KR970007190B1 - 서방출되는 다공성 삼투 펌프 - Google Patents

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머크 앤드 캄파니, 인코포레이티드
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Abstract

내용없음

Description

서방출되는 다공성 삼투 펌프
제1도는 삼투 펌프의 한 양태를 나타낸 것이다.
제2도는 실시예 1에서 제조된 펌프의 방출 양상(몇몇 펌프의 통계학적 평균값)을 나타낸 것이다.
제3도는 실시예 2에서 제조된 펌프의 방출 양상(몇몇 펌프의 통계학적 평균값)을 나타낸 것이다.
제4a도 내지 4d도는 각각 실시예 3의 제형 3A 내지 3D로 제조된 펌프의 방출 양상(몇몇 펌프의 통계학적 평균값)을 나타낸 것이다.
제5도는, 고체 담체 매질(7) 및 유공(hollow) 담체 매질(ρ)중의 다수입자 삼투 펌프의 양태를 나타낸다. 양태는 둘다 제1도에서 기술한 펌프요소(pump element) (1)를 다수 함유한다. 이들 양태는 양태(7)의 고체매트릭스(6), 및 삼투 펌프 요소(1)로 충진되지 않은 담체 매질 공간에 의해 생성된 양태(ρ)의 빈공간(8)으로 구분될 수 있다.
제6도는 실시예 5에서 제조된 펌프의 방출 양상(몇몇 펌프의 통계학적 평균값)을 나타낸 것이다.
제7도는 실시예 6에서 제조된 펌프의 방출 양상(몇몇 펌프의 통계학적 평균값)을 나타낸 것이다.
본 발명은 약리학적 활성제로서 딜티아젬 L-말레이트를 장기간 동안 생물학적 수용체 부위에 투약하기 위한 삼투적으로 활성화된 시스템에 관한 것이다.
딜티아젬 하이드로클로라이드는 관상 동맥 경련에 의한 협심증 및 만성 협심증의 치료용으로 시판되는 칼슘이온 유입 억제제이다.
치료적 활성제에 대한 조절된 투여 고안물은 당 분야에 공지되어 있다. 통상적으로, 이들 고안물은 확산 조절된 투여시스템 또는 삼투적 투여 고안물로서 특징지워질 수 있다. 미합중국 특허 제3,538,214호에는 확산 조절된 고안물이 기술되어 있으며, 여기에서 활성 성분을 함유하는 정제 핵정(core)은, 위장관내의 외부유체에 가용성인 막변형제를 함유하는 수불용성인 제피물에 의해 둘러싸여 있다. 미합중국 특허 3,845,770호 및 제3,916,899호에는 삼투적 고안물의 일례가 기술되어 있으며, 여기에서 활성제의 핵정 조성물 및 삼투적으로 효과적인 용질은 방출 수단을 지니는 불용성 반투성벽에 의해 둘러사여 있다. 이들의 방출 특성을 개선하기 위한 노력으로서, 당 분야에서는 이러한 유형의 투여 고안물에 대한 수많은 변형이 기술되어 있다.
실질적으로 수불투성 중합체(예 : 폴리비닐 클로라이드)중에 세공(pore) 형성제를 사용하는 것이 기술되어 있다(참조 : J. Pharm. Sci 72, 772-775 및 미합중국 특허 제4,244,941호). 이 고안물은 제피물증의 세공을 통하여 단순 확산에 의해 핵정 내용물을 방출한다.
벽내에 pH 민감성 세공 형성제를 지니는 고안물이 미합중국 특허 제3,957,523호에 기술되어 있다.
2개 이상의 벽층중에서 1개의 층에만 세공 형성제를 갖는 고안물이 기술되어 있다(참조 : 미합중국 특허 제4,256,108호, 제4,160,452호, 제4,200,098호 및 제4,285,987호). 이들 고안물에는 핵정 내용물의 방출을 위한 천공된 구멍이 있다.
공동-계류중인 미합중국 특허원(대리인 명부 IX112IB호 및 IX112IC호)에는 조절된 다공성 벽 물질에 의해 둘러싸인 삼투적 활성 조성물의 내부 핵정 구획을 포함하는 시스템에 대하여 기술되어 있으며, 여기에서 다공성벽 물질은 용질 및 외부 유체 모두에 대해 실질적으로 투과성이다. 이들 시스템은 광범위한 치료적 활성제에 대한 삼투적 투여 고안물이다. 그러나, 매우 가용성인 제제를 이들 고안물로부터 일정한 속도로 투여하기가 어렵다.
미합중국 특허 제4,326,525호에는, 양성자-전달 또는 중화반응에 관여하는 완충액을 제제와 함께 핵정내로 혼입시킴으로써, 고안물내에서 수용성 제제염을 생성시켜, 삼투성 고안물로부터 활성제를 투여하는 문제를 기술하고 있다.
본 발명은 약리학적 활성제로서 딜티아젬 L-말레이트를 장기간 동안 생물학적 수용체 부위에 투약하기 위한 삼투적으로 활성화된 시스템에 관한 것이다. 본 시스템은 벽물질로 둘러싸인 삼투적 활성 조성물의 내부 핵정 구획을 포함한다. 핵정은 딜티아젬 L-말레이트 및 나트륨 비타르트레이트를 포함하며, 이들은 외부 유체중에서 독특한 용해 특성, 및 외부 유체에 대하여 벽을 가로질러 삼투압 구배를 나타낸다. 벽은 조절된 다공성층으로 구성되며, 이것은 외부 유체 및 핵정 조성물의 수용액 모두에 대해 실질적으로 투과성이다. 딜티아젬 L-말레이트 및 나트륨 비타르트레이트는, 외부 유체가 벽 조성물 및 입체구조에 의해 조절된 속도로 벽을 통하여 내부 핵정 구획에 흡수됨으로써, 삼투압 구배, 및 핵정 조성물이 벽을 가로지르는 화학적 포텐셜 구배에 의해 유발된 확산 유량(dM/dt)D에 기인하는 유체 용적 유량(dV/dt)에 대해 조절된 속도로 벽을 통하여 방출될 수 있는 용액 함유 핵정 조성물을 형성하면서 pH와는 거의 무관하게 시스템으로부터 방출된다. 전체 방출 속도(dM/dt)T는 공식(1)로 나타낸다.
(dM/dT)T=(dV/dt)C+(dM/dt)D(1)
여기에서, C는 용해된 핵정 조성물중의 활성제의 농도이며, 고체 핵정 물질이 과량으로 존재하는 경우에 일정하게 유지된다.
본 발명에서, 전체 속도에 대한 용적 유량 기여도(dV/dt)C가 확산 기여도(dM/dt)D보다 큰 것으로 기대되며, 이것은 본 고안물의 삼투적 펌프 작용에 대한 기반이 된다.
본 발명은 다양한 형태 및 크기의 정제 및 당해 분야의 전문가에게 익숙한 경구, 구강내, 질내, 직장내, 비강내, 안내, 비경구 및 이와 관련된 투여 경로에 대한 관련된 용량형의 조성물로부터 예정된 양의 제제를 계획된 속도로 투여하기 위한 용이하게 제조할 수 있는 삼투적 시스템을 포함한다. 또한 본 발명은 제제를 단위 표면적 당 당량에 기초하여 투여하는 삼투 시스템을 제공한다.
