CN104086490A - 一种格列吡嗪化合物及含有该化合物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种格列吡嗪化合物及含有该化合物的药物组合物及其制备方法。所述的格列吡嗪化合物的结构式如下：
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种格列吡嗪化合物及含有该化合物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
世界卫生组织统计表明，世卫组织估计全世界超过3.5亿人患有糖尿病。在中国情况则更加不容乐观，中国目前糖尿病患者数量约有1亿，同时近5亿人正面临着未来罹患糖尿病的高危风险，糖尿病发病正呈现出年轻化的趋势。
二甲双胍格列吡嗪片为格列吡嗪与盐酸二甲双胍的复方制剂，两种药物通过互补的作用机制，改善2型糖尿病患者的血糖控制。降低血糖水平的同时，降低游离脂肪酸和甘油三酯的水平，从而抑制冠状动脉粥样硬化的产生。两药的作用机制互补，疗效确切，合用效果在降血糖作用方面互补，具有协同作用，且作用强于格列吡嗪或盐酸二甲双胍单独用药。复方简化了用药程序，服用方便，增加了患者的依从性，因为盐酸二甲双胍能够改善2型糖尿病患者对葡萄糖的耐受性，降低基础血糖和餐后血糖，而盐酸二甲双胍能够降低肝糖的生成，减少肠道对葡萄糖的吸收，通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来提高胰岛素的敏感性，所以二甲双胍格列吡嗪片为用于II型糖尿病患者的一线及二线治疗药物。
专利200710071832.2中公开了含有盐酸二甲双胍和格列吡嗪的缓释制剂及其制备方法，该发明产品采用离心造粒法制备微丸后压片，其制备过程耗时长，工艺复杂，一般技术人员操作不易掌握。
专利200410032013.3中公开了格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶制剂及其药物释放度的测定方法，该发明采用的填充剂是预胶化淀粉，该辅料可压性不好和吸湿性大，不易压片。
专利200510045949.4中公开了复方二甲双胍/格列吡嗪控释片及制备方法，该发明采用了半透膜打孔技术，其存在的弊端是一次性服用一天的药量，半透膜可能出现包裹不完全或其它原因发生药物突释现象，而导致患者血药浓度迅速增加而产生不良反应。
专利200810025067.5中公开了一种盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸及其制备方法，该发明制备工艺非常复杂，而且该发明采用十八醇作为缓释材料，因为十八醇熔点很低，约60℃以下，而本发明采用粘合剂为蒸馏水，所以在30-50℃条件下很难干燥。
专利ZL200510105796.8中公开了一种高溶出度的盐酸二甲双胍格列吡嗪胶囊的制备方法，该发明为了提高格列吡嗪的溶出度，必须将格列吡嗪过200目筛或微粉化处理时才能使溶出度在90％以上，这样小规格的主药如果先粉碎再过如此小的筛网(200目或更大目数)，浪费非常大。
专利201010145010.6公开了一种二甲双胍格列吡嗪及其制备方法，该发明通过对填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的种类和用量的筛选，以及制备过程中原辅料采用特定过筛目数、崩解剂采用内外加入的方法、格列吡嗪等量递加方法混匀、粘合剂采用一定的浓度、颗粒沸腾干燥等工艺条件制得。但是由于格列吡嗪溶解度小，必须采用特定过筛目数80-120目过筛，不仅工艺复杂，而且浪费大。另外该专利发明为了使格列吡嗪溶出度达到要求，加入了大量的崩解剂或其它辅料，其片重高达450-880mg以上，患者吞咽非常困难，顺应性差。
有鉴于此，为了根本解决格列吡嗪的溶解度问题，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种格列吡嗪化合物，该格列吡嗪化合物具有改善的水溶性。
本发明的第二目的在于提供上述格列吡嗪化合物的制备方法。
本发明的第三目的在于提供一种含有上述格列吡嗪化合物的药物组合物及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种格列吡嗪化合物，其中，所述的格列吡嗪化合物的结构式如下：
