度(％) RSD(％)
0.5h 1.2 10.6
1h 6.9 8.9
1.5h 25.3 7.4
2h 46.7 5.3
2.5h 64.2 6.8
3h 72.8 4.1
4h 82.1 4.6
6h 90.6 2.0
8h 94.3 1.7
对比实施例
辉瑞生产的枸橼酸托法替布速释片、辉瑞生产的枸橼酸托法替布缓释片以及本发明实施例3制得的枸橼酸托法替尼缓释片，以浆法75rpm，37℃±0.5℃的pH 6.8磷酸盐缓冲液为媒介进行溶出度的检测，溶出度数据见表11。
表11托法替布速释片、缓释片的溶出度数据表
Figure BDA0002921665040000172
Figure BDA0002921665040000181
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种托法替尼缓释剂型，其特征在于：其包括含药片芯和缓释包衣材料；所述的含药片芯包括以下组分：托法替尼原料药、促渗剂、助悬剂、粘合剂和润滑剂；所述的缓释包衣材料包含成膜材料(例如乙基纤维素)和致孔剂。
2.如权利要求1所述的托法替尼缓释剂型，其特征在于：所述的托法替尼原料药选自托法替尼、托法替尼药用盐和托法替尼晶体中的一种或多种。
优选地，所述托法替尼药用盐为枸橼酸托法替尼。
优选地，所述托法替尼缓释剂型为片剂。
优选地，所述的托法替尼原料药的粒径为60目～150目；
和/或，
所述的促渗剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、氯化钠、枸橼酸中的一种或多种；
和/或，
所述的促渗剂的粒径为60目～150目；
和/或，
所述的助悬剂选自山梨醇、黄原胶和纤维素衍生物中的一种或多种；
和/或，
所述的粘合剂选自聚乙烯醇、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；
和/或，
所述的润滑剂选自胶态二氧化硅、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种；
和/或，
所述的致孔剂选自聚乙二醇、羟丙基纤维素和乳糖中的一种或多种；
和/或，
所述的致孔剂的粒径为50目～100目；
和/或，
所述的缓释包衣材料以缓释包衣溶液的形式使用或由缓释包衣溶液制成，优选所述的缓释包衣溶液包含缓释包衣材料和溶剂，所述的溶剂优选为乙醇水溶液。
优选地，所述托法替尼缓释剂型的含药片芯不含崩解剂(如交联聚维酮)。
优选的，所述的缓释包衣材料中，所述的成膜材料选自乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯共聚物、聚酰胺和聚乙烯中的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述的托法替尼缓释剂型，其特征在于：
所述的托法替尼原料药的粒径为120目～150目；
和/或，
所述的乳糖为一水乳糖或无水乳糖；
和/或，
所述的促渗剂的粒径为80目～120目；
和/或，
所述的纤维素衍生物为羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；
和/或，
所述的致孔剂的粒径为60目～80目；
和/或，
所述的乙醇水溶液中乙醇与水的质量比例为9:1～7:3，优选(9～7):(1～3)。
4.如权利要求1-3任一项所述的托法替尼缓释剂型，其特征在于：
所述的含药片芯中，所述的托法替尼原料药的含量为6.00％～12.00％；
和/或，
所述的含药片芯中，所述的促渗剂的含量为45.00％～80.00％；
和/或，
所述的含药片芯中，所述的助悬剂的含量为5.00％～25.00％；
和/或，
所述的含药片芯中，所述的粘合剂的含量为5.00％～20.00％；
和/或，
所述的含药片芯中，所述的润滑剂的含量为0.50％～2.00％；
和/或，
所述的缓释包衣材料中，所述的成膜材料(如乙基纤维素)的含量为0.50％～3.00％；
和/或，
所述的缓释包衣材料中，所述的致孔剂的含量为0.50％～3.00％。
5.如权利要求4所述的托法替尼缓释剂型，其特征在于：
所述的含药片芯中，所述的托法替尼原料药的含量为7.00％～10.00％，
和/或，
所述的含药片芯中，所述的促渗剂的含量为50.00％～80.00％，
和/或，
所述的含药片芯中，所述的助悬剂的含量为6.00％～20.00％，
和/或，
所述的含药片芯中，所述的粘合剂的含量为6.00％～18.00％；
和/或，
所述的含药片芯中，所述的润滑剂的含量为0.80％～1.20％；
和/或，
所述的缓释包衣材料中，所述的成膜材料(如乙基纤维素)的含量为0.60％～2.80％；
和/或，
所述的缓释包衣材料中，所述的致孔剂的含量为0.60％～2.80％。
优选地，所述的含药片芯包括以下组分：6.00％～12.00％的托法替尼原料药、45.00％～80.00％的促渗剂、5.00％～25.00％的助悬剂、5.00％～20.00％的粘合剂、0.50％～2.00％的润滑剂；各组分的含量以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯总质量的百分比；
和/或，
所述的缓释包衣溶液包括以下组分：0.50％～3.00％的乙基纤维素、0.50％～3.00％的致孔剂，94.00％～99.00％的乙醇水溶液；各组分的含量以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量分数占所述缓释包衣溶液总质量的百分比。
优选地，
所述的含药片芯包括以下组分：7.00％～10.00％的枸橼酸托法替尼、50.00％～80.00％的促渗剂、6.00％～20.00％的助悬剂、6.00％～18.00％的粘合剂、0.80％～1.20％的润滑剂；各组分的含量以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯总质量的百分比；
和/或，
所述的缓释包衣溶液包括以下组分：0.60％～2.80％的乙基纤维素、0.60％～2.80％的致孔剂，94.00％～99.00％的乙醇水溶液；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量分数占所述缓释包衣溶液总质量的百分比。
优选地，所述的缓释包衣溶液进一步优选包括组分：0.60％～2.80％的乙基纤维素、0.60％～2.80％的致孔剂，94.40％～98.80％的乙醇水溶液；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量分数占所述缓释包衣溶液总质量的百分比。