본 발명은 [A] 치료 유효량의 딜티아젬 L-말레이트 및 효과적 완충량의 나트륨 비타르트레이트를 함유하는 핵정, [B] 이 핵정을 둘러싸고 있으며, (i) 물에 대하여는 투과성이지만 용질에 대하여는 불투과성인 종합체 및 (ii) pH 1이상에서는 민감하지 않은, 벽 전체에 걸쳐 고루 분산된, (i)과 (ii)의 총중량을 기준으로 0.1 내지 60중량%의 세공 형성 첨가제로부터 제조되고, 6.96×10-18내지 6.96×10-14㎤ 초/g의 유체 투과도 및 0.5 미만의 반사계수를 갖는 수불용성 속도 조절벽을 포함하는, 사용부위의 주변으로 딜티아젬 L-말레이트를 서방출(controlled release)시키기 위한 삼투 펌프에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 펌프가,
(I) 사용부위의 주변에서는 본래의 특성(integrity)이 유지되지 않는 담체 매질, 및
(Ⅱ) 상술된 바와 같은 작은 삼투 펌프 요소를 다수 포함하는, 사용 부위의 주변으로 딜티아젬 L-말레이트를 서방출시키기 위한 다수입자 삼투 펌프에 관한 것이다.
제1도의 삼투적 활성 핵정 조성물(3)은 통상적으로는 고체, 즉 통상적인 정제의 형태이거나 다수입자 양태의 경우에는, 펠렛 또는 다수입자의 형태이다. 핵정은 조절된 다공성벽(2)에 의하여 완전히 싸여진다. 핵정은 딜티아젬 L-말레이트 및 나트륨 비타르트레이트의 혼합물과, 삼투적으로 유효한 제제(4,5등)가 아니며 합해져서 목적하는 제조특성 및 궁극적인 제제 투여특성을 제공하는 기타의 불활성인 약제학적으로 허용가능한 담체로 구성된다.
핵정에 대한 바람직한 기술이 하기에 요약되었다 :
(1) 핵정 하중(크기)-0.05ng 내지 5g 이상(인간 및 동물에 대한 투여 형태를 포함한다).
(2) 핵정 용액에 의해 전개된 삼투압-딜티아젬 L-말레이트 및 나트륨 비타르트레이트의 혼합물로부터 약 10-22atm이 형성되나 0 보다 큰 삼투압은 지침내에 포함된다.
(3) 핵정 용해도-초기에 부과된 핵정 물질의 50% 이상을 연속적으로 균일하게 방출(0차 역학)하기 위하여, 핵정 덩어리 용해도 S 대 핵정 덩어리 밀도 ρ의 비, 즉 S/ρ는 0.5이하이어야 한다. 통상적으로 이는, 초기에 부과된 핵정 질량의 50%가 초기 핵정 질량의 총용적에 상응하는 외부 유체의 용적을 포화시키는 경우에 발생한다.
다수입자 양태의 경우에 있어서, 핵정에 대한 상기의 바람직한 기술 이외에도 하기의 기술내용이 포함된다 :
1. 다수입자의 크기 : 0.1㎜ 내지 5㎜ 이상
S/ρ의 비가 0.5미만인 경우가 본 발명에 해당되며, 이 결과 높은 비율의 초기 핵정 물질이 0차 역학하에서 방출된다. S/ρ는 안정성, 방출 속도 및 가공성의 허용가능한 조합된 특성을 나타내도록 선택할 수 있다.
본 발명에 있어서, 활성제로서 딜티아젬 L-말레이트는 효과적 완충량의 나트륨 비타르트레이트와 혼합될 경우, 목적하는 용해도, 삼투압, 밀도, 안정성 및 가공성 특성을 갖는다. 나트륨 비타르트레이트의 유효적 완충량은 (a) 50%이상의 0차의 약제 방출을 제공하며 (b) 물중에서의 약제 방출률(%)을 pH 1.2 내지 7.5 범위에서의 약제 방출과 비교하는 경우, 약제 방출의 pH 의존도를 ±20% 미만으로 유지하기에 충분한 양이다. 약 80중량%의 딜티아젬 L-말레이트에 대한 나트륨 비타르트레이트가 효과적 완충량으로서 충분한 최소량으로 판명되었다. 단위 정제의 핵정 물질 또는 다수입자의 총 핵정 물질에 혼입될 수 있는 약제와 완충액의 총량에 대한 임계 상한선은 없으며, 통상적으로 핵정 하중(크기)기술(1)에 따를 것이다. 그러나, 단위 정제의 핵정 조성물 또는 다수입자의 총 핵정 조성물중에 함유된 딜티아젬 L-말레이트의 최대량은 공인된 치료적 사용에 권장된 동량의 딜티아젬 하이드로클로라이드 투여에 필요한 양을 초과하지 않아야 한다. 불활성인 약제학적으로 허용가능한 담체에 대한 딜티아젬 L-말레이트 및 나트륨 비타르트레이트의 하한 비는, 핵정 조성물의 목적하는 삼투 활성, 목적하는 방출 지속시간, 및 활성제의 약물학적 활성에 의한다. 통상적으로 핵정은 활성 성분으로서 0.01중량% 내지 90중량%이상의 딜티아젬 L-말레이트 및 나트륨 비타르트레이트의 혼합물을 기타의 불활성인 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유할 수 있다. 용해된 성분은 제1도의 벽(2)를 가로질러 물 활성구배를 유발하여, 본 발명의 삼투 펌프 작용을 가능하게 하는 삼투적으로 가동되는 유체 이동을 유발한다.
활성제인 딜티아젬 L-말레이트, 및 나트륨 비타르트레이트가 단독으로 또는 기타의 불활성인 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합되어 고안물내에 존재하는 양은 초기에는 용기내로 유입되는 유체중에 용해될 수 있는 양보다 과량이다. 이러한 물리적 상태하에서 제제가 과량으로 존재하는 경우, 고안물은 삼투적으로 작동하여 실질적으로 일정한 방출 속도를 지닐 것이다. 또한 제제 방출 속도의 양상은 용기내의 제제의 양을 다르게 변화시켜, 고안물로부터 투여되는 제제를 다양한 농도로 함유하는 용액을 형성할 수 있다. 통상적으로, 고안물은 각각의 고안물이, 예를 들어 25ng, 1㎎, 5㎎, 250㎎, 및 500㎎등을 함유하면서, 0.05ng 내지 5g 이상을 수용할 수 있다.
본 발명의 하나의 특정 양태로서, 단위 정제 또는 다수입자 형태의 삼투 펌프 요소의 핵정내의 딜티아젬 L-말레이트의 양은 30 내지 500㎎이며, 또 다른 특정 양태로서 단위 정제 또는 다수입자 형태의 모든 삼투 펌프 요소의 핵정내의 나트륨 비타르트레이트의 양은 30 내지 500㎎이다.