所述的格列吡嗪化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题，另一方面，某些药理作用剧烈，安全指数小，吸收迅速的药物如果溶出速度太快，可能产生明显的不良反应，维持药效的时间也将缩短，在这种情况下，制剂中药物的溶出速率应予以控制。现有技术中的格列吡嗪溶解度小，从而造成药物体外溶出度差，导致其生物利用度低。本发明人在对格列吡嗪原料药进行了大量的研究后制得了一种格列吡嗪的新晶型化合物，通过溶解性试验，惊喜地发现该新晶型的格列吡嗪化合物具有显著提高的溶解性。
本发明进一步提供前面所述的格列吡嗪化合物的制备方法，其中，所述的制备方法包括：取格列吡嗪原料药，加入DMF/异丙醇的混合溶液，加热至40～45℃，格列吡嗪原料药溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液移至反应釜中，在搅拌条件下缓慢加入丙酮，加毕，降温至0～5℃，过滤，洗涤，干燥，得到白色结晶粉末。
为了获得一种格列吡嗪的新晶型化合物，本发明人做了大量的实验，包括不断改变结晶方法以及包括温度、溶剂、反溶剂等结晶条件，最终得到了一种具有全新晶型的格列吡嗪化合物，其X-RD谱图表明，本发明所提供的格列吡嗪化合物与现有技术具有不同的晶型结构。
上述制备方法中，其中，所述的格列吡嗪原料药与混合溶液的用量比为1g：10～15ml；其中，所述的混合溶液中DMF与异丙醇的体积比为2～4:1。
上述制备方法中，其中，加入丙酮时的搅拌速率为25～30r/min；所述丙酮与混合溶液的体积比为3～6：1。
本发明还提供一种含有前面所述的格列吡嗪化合物的药物组合物。
本发明的药物组合物可以制备成各种剂型，本发明优选片剂。
按重量份计，所述的片剂包括格列吡嗪、盐酸二甲双胍、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮K30和硬脂酸镁；优选，按重量份计，所述的片剂包括格列吡嗪2.5重量份、盐酸二甲双胍250重量份、微晶纤维素100重量份、羧甲淀粉钠10重量份、聚维酮K307重量份和硬脂酸镁3重量份。
现有技术，格列吡嗪与盐酸二甲双胍的复方片剂中，格列吡嗪不溶于水，而盐酸二甲双胍为水溶性药物，因此采用常规的工艺进行压片会导致如果盐酸二甲双胍释药速率合适，格列吡嗪就会释放不出来。而格列吡嗪释药速率合适的话，就会控制不住盐酸二甲双胍的释放，而导致盐酸二甲双胍的突释。本发明中，所提供的格列吡嗪化合物具有显著提高的水溶性，从而使格列吡嗪能以较快的速度从复方制剂中释放出来，实现格列吡嗪和二甲双胍的同步释放、溶出速度较一致的目的，从而提高药物的溶出速率和改善其生物利用度。
本发明中，所述的药物组合物可制备成每片含盐酸二甲双胍250mg，格列吡嗪2.5mg的片剂。
本发明还进一步提供所述的药物组合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
1)粘合剂的制备：用20％乙醇溶液将聚维酮K30配制成10％的溶液；
2)将原辅料分别粉碎过筛；
3)将羧甲淀粉钠与格列吡嗪混合均匀，得混合物A；
4)将微晶纤维素与盐酸二甲双胍混合均匀，得混合物B；
5)将混合物A和混合物B一起混匀，加入粘合剂湿法制粒，然后干燥、整粒，再加入硬脂酸镁压片，即得所述的片剂。
上述制备方法中，其中，步骤2)中所述的过筛为过100目筛。
步骤5)中所述的干燥为干燥至水分控制在2.0-4.0％。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的格列吡嗪可显著提高其水溶性；
(2)本发明所提供的药物组合物可实现同步释放的目的，体外溶出优良，其临床疗效与市售原料药相当，但安全性更好。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备的格列吡嗪化合物的X-射线粉末衍射图谱；
图2-a为本发明制剂实施例所制备的盐酸二甲双胍格列吡嗪片的盐酸二甲双胍的累积溶出量-时间曲线；
图2-b为本发明制剂实施例所制备的盐酸二甲双胍格列吡嗪片的格列吡嗪的累积溶出量-时间曲线。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
【实施例1】格列吡嗪化合物的制备
取格列吡嗪原料药500g，加入DMF/异丙醇的混合溶液，其中DMF与异丙醇的体积比为2:1，格列吡嗪原料药与混合溶液的用量比为1g：10ml，加热至40℃，格列吡嗪原料药溶清后，加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.2％g/ml，搅拌吸附25min，过滤脱碳除菌；滤液移至反应釜中，在搅拌速率为25r/min的条件下缓慢加入丙酮，丙酮与混合溶液的体积比为3：1，加毕，降温至0℃，过滤，用丙酮洗涤3次，减压干燥5h，得到白色结晶粉末。