6.如权利要求5所述的托法替尼缓释剂型，其特征在于：
所述的含药片芯选自以下任一配方：
配方①：8.89％的枸橼酸托法替尼、40.00％的山梨醇、36.12％的一水乳糖、8.00％的羟乙基纤维素、6.00％的共聚维酮和1.00％的硬脂酸镁；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯总质量的百分比；
配方②：8.89％的枸橼酸托法替尼、40.00％的山梨醇、16.12％的一水乳糖、16.5％的羟乙基纤维素、17.5％的共聚维酮和1.00％的硬脂酸镁；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯总质量的百分比；
配方③：8.89％的枸橼酸托法替尼、76.12％的山梨醇、8.00％的羟乙基纤维素、6.00％共聚维酮和1.00％的硬脂酸镁；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯总质量的百分比；
配方④：8.89％的枸橼酸托法替尼、56.12％的山梨醇、20.00％的羟乙基纤维素、14.00％共聚维酮和1.00％的硬脂酸镁；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯总质量的百分比；
配方⑤：8.89％的枸橼酸托法替尼、76.12％的山梨醇、8.00％的羟丙基纤维素、6.00％共聚维酮和1.00％的硬脂酸镁；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯总质量的百分比；
配方⑥：8.89％的枸橼酸托法替尼、40.00％的山梨醇、36.12％的一水乳糖、6.00％的羟丙基纤维素、8％的共聚维酮和1.00％的硬脂酸镁；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯总质量的百分比；
配方⑦：8.89％的枸橼酸托法替尼、66.12％的山梨醇、10.00％的氯化钠、8.00％的羟乙基纤维素、6.00％的共聚维酮和1.00％的硬脂酸镁；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯总质量的百分比；
和/或，
所述的缓释包衣溶液选自以下任一配方：
配方一：2.50％的乙基纤维素、2.50％的羟丙基纤维素，95.00％的乙醇水溶液；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量分数占缓释包衣溶液总质量的百分比；
配方二：1.00％的乙基纤维素、1.00％的羟丙基纤维素，98.00％的乙醇水溶液；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量分数占缓释包衣溶液总质量的百分比；
配方三：1.20％的乙基纤维素、0.80％的羟丙基纤维素，98.00％的乙醇水溶液；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量分数占缓释包衣溶液总质量的百分比。
7.如权利要求1-6任一项所述的托法替尼缓释剂型的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤1：将托法替尼原料药与促渗剂、助悬剂、粘合剂混合得到混合物1；
步骤2：将步骤1得到的混合物1与润滑剂混合得到混合物2；
步骤3：将步骤2得到的混合物2进行压制成片得到含药片芯；
步骤4：将步骤3得到的含药片芯进行包衣得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片进行老化得到老化后的包衣片；
步骤6：将步骤5得到的老化后的包衣片进行激光钻孔，得到所述的托法替尼缓释剂型。
8.如权利要求7所述的托法替尼缓释剂型的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述的托法替尼原料药的粒径为100目～150目；
和/或，
步骤1中，所述的促渗剂的粒径为100目～150目；
和/或，
步骤1中，所述的混合在混合锅中进行；
和/或，
步骤1中，所述的混合的速度为5r/min～50r/min；
和/或，
步骤1中，所述的混合的时间为5分钟～60分钟；
和/或，
步骤1中，所述的混合的温度为10℃～35℃；
和/或，
步骤2中，所述的混合在混合锅中进行；
和/或，
步骤2中，所述的混合的速度为5r/min～50r/min；
和/或，
步骤2中，所述的混合的时间为1分钟～30分钟；
和/或，
步骤2中，所述的混合的温度为10℃～35℃；
和/或，
步骤3中，所述的含药片芯硬度为6kg～15kg；
和/或，
步骤4中，所述的包衣之后，包衣片增重5％～10％，所述百分比是指包衣后含药片芯增加的质量与包衣前含药片芯质量的百分比，即(包衣片的质量-含药片芯质量)/含药片芯质量×100％；
和/或，
步骤4中，所述的包衣在包衣片床中进行；
和/或，
步骤4中，所述的包衣片床的温度为25℃～35℃；
和/或，
步骤4中，使用缓释包衣溶液对所述含药片芯进行包衣。优选地，所述的缓释包衣溶液具有如上权利要求2-6任一项所述的含义。
和/或，
步骤4中，所述的缓释包衣溶液的固含量为1％～5％；
和/或，
步骤4中，包衣完成后，对包衣后的含药片芯进行干燥。
和/或，
步骤4中，所述的干燥的温度为10℃～40℃；
和/或，
步骤4中，所述的干燥的时间为1分钟～30分钟；
和/或，
步骤5中，所述的老化温度为35℃～55℃；
和/或，
步骤5中，所述的老化的时间为5小时～20小时。
9.如权利要求7或8所述的托法替尼缓释剂型的制备方法制备得到的托法替尼缓释剂型。
10.如权利要求1-6任一项所述的托法替尼缓释剂型在制备治疗和/或预防以下紊乱或病症的药物中的应用，所述紊乱或病症包括：器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和如下病症的并发症：糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、阿耳茨海默氏病、白血病以及其它自身免疫疾病或者用于抑制哺乳动物(包括人)的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)。
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