제조된 고안물에 있어서 사용 온도에서 활성 성분인 딜티아젬 L-말레이트, 및 나트륨 비타르트레이트의 포화 용액에 의해 유발된 투수성은 0.01ml/표면적 1㎠/1일 내지 10ml/표면적 1㎠/1일이다.
본 발명의 조절된 다공성벽은 실질적으로 용질 및 외부유체 모두에 대하여 투과성이다. 벽은 외부 유체에 침출될 수 있는 물질과 혼합된 상태에서 제제가 조절 분산되는 동안 물리적, 화학적 특성을 유지하는 물질로 구성된다. 벽은 계획된 유체 투과 속도를 가지므로, pH 및 외부 유체 동요를 포함한 주변 영향을 거의 받지 않고 제제를 서방출한다.
벽은 침출성 첨가제와 혼합된 불용성의 부식되지 않는 물질, 또는 침출성 첨가제를 함유하는 생물학적 부식성 물질로 구성될 수 있다. 생물학적 부식성 물질은 예정된 기간 후에 부식되는, 즉 제제 방출 후에 생물학적 부식이 일어나는 물질을 선택해야 한다.
물에 대하여는 투과성이나 용질에 대하여는 불투과성이라는 것은, 물이 압력차하에서 중합체를 통하여 바람직하게는 용질을 향하여 투과된다는 것을 의미한다.
제1도에 있어서, 삼투성 펌프 고안물(1)은 통상적으로 하나의 제피정 형태로서, 즉 직장 또는 질에 투여하기 위한 형태이다.
제2도에 있어서, 각각의 삼투 펌프 요소는 통상적으로, 제1도의 본질적 형태 및 요소를 갖는 제피된 펠렛, 비드 및 다수입자의 형태로서, 몇몇의 이러한 고안물은 경구 투여를 위한 고체 담체 매질(예 : 가용성 젤라틴 캡슐 또는 정제 매트릭스)에 충전(load)될 수 있거나, 주사, 경구 투여 또는 분무를 위한 적합한 유체 담체 매질에 현탁될 수 있는 크기이다. 담체 매질이 고체 또는 유체에 상관 없이, 담체 매질이 사용부위의 주변에서 분해되어 삼투 펌프 요소를 유리시키므로 활성 성분이 예정된 조절 속도로 방출된다.
물에 불용성이며 물을 투과시킬 수 있는 조절된 다공성벽(2)은 분무 코팅 방법에 의해 삼투적 활성 핵정조성물 (3)에 제피시킬 수 있다. 벽은 (a) 목적하는 사용부위 주변의 유체(통상적으로 물)에 불용성인 중합체 물질, (b) 주위 유체에 용해되며, 벽으로부터 침출되어나올 기타의 추가 부형제로 구성된다. 각각의 벽은 주사 전자 현미경으로 관찰하는 경우, 공간을 지닌 불연속 내부직조로된 그물망을 형성하는 다수의 개방 및 폐쇄 셀(cell)로 구성된 스폰지-형 구조이다. 이러한 조절된 다궁성벽은 물의 유입 부위 및 핵정 조성물 용액의 유출부위 모두를 제공한다. 벽은 물과 용질 모두에 투과성이며, 사용 환경에서 작은 용질 반사 계수 δ를 지니며, 표준 삼투 셀에서 반투과성이 불량하게 나타난다.
벽에 대한 기술은 하기에 요약되어 있다.
(1) 벽의 유체 투과도 : 6.96×10-18내지 6.96×10-14㎤초/g(10-5내지 10-1㎤ mil/㎠시간 atm에 상응)
(2) 반사 계수 : 미세다공성 외피는 하기에 규정되는 반사 계수 s를 지닌다.
Figure kpo00001
(여기에서, σ는 1미만으로, 통상적으로 0 내지 0.8이다)
본 발명의 특정 양태는 벽의 반사 계수가 0.5 미만인 삼투 펌프에 관한 것이다. 벽의 반사 계수가 0.1 미만인 삼투 펌프가 이러한 양태의 예이다.
벽에 대한 추가의, 바람직한 기술에는 하기 사항이 포함된다 :
(1) 가소화제 및 유동 조절 첨가제 : 0 내지 50, 바람직하게는 0.001 내지 50부/100부 벽 물질
(2) 계면활성 첨가제 : 0 내지 40, 바람직하게는 0.001 내지 40부/100부 벽 물질
(3) 벽 두께 : 1 내지 1,000, 바람직하게는 20 내지 500μ, 통상적으로는 더 얇거나 더 두꺼움.
(4) 미세다공성 : 직경 10Å 내지 100μ의 5% 내지 95% 세공
(5) 세공 형성 첨가제 : 세공 형성 첨가제(pH에 무관) 및 중합체의 총중량에 기준하여 0.1 내지 60중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%, 바람직하게는 : (a) 고체 첨가제인 경우, 0.1 내지 50중량%, 바람직하게는 0.1 내지 40중량% (b) 액체 첨가제의 경우, 0.1 내지 40중량%이고, 총세공 형성제는 60%를 넘기지 않는다.
본 발명의 수불용성 벽은 펌핑 작동기간 동안 핵정내의 용해된 용질에 불투과성 물질의 층으로 내부 또는 외부 표면이 감싸여서는 안된다.
물에 대하여는 투과성이나 전술된 용질에는 불투과성인 어떠한 중합체 필름도 단독으로 사용할 수 있다. 그러나, 필름은 심미적 목적을 위해, 또는 제2의 약제 물질을 함유하도록 하기 위해 사용되는 신속히 용해되는 제피물로 초기에 제피될 수 있다. 중합체 필름의 예로는, 1이하의 D.S.(치환도, 중합체의 무수글루코스단위상에서 치환그룹에 의해 치환되는 하이드록실 그룹의 평균수) 및 아세틸 함량 21% 이하의 셀룰로스 아세테이트 ; 1 내지 2의 D.S. 및 아세틸 함량 21 내지 35%의 셀룰로스 디아세테이트 ; 2 내지 3의 D.S. 및 아세틸함량 35 내지 44.8%의 셀룰로스 트리아세테이트; 아세틸 함량1.5 내지 7%, 프로피오닐 함량 2.5 내지 3%, 결합 프로피오닐의 평균 함량 39.2 내지 45% 및 하이드록실 함량 2.8 내지 5.4%의 셀룰로스 프로피오네이트 ; 1.8의 D.S.를 갖는 아세틸 함량 13 내지 15% 및 부티릴 함량 34 내지 39%의 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 ; 아세틸 함량 2 내지 99.5%, 부티릴 함량 17 내지 53%, 및 하이드록실 함량 0.5 내지 4.7%의 셀룰로스 아세테이트 ; D.S. 2.9 내지 3의 셀룰로스 트리아세틸레이트(예 : 셀룰로스 트리발레레이트, 셀룰로스 트리라우레이트, 셀룰로스 트리팔미테이트, 셀룰로스 트리숙신에이트, 셀룰로스 트리헵틸레이트, 셀룰로스 트리카프릴레이트, 셀룰로스 트리옥타노에이트, 및 셀룰로스 트리프로피오네이트 ; D.S. 2.2 내지 2.6의 셀룰로스 디아실레이트(예 : 셀룰로스 디카프릴레이트 및 셀룰로스 디펜타네이트)를 수득하기 위하여 상응하는 트리에스테르의 가수분해에 의해 제조된 치환도가 낮은 셀룰로스 디에스테르 ; 및 셀룰로스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙신에이트, 셀룰로스 프로피오네이트 숙신에이트, 셀룰로스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로스 발레레이트 팔미테이트, 셀룰로스 아세테이트 팔미테이트 및 셀룰로스 아세테이트 헵타노에이트와 같은 셀룰로스 중합체에 부착되는 상이한 아실 그룹을 함유하는 에스테르를 수득하기 위하여 에스테르화 반응에서 아실 무수물 또는 아실산으로부터 제조된 에스테르를 들수 있다.