所得的白色结晶粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
【实施例2】格列吡嗪化合物的制备
取格列吡嗪原料药500g，加入DMF/异丙醇的混合溶液，其中DMF与异丙醇的体积比为4:1，格列吡嗪原料药与混合溶液的用量比为1g：15ml，加热至45℃，格列吡嗪原料药溶清后，加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.2％g/ml，搅拌吸附25min，过滤脱碳除菌；滤液移至反应釜中，在搅拌速率为30r/min的条件下缓慢加入丙酮，丙酮与混合溶液的体积比为6：1，加毕，降温至5℃，过滤，用丙酮洗涤3次，减压干燥5h，得到白色结晶粉末。
所得的白色结晶粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
【实施例3】格列吡嗪化合物的制备
取格列吡嗪原料药500g，加入DMF/异丙醇的混合溶液，其中DMF与异丙醇的体积比为3:1，格列吡嗪原料药与混合溶液的用量比为1g：12ml，加热至42℃，格列吡嗪原料药溶清后，加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.2％g/ml，搅拌吸附25min，过滤脱碳除菌；滤液移至反应釜中，在搅拌速率为28r/min的条件下缓慢加入丙酮，丙酮与混合溶液的体积比为5：1，加毕，降温至3℃，过滤，用丙酮洗涤3次，减压干燥5h，得到白色结晶粉末。
所得的白色结晶粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
【实施例4】格列吡嗪化合物的制备
取格列吡嗪原料药500g，加入DMF/异丙醇的混合溶液，其中DMF与异丙醇的体积比为3.5:1，格列吡嗪原料药与混合溶液的用量比为1g：13ml，加热至43℃，格列吡嗪原料药溶清后，加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.2％g/ml，搅拌吸附25min，过滤脱碳除菌；滤液移至反应釜中，在搅拌速率为27r/min的条件下缓慢加入丙酮，丙酮与混合溶液的体积比为4：1，加毕，降温至2℃，过滤，用丙酮洗涤3次，减压干燥5h，得到白色结晶粉末。
所得的白色结晶粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
【实施例5】格列吡嗪化合物的制备
取格列吡嗪原料药500g，加入DMF/异丙醇的混合溶液，其中DMF与异丙醇的体积比为2.5:1，格列吡嗪原料药与混合溶液的用量比为1g：14ml，加热至44℃，格列吡嗪原料药溶清后，加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.2％g/ml，搅拌吸附25min，过滤脱碳除菌；滤液移至反应釜中，在搅拌速率为26r/min的条件下缓慢加入丙酮，丙酮与混合溶液的体积比为4.5：1，加毕，降温至4℃，过滤，用丙酮洗涤3次，减压干燥5h，得到白色结晶粉末。
所得的白色结晶粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
【制剂实施例】盐酸二甲双胍格列吡嗪片
(每片盐酸二甲双胍250mg与格列吡嗪2.5mg)
制备处方：
上述格列吡嗪为实施例1制得的格列吡嗪。
制备工艺：
1、粘合剂的制备：用20％乙醇溶液将聚维酮K30配制成10％的溶液；
2、将原辅料分别粉碎过100目筛；
3、将羧甲淀粉钠与格列吡嗪混合均匀；
4、将微晶纤维素与盐酸二甲双胍混合均匀；
5、将上述混合物一起混匀；
6、20目尼龙筛湿法制粒；
7、设定温度55℃干燥2-3小时，水分控制在2.0-4.0％以内；
8、振荡筛20目筛网整粒；
9、压片：加入处方量的硬脂酸镁，∮＝10mm浅凹形冲头压片，片重约0.372g；
10、包装，即得。
试验例1
溶解度测定
按照中国药典2010版二部凡例中溶解度的测定方法测定各格列吡嗪样品的溶解度，结果见表1。
表1、溶解度测定结果
| 样品 | 溶解度(μg/mL) |
| 样品1 | 612 |
| 样品2 | 611 |
| 样品3 | 610 |
| 样品4 | 611 |
| 样品5 | 610 |
| 样品6 | 65 |
| 样品7 | 64 |
各样品编号如下：
样品1：本发明实施例1制得的格列吡嗪化合物；
样品2：本发明实施例2制得的格列吡嗪化合物；
样品3：本发明实施例3制得的格列吡嗪化合物；
样品4：本发明实施例4制得的格列吡嗪化合物；
样品5：本发明实施例5制得的格列吡嗪化合物；