본 발명의 목적에 사용될 수 있는 추가의 중합체로는 셀룰로스 아세테이트 아세토아세테이트 ; 셀룰로스 아세테이트 클로로아세테이트 ; 셀룰로스 아세테이트 푸로에이트 ; 디메톡시에틸 셀룰로스 아세테이트 ; 셀룰로스 아세테이트 카복시메톡시 프로피오네이트 ; 셀룰로스 아세테이트 벤조에이트 ; 셀룰로스 부티레이트 나프틸레이트 ; 셀룰로스 아세테이트 벤조에이트 ; 메틸셀룰로스 아세테이트 메틸시아노에틸 셀룰로스 ; 셀룰로스 아세테이트 메톡시아세테이트 ; 셀룰로스 아세테이트 에톡시아세테이트 ; 셀룰로스 아세테이트 디메틸설파메이트 ; 에틸셀룰로스 ; 에틸셀룰로스 디메틸설파메이트 ; 셀룰로스 아세테이트 p-톨루엔 설포네이트 ; 셀룰로스 아세테이트 메틸설포네이트 ; 셀롤로스 아세테이트 디프로필설파메이트 ; 셀룰로스 아세테이트 부틸설포네이트 ; 셀룰로스 아세테이트 라우레이트 ; 셀룰로스 스테아레이트, 셀룰로스 아세테이트 메틸카바메이트 ; 한천 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트 β-글루칸 아세테이트 ;β-글루칸 트리아세테이트 ; 아세트알데하이드 디메틸아세테이트 ; 셀룰로스 아세테이트 에틸카바메이트 ; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 디메틸 아미노아세테이트 ; 셀룰로스 아세테이트 에틸 카보네이트 ; 폴리(비닐메틸)에테르 공중합체 ; 아세틸화된 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록실화된 에틸렌비닐아세테이트, 폴리(오르토 에스테르), 폴리아세탈, 반투과성 폴리글리콜산 또는 폴리아세트산 및 이의 유도체와의 셀룰로스 아세테이트(선택적 투과와 연관된 고분자전해질) ; 아크릴산, 메트아크릴산 및 이의 에스테르의 중합체(주의 온도에서 물흡수가 1 내지 50중량%, 바람직하게는 30중량%미만인 필름 형성 물질) ; 아실화된 다당류 ; 아실화된 전분 ; 수성 유체에 투과성을 나타내는 방향족 질소 함유 중합제 물질(중합체성 에폭사이드, 알킬렌 옥사이드의 공중합체 및 알킬 글리시딜 에테르로 제조된 막) ; 폴리우레탄등을 들 수 있다. 또한 다양한 중헵체의 혼합물이 사용될 수 있다.
기술된 중합체들은 당해 분야에 공지되었거나 문헌에 기술된 방법으로 제조할 수 있다(참조 : Encyclopedia of Polymer Scienee and Technology, Vol. 3, pages 325 to 354 and 459 to 549ρ, published by Interscience Publishers, Inc., New York, Handbook of Common Polymers by Scott, J. R. and R and Roff, W. J., 1ρ71, published by CRS Press, Cleveland, ohio; 및 미합중국 특허 제3,133,132호, 제3,173, 876호, 제3,276,586호, 제3,541,055호, 제3,541,066호 및 제3,546,142호).
조절된 다공성벽은 통상적으로 스폰지-형 외형을 갖는 것으로 기술할 수 있다. 세공은 미세다공성 라미나(lamina)의 양면상에 구멍이 뚫린 연속 세공, 곡선, 곡선-선형을 포함하는 규칙적 및 불규칙적 모양의 꼬인 통로를 통해 상호연결된 세공, 무질서하게 배향된 연속 세공, 봉쇄 연결된 세공 및 현미경 검사에 의해서 식별가능한 기타 세공 통로일 수 있다. 통상적으로, 미세다공성 라미나는 세공 크기, 세공수, 미세 다공성 통로의 꼬임, 및 세공 크기 및 수에 관련된 다공성에 의하여 정의된다. 미세다공성 라미나의 세공 크기는 제17도에 나타난 바와 같이 전자 현미경하에서 물질 표면에서 관찰된 세공 직경을 측정함으로써 용이하게 확인된다. 통상적으로, 5% 내지 95%의 세공 및 10A 내지 100ω의 세공 크기를 갖는 물질이 사용할 수 있다.
pH에 영향을 받지 않는 어떠한 세공 형성 첨가제도 본 발명에 사용될 수 있다. 미세다공성 벽을 용해시키거나 침출(leaching)시킴으로써 시스템이 작용하는 동안 미세다공성 벽을 형성하는, 제거될 수 있는 세공형성제를 사용하여 동일 반응계내에서 형성시킬 수 있다. 또한 벽내에 시스템이 작용하기 전에, 경화성 중합체 용액에서의 가스형성에 의해 최종 형태의 벽내에 공극 및 세공을 형성시킴으로써 세공이 형성될 수 있다. 세공-형성제는 고체 또는 액체일 수 있다. 본 발명에 있어서, 액체란 반-고체, 및 점성 유체를 포함한다. 세공-형성제는 무기 또는 유기물일 수 있다. 본 발명에 적합한 세공-형성제는 중합체내에서 어떠한 화학 변화도 받지 않고 추출될 수 있는 세공-형성제를 포함한다. 고체 첨가제에는 알칼리 금속 염(예 : 염화나트륨, 브롬화나트륨, 염화칼륨, 황산칼륨, 인산칼륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 질산칼륨등), 알칼리 토금속염(예 : 염화칼슘, 질산칼슘등), 및 전이 금속 염(예 : 염화칼슘, 질산칼슘등), 및 전이 금속 염(예 : 염화제 2철, 황산제 1철, 황산아연, 염화 제2구리 등)가 포함된다. 물을 세공-형성제로서 사용할 수 있다. 세공-형성제에는 당류와 같은 유기 화합물이 포함된다. 당류에는 슈가 슈크로스, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 알도헥소스, 알트로스, 탈로스, 락토스, 단당류, 이당류, 및 수용성 다당류가 포함된다.
또한, 솔비톨, 만니톨, 디올 및 폴리올(예 : 다가 알콜, 폴리(알킬렌 글리콜), 폴리 글리콜, 알킬렌 글리콜, 폴리(α,ω)알킬렌디올 에스테르 또는 알킬렌 글리콜 폴리비닐알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 및 수용성 중합체물질)을 포함하는 유기지방족 및 방향족 올이 포함된다. 또한 세공은 중합체 용액중의 성분의 휘발에 의하여, 또는 핵정 물질에 요액을 투여시키기 전 또는 투여하는 동안 가스를 발생하는 용액중의 화학반응에 기인하는 본 발명의 세공벽으로 이용되는 중합체 기포를 형성시킴으써 벽내에 세공이 형성될 수 있다. 세공-형성제는 무독성이며 이들이 제거되면 채널이 형성되어 유체로 채워진다. 채널은 유체의 수송통로가 된다. 바람직한 양태에 있어서, 무독성 세공 형성제는 무기 및 유기염, 탄수화물, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리(α,ω)알킬렌디올, 알킬렌 글리콜의 에스테르, 및 글리콜중에서 선택되며, 이들 그룹은 생물학적 환경에서 사용되는 것들이다.
미세다공성 물질은 에칭된 핵 자국(etched nuclear tracking)을 만들고, 유동가능한 중합체 용액을 빙점이하에서 냉각시킨 후 용매를 증발시켜 세공을 형성시키고, 경화시 세공을 형성하는 중합체 용액중에서 가스를 형성시킨 후, 세공이 형성될 때가지 낮거나 높은 온도에서 냉 또는 열 신장시키고, 적합한 용매에 의해 중합체로부터 가용 성분을 침출시킨 후, 이온 교환 반응시키고, 다전해질 방법에 의해 제조할 수 있다. 미세다공성 물질을 제조하기 위한 방법이 문헌에 기술되어 있다(참조 : Sythetic Polymer Membranes, by R.E. Kesting, Chapters 4 and 5, 1971, pubished by McGraw Hill, Inc.; Chemical Reviews, Ultrafiltration, Vol. 18, page 373 to 455, 1934; Polymer Eng. and Sci. Vol. 11, No. 4, pages 284 to 288, 1971; J. Appl. Poly. Sci. Vol. 15, pages 811 to 829, 1971 : and 미합중국 특허 제3,565,259호, 제3,615,024호, 제3,751,536호, 제3,801,692호, 제3,852,224호 및 제3,849,528호).
통상적으로 제조 표준점으로부터 중합체를 용매중에서 혼합하는 것이 바람직하다. 삼투성 고안물의 벽을 제조하기에 적합한 용매의 예로는, 핵정, 벽, 및 최종 벽을 형성하는 물질에 불리한 해를 끼치지 않는 무기 및 유기 용매가 포함된다. 용매는 광범위하게는 수성 용매, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화된 용매, 사이클로지방족, 방향족, 헤테로사이클릭 용매 및 이들의 혼합물로부터 선택된 것이 포함된다.
본 발명의 목적에 적합한 가소제의 예로는 벽의 2차상 전이 또는 이의 탄성 단위의 온도를 낮추며; 또한 벽의 가공성, 유연성 및 유체 투과성을 증가시키는 가소제가 포함된다. 본 발명의 목적에 실시가능한 가소제로는 사이클릭 가소제 및 아사이클릭 가소제 모두를 들 수 있다. 전형적인 가소제는 프탈레이트, 포스페이트, 시트레이트, 아디페이트, 글리셀롤레이트, 벤조에이트, 미리스테이트, 설폰아미도, 및 할로겐화된 페닐로부터 선택된 것들이다. 통상적으로, 가소제 또는 가소제 혼합물 0.001 내지 50부가 벽 형성 물질 100부중에 혼입된다.
적합한 가소제는 벽 형성 물질과 혼합하기 위하여 물질에 대한 높의 정도의 용매력을 지니며, 공정 및 사용 온도 범위 모두에서 물질과 상용성이며, 가소화된 벽에 잔류하기 위한 이들의 강한 경향에 의해 나타난 바와 같은 성능을 나타내며, 물질에 유연성을 주며, 동물, 인간, 조류, 어류 및 파충류에 무독한 가소제를 선택할 수 있다. 기술된 특성을 갖는 가소제를 선택하는 방법이 기술되어 있다(참조 : Encyclopedia of Polymer Sciences and Technology, Vol. 10, page 228 to 306, 1969, published by John Wiley Sons, Inc.) 또한, 용매 변수 및 친화성[예 : 힐데브란드(Hildebrand) 용해도 변수 δ, 플로리-휴긴스(Flory-Huggins 상호작용 변수 X, 및 점성-에너지 밀도 CED]을 포함하는 가소제 특성의 측정에 적합한 상세한 설명이 기술되어 있다(참조 : Plasticization and Plasticizer Processes, Advance in Chemistry Series 48, Chapter 1, pages 1 to 26, 1965, pulished by the American Chemical Society). 통상적으로 가하는 가소제의 양은 목적하는 벽을 생성하기에 충분한 양이며, 이는 가소제 및 물질에 따라 다양할 것이다. 통상적으로 가소제 약 0.001부 내지 50부를 벽 물질 100부에 대하여 사용할 수 있다.
본 명세서에 사용된 표현이 유동 조절제, 유동 증강제 및 유동 감소제란, 벽 형성 물질에 가해지는 경우 벽을 통한 유체 투과성의 조절을 보조하는 화합물을 의미한다. 제제는 액체에 유동을 증가 또는 감소시키기 위하여 미리 선정할 수 있다. 물과 같은 유체의 투과성을 현저하게 증가시키는 제제는 종종 본질적으로 친수성인 반면, 물과 같은 유체의 투과성을 현저하게 감소시키는 작용제는 본질적으로 소수성이다. 또한 몇몇 양태에 있어서 유동 조절제는 라미나의 유연성 및 다공성을 증가시킬 수 있다. 유동 조절제의 예로는 다가 알콜 및 이들의 유도체, 예를 들어 일반식 H-(O-알킬렌)n-OH(여기에서, 2가 알킬렌 라디칼은 직쇄 또는 축쇄이고, 탄소수가 1 내지 10이며, n은 1 내지 500 또는 그 이상의 수이다)의 폴리알킬렌 글리콜이다. 전형적인 글리콜에는 일반식 H-(OCH2CH2) n-OH(여기에서, n은 각각 5 내지 5.7, 8.2 내지 9.1, 12.5 내지 139, 29 내지 36, 29.8 내지 37.68 내지 84 및 158 내지 204이다)의 폴리에틸렌글리콜 300, 400, 600, 1500, 1540, 4000 및 6000이 포함된다. 기타 폴리글리콜에는 저분자량 글리콜, 예를 들어 폴리프로필렌, 폴리부틸렌 및 폴리아밀렌이 포함된다.
통상적으로 물질에 가해지는 유동 조절제의 양은 목적하는 투과성을 생성하기에 충분한 양이며 이는 라미나 형성물질 및 투과성을 조절하기 위해 사용되는 유동 조절제에 따라 다양할 수 있다. 통상적으로 유동조절제 0.001부 내지 50부, 또는 그 이상을 사용하여 목적하는 결과를 얻을 수 있다.