样品6：市售的格列吡嗪原料药(威海迪沙药业有限公司)；
样品7：按照CN102993106A实施例7的方法制得的格列吡嗪。
试验例2
溶出度试验
该试验例分别测定了本发明制剂实施例所制备的盐酸二甲双胍格列吡嗪片中盐酸二甲双胍和格列吡嗪的溶出度。
盐酸二甲双胍的溶出度测定法：取本品(本发明制剂实施例所制备的盐酸二甲双胍格列吡嗪片)，照溶出度测定法(中国药典2010版附录ⅩC第一法)，以水1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液适量，加水溶解并定量稀释制成每l ml中约含5ug的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010版附录ⅣA)，在233nm的波长处测定吸光度，另取盐酸二甲双胍对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每l m l中约含5ug的溶液，同法测定。同时，在2、5、8、11、15、30min时取样，分别测定盐酸二甲双胍的含量，绘制溶出曲线，见图2-a。
格列吡嗪的溶出度测定法：取本品(本发明制剂实施例所制备的盐酸二甲双胍格列吡嗪片)，照溶出度测定法(中国药典2010版附录XC第一法)，以磷酸盐缓冲液(pH7.4)500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010版附录ⅣA)，在222nm的波长处分别测定吸光度；另取格列吡嗪对照品约20mg，精密称定，置200ml量瓶中，加甲醇20ml，振摇使溶解，用磷酸盐缓冲液(pH7.4)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液(pH7.4)稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算溶出量。同时，在2、5、8、11、15、45min时取样，分别测定盐酸二甲双胍的含量，绘制溶出曲线，见图2-b。
从图2-a和图2-b可以看出本发明制剂实施例所制备的盐酸二甲双胍格列吡嗪片中格列吡嗪能以较快的速度从复方制剂中释放出来，且格列吡嗪和盐酸二甲双胍的释放速度几乎同步、溶出速度较一致。
试验例3
临床试验
一、研究对象
经OGTT及胰岛素或C肽释放试验确诊的240例Ⅱ型糖尿病患者，计划完成120对(240例)，试验组(A组)与对照组(B组)各120例，所有试验对象严格按照入选标准、排除标准筛选得到。
本项临床试验方案在试验前已得到广西医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准同意后实施。该项研究是按照“赫尔辛基宣言”的原则实行的。由广西医科大学第一附属医院为组长单位，中南大学湘雅二院和北京军区总医院为参加单位。
二、试验药品
试验组(A组)制剂：二甲双胍格列吡嗪片(本发明制剂实施例制得，规格：每片含盐酸二甲双胍250mg，格列吡嗪2.5mg)。
对照组(B组)制剂：二甲双胍格列吡嗪片(按照本发明制剂实施例的处方和制备方法制得，所不同的是所用的格列吡嗪为市售的格列吡嗪原料药，由山东威海迪沙药业有限公司提供；规格：每片含盐酸二甲双胍250mg，格列吡嗪2.5mg)。
三、给药方法和剂量调整：
1)、给药方法
每餐前15～30分钟口服试验药物，每次1片，每日3次。
2)、剂量调整
访视3：FBG≥7.8mmol/L或PBG2h≥13.9mmol/L，每日增加3片，分早、中、晚餐服。
访视4：FBG≥7.8或PBG2h≥13.9mmol/L，每日在原剂量上增加3片，分早、中、晚餐服。
每日服用的总剂量不能超过9片。
血糖＜3.9mmol/L和/或有明显低血糖症状者，已加剂量者减少所增加的剂量，原剂量为每餐1片者终止试验。
3)、退出试验
服药2周后FBG>15.0mmol/者，若3天内复查，仍FBG>15.0mmol/L者退出试验。
用药过程中出现血糖<3.9mmo1/L和/或有明显低血糖症状者，每次原服1片者退出试验，1片以上者减少1片，至1片时，如仍有低血糖者退出试验。
4)、合并用药
试验中受试者保持饮食、运动和原用降糖药物及剂量不变，不用影响血糖的其它药物。
5)、疗程：12周。
四、试验方法
本研究采用多中心、随机、双盲的试验方法对二甲双胍格列吡嗪片试验组(A组)制剂和对照组(B组)制剂进行了为期12周的治疗II型糖尿病病人的有效性及安全性观察。
五、试验结果
1、疗效结果：本研究入组240例患者，脱落16例。经治疗12周后，试验组(A组)和对照组(B组)糖化血红蛋白(HbA1c)下降值分别为(1.40±1.51)％和(1.23±1.35)％，空腹血糖(FBG)下降值分别为(2.22±2.15)mmol/L和(1.96±2.06)mmol/L，餐后两小时血糖(PBG2h)下降值分别为(4.60±3.89)mmol/L和(4.41±3.70)mmol/L，较用药前均有显著下降(P值<0.0001)，但两组间比较无显著性差异(P值分别为0.3310、0.3433和0.6823)。试验组(A组)和对照组(B组)的糖化血红蛋白(HbA1c)总有效率分别为62.50％(75/120)和63.33％(76/120)，空腹血糖(FBG)的总有效率分别为86.67％(104/120)和80.83％(97/120)，餐后两小时血糖(PBG2h)总有效率分别为75.50％(93/120)和75.00％(90/120)，两组间比较无显著性差异(P值分别为0.8926，0.2234，0.6464)，见下表2-4。
表2 两组病人用药后糖化血红蛋白(HbA1c)疗效分析
表3 两组病人用药后空腹血糖疗效分析
表4 两组病人用药后餐后两小时血糖(PBG2h)疗效分析
2、安全性结果：试验组(A组)和对照组(B组)发生的不良反应主要表现为轻度低血糖反应、恶心、呕吐、腹胀、便秘、腹泻等。不良反应发生率试验组(A组)为3例(2.5％)，对照组(B组)为12例(10.00％)。不良事件发生率试验组(A组)为9例(7.5％)，对照组(B组)为26例(21.67％)；两组不良事件发生率、不良反应发生率比较差异有统计学意义(P值分别为0.0030和0.0319)，见下表5。
表5 两组不良事件及不良反应发生率
六、试验结论
研究结果显示，对II型糖尿病患者而言，试验药(本发明制剂实施例制得)的降糖疗效和对照药(按照本发明制剂实施例的处方和制备方法制得，所不同的是所用的格列吡嗪为市售的格列吡嗪原料药)疗效相当，但本发明试验药不良反应的发生率明显低于对照药，具有更好的安全性。
Claims (10)
1.一种格列吡嗪化合物，其特征在于，所述的格列吡嗪化合物的结构式如下：
所述的格列吡嗪化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
2.一种权利要求1所述的格列吡嗪化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括：取格列吡嗪原料药，加入DMF/异丙醇的混合溶液，加热至40～45℃，格列吡嗪原料药溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液移至反应釜中，在搅拌条件下缓慢加入丙酮，加毕，降温至0～5℃，过滤，洗涤，干燥，得到白色结晶粉末。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的格列吡嗪原料药与混合溶液的用量比为1g：10～15ml；其中，所述的混合溶液中DMF与异丙醇的体积比为2～4:1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，加入丙酮时的搅拌速率为25～30r/min；所述丙酮与混合溶液的体积比为3～6：1。
5.一种含有权利要求1所述的格列吡嗪化合物的药物组合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述的片剂包括格列吡嗪、盐酸二甲双胍、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮K30和硬脂酸镁；优选，按重量份计，所述的片剂包括格列吡嗪2.5重量份、盐酸二甲双胍250重量份、微晶纤维素100重量份、羧甲淀粉钠10重量份、聚维酮K307重量份和硬脂酸镁3重量份。
8.一种权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1)粘合剂的制备：用20％乙醇溶液将聚维酮K30配制成10％的溶液；
2)将原辅料分别粉碎过筛；
3)将羧甲淀粉钠与格列吡嗪混合均匀，得混合物A；
4)将微晶纤维素与盐酸二甲双胍混合均匀，得混合物B；
5)将混合物A和混合物B一起混匀，加入粘合剂湿法制粒，然后干燥、整粒，再加入硬脂酸镁压片，即得所述的片剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的过筛为过100目筛。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中所述的干燥为干燥至水分控制在2.0-4.0％。
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