본 발명에 유용한 계면활성제는, 벽 형성 물질 및 기타물질에 가했을때 고안물의 작용벽 형성에 유용한 고유 복합물의 제조를 돕는 계면활성제이다. 계면활성제는 복합물중에 이들의 혼합을 증가시키기 위하여 물질의 표면 에너지를 조정함으로써 작용한다. 후자의 물질은 작용제의 방출 기간 동안 사용 환경에서 이들의 본래의 특성을 유지하는 고안물을 제조하기 위해 사용한다. 통상적으로, 계면활성제는 소수성 부분과 친수성 부분으로 구성된 앙쪽성 분자이다. 계면활성제는 음이온, 양이온, 비이온 도는 양쪽성일 수 있으며, 음이온성 계면활성제로는 설페이트화된 에스테르, 아미드, 알콜, 에테르 및 카복실산; 설포네이트화된 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 에스테르 및 에테르; 아실화된 아미노산 및 펩타이드; 및 금속 알킬 포스페이트; 양이온성 계면활성제로는 1급, 2급, 3급 및 4급 알킬암모늄염; 아실화된 폴리아민; 및 헤테로 사이클릭 아민의 염; 아릴암모늄 계면활성제로는 다가 알콜의 에스테르; 알콕실화된 아민; 폴리옥시알킬렌; 폴리옥시알킬렌 글리콜의 에스테르 및 에테르; 알칸올아민 지방산 축합물; 3급 아세틸아민 글리콜; 및 디알킬폴리옥시 알킬렌 포스페이트; 및 양쪽성 계면활성제로는 β-아민 및 아미노산을 들수 있다.
또한 본 발명에 따른 삼투 펌프는 추가로 제2 심장혈과용약제를 포함할 수 있다. 단위 형태에서, 이 제2제제는 치료적 유효량의 심장혈관용약제 및 약제학적으로 허용되는 담체로 구성된 외층의 형태일 수 있다. 다수입자형에서, 이 제2제제는 치료적 유효량의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체로 구성된 추가 펠렛 또는 다수입자 형태로 담체 매질내에 존재할 수 있으나, 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료 유효량의 심장혈관용약제로 구성된 외층의 형태로 펠렛 또는 다수입자상에 있을 수 있다.
본 발명에 따른 이러한 삼투펌프의 예로는, 심장혈관 용약제가 α-수용체 차단제, α-및 β-수용체 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 협심증 치료제, 부정맥 치료제, 색전 치료제, 혈압강하제, β-차단제, 강심제, 혈류 촉진제, 변력작용제, 심근경색 예방제, 퀴니딘, 뇌 혈관 확장제, 관상 혈관 확장제, 말초 혈관확장제, 및 혈관수축제로부터 선택되는 것들이다.
본 발명에 따른 이러한 삼투 펌프의 예로는, 심장혈관제가 안지오텐신 전환효소 억제제로부터 선택되는 것들이다. 이러한 안지오텐신 전환 효소 억제제에는 제한이 없으며, 카프토프릴, 에날라프릴 및 리시노프릴이 포함된다.
하기 실시예는 본 발명의 약제-투여 고안물의 제조 및 사용 부위의 주변으로의 하나 이상의 치료적 활성 성분의 서방출을 설명하는 것으로서 본 발명을 제한하지 않으며, 본 발명은 후술되는 특허청구의 범위에 의해 규정된다.
실시예 1
유익한 약제 딜티아젬의 삼투적 서방성 정제는 하기와 같이 제조한다. 262g의 딜티아젬 L-말레이트 및 305 나트륨 비타르트레이트 모노하이드레이트를 혼합용사발에 가한 다음 혼합시킨다. 물 92g으로 포비돈(Povidone) K29-32 37g의 용액을 제조한 다음, 혼합시키면서 상기 분말에 가한다. 생성된 반축을 0.5㎜ 스크린을 사용한 압출기를 통해 트레이(tray)상으로 통과시키고 밤새 건조시킨다.
이어서 과립을 6시간 동안 60℃에서 건조시킨다. 건조된 과립을 일련의 스크린을 통해 최종 30메쉬 스크린에 통과시킨다. 이어서 이 물질 일부(67.3g)를 1분 동안 정제된 스테아르산 USP 1.4g과 혼합한다. 3/8 inch깊이의 요면 펀치가 장착된 스토크스 모델 F 압착기(Stokes
Figure kpo00002
Model F press)를 사용하여 정제를 제조한다. 정제의 중량은 340㎎이다.
이러한 정제 50개를 충진 정제(락토스, 전분, Avicel PH101 및 스테아레이트로 제조된 5/16 inch 정제) 400cc와 함께 작은 팬(pan)제피기(8 inch HCT-Mini Hi-Coater
Figure kpo00003
)로 제피시킨다. 셀룰로스 이세테이트(CA-320S) 18g 및 셀룰로스 아세테이트(CA-394-60S) 18g을 메탈렌 클로라이드 49ρ0ml을 함유하는 4ℓ삼각플라스크에 가하여 제피용액을 제조한다. 모든 중합체 입자를 분산시킨 후, 메탄올 300ml을 가하고 용액을 고반시키며 가온하여 중합체를 용해시킨다.
물 40ml 및 메탄올 130ml을 가하여 솔비톨(Sorbitol) 1ρg 250ml 삼각플라스크내에서 용해시킨다. 이용액을 중합체 용액에 혼합하면서 서서히 가한다. 최종적으로 폴리에틸렌 글리콜 400 7.2g을 가하고 충분히 혼합하여 최종 제피 용액을 수득한다.
충진제 및 활성 정제를 코팅 팬에 넣고, 가열된 공기를 정제상(tablet bed)으로 통과시킨다. 팬을 28rpm에서 회전시킨다. 배출 온도가 30℃가 되면, 코팅 용액을 분무노즐을 통해 20ml/분으로 1.4㎏/㎠의 분무공기와 함께 적용시킨다. 유입 공기 온도를 60 내지 70℃로 유지시켜 배출온도를 30℃로 유지시킨다. 충분한 제피용액(800 내지 ρ00ml)을 가하여 활성정제상에 약 300μ의 제피정을 수득한다. 이어서 활성정제를 오븐내에서 18시간 동안 45℃에서 건조시킨다.
pH 1.2의 염산(염화나트륨 2g/ℓ와 함께), 물 및 pH 7.5의 0.05M인산염 용액에서 이들 정제의 방출 양상을 제2도에 나타내였다. 표준 USP 용해 장치를 100rpm의 교반속도 및 37℃의 욕온도에서 사용한다. 딜티아젬의 연속 유동 UV 모니터링을 270㎚에서 수행한다. 정제가 붕해된 후의 최종방출량으로부터 방출률(%)을 계산한다.
실시예 2
나트륨 비타르트레이트의 유리한 효과를 나타내기 위하여 나트륨 비타르트레이트를 넣지 않은 또 다른 정제욕을 제조한다. 물 3.5ml중의 포비돈 K29-32 0.8g의 수용액을 가하여 딜티아젬 L-말레이트 9g의 습윤 과립을 제조한다. 이것을 14번 메쉬 스크린에 통과시키고 30℃에서 수시간 동안 및 60℃에서 밤새 건조시킨다. 이어서, 이 물질을 몇몇 스크린에 통과시킨 후, 최종 물질을 25 메쉬 스크린에 통과시킨다. 정제된 스테아르산 USP 160㎎을 무수 과립 8g에 가하고 병내에서 혼합시킨다 1/4 inch길이의 요면 펀치가 장착된 스토크스 모델 F압착기(Stokes
Figure kpo00004
Model F press)를 사용하여 정제를 제조한다. 정제의 중량은 156㎎이다.
이들정제를 동일한 제피 용액제형으로 실시예 1에 기술된 바와 동일한 제피방법을 사용하여 제피시킨다. 이들정제에 81μ두께로 제피를 적용시킨 후, 45℃에서 밤새 건조시킨다.
이들 정제로부터의 약제의 방출 양상을 제3도에 나타내었다. 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방출 매질 및 장치를 사용한다. 정제 제조에 사용된 나트륨 비타르트레이트의 효과는 제2도(나트륨 비타르트레이트 사용) 및 제3도(나트륨 비타르트레이드 사용 안함)에서의 약제 방출 비교에 의해 관측된 pH의존도가 상대적으로 낮다는 것으로써 분명히 관찰될 수 있다.
실시예 3
나트륨 비타르트레이트의 유효량 범위를 더 잘 설정하기 위하여, 상이한 비의 딜티아젬 L-말레이트 대 나트륨 비타르트레이트으로 된 일련의 정제를 제조한다. 물 40g중의 포비돈 K29-32(Povidone
Figure kpo00005
K29-32)12g의 용액 52g을 딜티아젬 L-말레이트 및 나트륨 비타르트레이트의 혼합물에 가하고 생성배합물을 균질하게 될 때까지 혼합한다.
Figure kpo00006
각각의 습윤 과립을 50℃에서 4시간 동안 건조시킨후, 일련의 스크린에 통과시키고, 30 메쉬 스크린에 최종 통과 시킨다. 각각의 무수 과립 중량을 측정하고 2% 스테아르산을 혼합하면서 가한다. 이 물질을 3/8 inch깊이의 요면 펀치를 사용하여 정제화하여 딜티아젬 L-말레이트가 약 146㎎함유된 정제를 수득한다.
정제 중량은 하기와 같다 :
Figure kpo00007
정제를 실시예 1에 기술된 제피방법을 사용하여 제피시킨다. 제피정 두께는 365 내지 435μ범위이다.
각각의 제형 3A 내지 3D에 대한 방출 양상을 제4a도 내지 제4d도에 나타내었다. 실시예 1에 기술된 바와 같은 동일한 방출 매질 및 장치를 사용한다.
이러한 결과로부터, 딜티아젬 L-말레이트에 대한 나트륨 비타르트레이트 80중량%가 방출 양상에 대한 pH의 영향을 감소시키는데 필요하며, 따라서 나트륨 비타르트레이트의 최소 유효 완충량을 나타낸다. 또한 약 150중량% 이하의 나트륨 비타르트레이트량이 방출 양상에 대한 pH영향의 완충에 유효한 것으로 판명된다.
실시예 4
에날라프릴과 같은 심장혈관용약제와 딜티아젬 L-말레이트-나트륨 비타르트레이트 정제와의 배합방법이 본 실시예에 주어진다.
에날라프릴을 통상적으로 1일 1회 용량 섭생법으로 투여하는 사실에 기인하여, 정제로부터 에날라프릴의 빠른 방출을 본 발명의 정제에 대용할 수 있다. 에날라프릴의 빠른 방출에 이어서 딜티아젬 L-말레이트가 서
Figure kpo00008
출된다. 딜티아젬 L-말레이트 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하여 방출 양상을 제2도에서와 같이 관찰한다. 이어서 이러한 정제를 하기 용액으로 상도제피(overcoating)한다.
물 250ml
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 E-5 12.5g
에날라프릴 말레이트 12.5g
중탄산나트륨 6.25g
물 150ml을 함유하는 400ml 비이커를 열판상에서 80℃로 가열한다. HPMC-E5를 격렬히 교반시키면서 열수중에 현탁시킨 후 방수욕 내에서 실온으로 냉각시킨다. 완전한 용액이 될 때까지 계속 교반시킨다. 에날라프릴 말레이트를 400ml 비이커내의 물 100ml중에 현탁시키고 소량의 중탄산 나트륨을 교반시키면서 가한다. 비등이 둔화됨에 따라 추가량의 중탄산 나트륨을 전량 가한다. 이어서 에날라프릴 용액을 중합체 용액에 가하여 격렬하게 혼합한다. 이 용액을 실시예 1에 기술된 팬 코팅기를 사용하여 딜티아젬 L-말레이트 정제에 제피시킨다. 이 수용액을 제피하기 위한 조건은, 여과 정제 400cc, 유입 온도 70 내지 80℃, 유출 온도 32 내지 34℃, 제피 용액 펌핑 속도 4 내지 5ml/분, 자동조절된 기압 1.6kg/㎠ 및 팬 회전수 30rpm이다.
정제의 중량은 매시간마다 점검하여 21 내지 25㎎이 정제에 제피되었을 때(10㎎ 에날라프릴말레에이트), 제피를 종결시킨다. 이어서 정제를 45℃에서 18시간 동안, 이어서 60℃에서 4시간 동안 건조시켜 어떠한 잔류하는 용매도 제거한다.
방출 특성을 패들 회전을 하는 표준 U.S.P. 장치를 100rpm에서 사용하여 측정한다. 에날라프릴의 방출은 매우 빨라, 필수적으로 약제 전량이 5분이 경과한 후 방출된다. 이러한 정제로부터의 딜티아젬의 방출 양상은 HPMC E-5와 에날라프릴 말레에이트로 제피되지 않은 정제에서 관찰된 바와 다르지 않다.
실시예 5
유익한 약제인 딜티아젬의 서방성 다수입자 제형은 하기와 같이 제조할 수 있다.
딜티아젬 L-말레이트 100g, 나트륨 비타르트레이트 116g, 아비셀(Avicel
Figure kpo00009
) 37.5g 및 메토셀 K4M(Methocel
Figure kpo00010
K4M) 2.5g을 혼합용 사발에 넣는다. 위성형 혼합기(planetary mixer)를 사용하여 분말을 혼합하고 물 100ml를 가하여 반죽을 만들다. 반죽을 1.2㎜ 스크린(Luwa
Figure kpo00011
Model EX KS-1압출기)을 통해 압출시킨다. 압출물을 5분 동안 건조시킨 후 마루메라이저(Marumerize
Figure kpo00012
)(Luwa Model QJ-230)을 사용하여 구형화한다. 형성된 구체를 2일 동안 실온에서 이어서 4시간 동안 60℃에서 건조시킨다.
16메쉬 스크린은 통과했으나 18 메쉬 체 상에 체류된 비드 80g을 우니글라트(Uniglatt
Figure kpo00013
) 유동상 제피기를 사용하여 두 스크린 크기보다 작은 슈크로스 옥수수 전분 논파레일스 750g과 함께 제피시킨다. 제피 속도는 30ml/분, 유입온도는 45 내지 50℃, 유출 온도는 30-32℃로 한다. 분무 노즐에 대한 분무공기는 15Ib/in2이며 비드가 분무 영역을 통과하는 주기가 약 10초가 되도록 유동화시킨다. 계속 제피하여 약 40μ의 제피정을 수득한다.
제피 용액을 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB-381-20) 72g, 메틸렌 클로라이드 1000ml, 메탄올 860ml, 솔비톨 25.3g 및 물 50ml로 이루어진다. CAB-381-20을 메틸렌 클로라이드에 현탁시킨 후, 메탄올 700ml를 가하고 중합체를 교반하여 용해시킨다. 솔비톨을 물 50ml와 메탄올 160ml에 용해시킨 후, 중합체 용액에 가한다.
이어서 제피된 비드를 45℃에서 16시간 동안 건조시켜 잔류하는 제피 용매를 제거한다.
방출 양상을 용해 매질의 분광 광도 측정법으로 측정한다 : 270㎚에서 흡광도를 5분마다 측정한다 : 딜티아젬 방출률(%)은 비드가 봉해된 후의 흡광도를 사용하여 측정한다. 37℃에서 pH 1.2염산 용액, 2g/ℓ염화나트륨, 물 및 pH 0.05M 인산염 용액 중에서의 방출 상태를 제6도에 나타내었다. 표준 USP 용해 장치를 100rpm의 패들 교반 속도로 사용한다.
실시예 6
약제 방출에 미치는 나트륨 비타르트레이트의 효과를 나타내기 위하여, 일군의 비드를 나트륨 비타르트레이트는 사용하지 않으면서 실시예 1의방법과 유사하게 제조한다. 딜티아젬 L-말레이트 100g을 아비셀 25g 및 메토셀 K4M 1.25g과 혼합용 사발내에서 혼합한다. 물을 가하여 유연한 반죽을 만든 후 압출시켜 실시예 5에 기술된 바와 같이 구형화한다. 이어서 비드를 30℃에서 밤새, 이어서 60℃에서 3시간 동안 건조시킨다. 동일한 제피 용액을 사용하여 이 비드를 실시예 5에 기술된 바와 같이 제피시킨다. 방출 매질중에서 이들 비드로부터의 약제의 방출 양상을 제7도에 나타내었다. 제6도와 비교하여 나트륨 비타르트레이트가 제피된 비드의 방출속도의 pH 의존도를 낮추는데 효과적임을 나타낸다.
실시예 7
에날라프릴과 같은 심장혈관용 약제와 이 딜티아젬 L-말레이트-나트륨 비타르트레이트와의 배합방법을 본 실시예에 나타낸다. 에날라프릴을 함유하는, 방출이 빠른 다수입자 제형을 경질 젤라틴 캡슐중의 서방성 딜티아젬 다수입자와 배합한다. 에날나프릴 비드의 제조는 하기 성분의 압출 및 정립화에 의해 수행한다.
에날라프릴 말레에이트 40g
중탄산나트륨 20g
락토스 35g
옥수수 전분 40g
아비셀
Figure kpo00014
RC-581 30g
물 충분량
에날라프릴 말레에이트를 1ℓ 비이커내의 물 60ml에 현탁시키고 중탄산나트륨을 교반하면서 소량으로 가한다. 거품이 가라앉으면, 전체량이 가해질 때까지 더욱 많은 중탄산염을 가한다. 이어서 이 용액을 위성형 혼합기에서 혼합된 잔여 분말에 가한다. 이어서 충분한 양의 물을 가하여 패들에 점착하는 반죽을 만든다. 반죽을 덩어리로 조각내어 실시예 1에 기술된 바와 같이 압출시킨다. 1.2㎜ 스크린으로부터의 압출물을 종이로 안을 댄 접시상에 수집하여 약 5분 동안 건조시킨다. 이어서 압출물을 마루머라이저(Marumerizer
Figure kpo00015
)로 옮기고 1000rpm의 판속도로 5분 동안 구형화한다. 비드를 종이로 안을 댄 접시에 쏟아 45℃에서 18시간동안 건조시킨다.
방출 양상은 실시예 5에 기술된 바와 동일한 방법을 사용하여 205㎚에서 측정된 흡광도를 측정한다. 필수적으로 에날라프릴 전량이 5분이 경과한 후 방출된다.

Claims (10)

  1. [A] 치료유효량의 딜티아젬 L-말레이트 및 유효 완충량의 나트륨 비타르트레이트를 함유하는 핵정, [B] 이 핵정을 둘러싸고 있으며, (i) 수투과성이나 용질불투과성인 중합체 및 (ii) 벽전체에 고루 분산된 pH 1이상에서는 민감하지 않은, (i)과 (ii)의 총중량을 기준으로 0.1 내지 60중량%의 세공 형성 첨가제로부터 제조되고 6.96×10-18내지 6.96×10-14㎤sec/g의 유체 투과도 및 0.5 미만의 반사 계수를 갖는 수불용성 속도조절벽을 포함하는, 사용부위의 주변으로 딜티아젬 L-말레이트를 서방출(controlled releases)시키기 위한 삼투 펌프.
  2. (I) 사용부위의 주변에서는 본래의 특성(integrity)이 유지되지 않는 담체 매질 및 (Ⅱ) 각각 제1항에 따른 삼투 펌프인 작은 삼투 펌프 요소를 다수 포함하는, 사용부위의 주변으로 딜티아젬 L-말레이트를 서방출시키기 위한 다수입자 삼투 펌프.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 딜티아젬 L-말레이트가 80 내지 150중량%의 나트륨 비타르트레이트와 배합되는 삼투 펌프.
  4. 제3항에 있어서, 핵정중의 딜티아젬 L-말레이트가 30 내지 500㎎인 삼투 펌프.
  5. 제3항에 있어서, 핵정중의 나트륨 비타르트레이트가 30 내지 500㎎인 삼투 펌프.
  6. 제1항에 있어서, 반사 계수가 0.1 미만인 삼투 펌프.
  7. 제1 또는 2항에 있어서, 담체 매질에 치료유효량의 심장혈관융약제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 추가의 펠렛 또는 다수입자; 또는 작은 삼투 펌프 요소상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료유효량의 심장혈관용 약제로 이루어진 외충을 추가로 포함하는 삼투 펌프.
  8. 제7항에 있어서, 심장혈관용 약제가 안지오텐신 전환효소 억제제로부터 선택되는 삼투 펌프.
  9. 제8항에 있어서, 안지오텐신 전환 요소 억제제가 캅토프릴, 에날라프릴 및 리시노프릴로부터 선택되는 삼투 펌프.
  10. 제9항에 있어서, 고체 담체 매질이 고체 가용성 젤라틴 캡슐 또는 고체 정제 매트릭스인 삼투 펌프.
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