PT88566B

PT88566B - Processo para a preparacao de uma bomba osmotica de porosidade controlada para a libertacao controlada de l-malato de diltiazem e bomba osmotica assim obtida

Info

Publication number: PT88566B
Application number: PT88566A
Authority: PT
Inventors: John L Haslam; Gerald S Rork
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1987-09-24
Filing date: 1988-09-21
Publication date: 1993-04-30
Also published as: EP0309051A1; GR3004364T3; PT88566A; JPH01128927A; SG16393G; HK47493A; IE62747B1; DK529188D0; IL87756A0; DK529188A; AU604564B2; JP2610316B2; KR890004736A; ES2039275T3; IE882899L; KR970007190B1; IL87756A; DE3869032D1; EP0309051B1; NZ226179A

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 88.566

REQUERENTE; MERCK & CO., INC., norte-americana, industrial, com sede em Rahway, New Jersey 07065-0906 , Estados Unidos da América do Norte

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA BOMBA

OSM0TICA DE POROSIDADE CONTROLADA PARA A LIBERTAÇÃO CONTROLADA DE L-MALATO DE DILTIAZEM E BOMBA OSM0TICA ASSIM OBTIDA

INVENTORES:

JOHN L. HASLAM e GERALD S. RORK residentes nos Estados Unidos da América do Norte

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março dc 1833.

Estados Unidos da América do Norte, 24 de Setembro 1987 Nos. 100,665 e 100,676

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo presente invento diz respeito a uma bomba osmótica (1), para a libertação controlada de L-malato de diltiazem para um meio de utilização que consiste em:

MERCK & CO., INC.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA BOMBA OSMÓTICA DE POROSIDADE CONTROLADA PARA A LIBERTAÇÃO CONTROLADA DE L-MALATO DE DILTIAZEM E BOMBA OSMÓTICA ASSIM OBTIDA (A) um núcleo (3) contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de L-malato de diltiazem e uma quantidade tampão eficaz de bitartarato de sodio, rodeado por (B) uma parede (2) insolúvel em âgua para controle da velo 18 cidade, tendo uma permeabilidade aos fluidos de 6,96 χ 10 a 6,96 χ 10 cm seg/g e um coeficiente de reflexão inferior a 0,5 , preparada a partir de:

(i) um polimero permeável â agua, mas impermeável ao soluto e (ii) 0,1 a 60%, em peso, com base no peso total de (i) e (ii), de pelo menos um aditivo de formação de poros insensível ao pH disperso ao longo da referida parede.

presente invento diz também respeito a uma bomba osmótica em forma de multipartículas, para a libertação controlada de L-malato de diltiazem para um meio de utilização, que consiste (I) num meio veiculo que não mantém a sua integridade no meio de utilização; e (II) numa multiplicidade de pequeníssimos elementos da bomba osmótica como anteriormente descrito.

hidrocloreto de diltiazem é um inibidor de influxo à base de ião cálcio, que é comercialmente utilizado no tratamento da angina pectoris devido a espasmo das artérias coronárias e angina estável crónica.

-3Enquadramento do Invento

Os dispositivos de libertação controlada para agentes terapeuticamente activos são bem conhecidos na técnica do especialidade. Em geral, estes dispositivos podem caracterizar-se quer como sistemas de fornecimento controlado de difusão, quer como sistemas de distribuição osmotica.

A Patente dos E.U.A. 3.538.214 revela um dispositivo de controle de difusão em que um número de comprimido contendo um ingrediente activo está rodeado por um revestimento insolúvel em água, que contém um agente modificador da película solúvel nos fluidos exter nos no tracto gastro-intestinal. Um exemplo de um dispositi vo osmotico ê descrito nas Patentes dos E.U.A. 3.845.770 e 3.916.899, que é uma composição nuclear de um agente acti vo e um soluto osmoticamente eficaz, que está cercado por uma parede semi-permeável insolúvel dispondo, de um meio de libertação.

Na técnica da especialidade tem-se descrito varias modificações a estes tipos de dispositivos de fornecimento num esforço para melhorar as suas caracteristicas de libertação.

-4A utilização de agentes de formação de poros em polímeros substancialmente impermeáveis à água, tais como cloreto de polivinilo, é revelada em J. Pharm. Sei. 72, 772-775 e na Patente dos EUA 4.244.941.

Os dispositivos libertam o conteú do dos núcleos por simples difusão através dos poros do revestimento.

A Patente dos EUA 3.957, 523 revela um dispositivo que tem agentes de formação de poros, na parede, sensíveis ao pH.

As Patentes dos EUA 4.256.108, 4.160.452; 4.200.098 e 4.285.987 revelam dispositivos com agentes de formação de poros em apenas uma ou pelo menos duas camadas de parede. Estes díspsotivos contêm um orifício para a libertação do conteúdo do núcleo.

Os pedidos de Patente dos EUA., igualmente pendentes, Attorney Docket Number IX 1121B e tt

IX 1121C revelam sistemas que compreendem um compartimento interior do núcleo da composição osmoticamente activa rodeado por um material de parede envolvente de porosidade controlada que é substancialmente permeável tanto ao soluto como ao fluido externo. Estes sistemas são dispositivos de distribuição osmotica para uma vasta gama de agentes terapeuticamente activos. No entanto, é dificil conseguir-se o fornecimento de um agente altamente solúvel a partir destes dispositivos a uma velocidade constante.

/ X

-5A Patente dos EUA 4.326.525 chama a atenção para o problema do fornecimento de um agente activo a partir de um dispositivo osmótico, incorporando-se no número do núcleo uma solução tampão que provoca uma trans ferencia de protões ou reacção de neutralização com o agente, produzindo desse modo um sal do agente solúvel aquoso dentro do dispositivo.

Breve Descrição do Invento

Este invento refere-se a um sistema de activação osmotica para distribuição de L-malato de diltiazem, como agente farmacologicamente activo, para locais receptores biologicos durante um prolongado período de tempo. 0 sistema consiste num compartimento nuclear interior da composição osmoticamente activa rodeado por um material envolvente que constitui uma parede.

núcleo consiste em L-malato de diltiazem e bitartarato de sodio, que apresentam caracterí^ ticas excepcionais de solubilidade num fluido externo·, e um gradiente da pressão osmotica atarves da parede contra o fluido externo.

A parede é constituída por uma camada de porosidade controlada que é substancialmente permeável tanto ao fluido externo como à solução aquosa da composição do núcleo. 0 L-malato de diltiazem e o bitartarato de sodio são libertados do sistema de uma maneira praticamente independente do pH por inibição do fluido

-6externo através da parede para dentro do compartimento interior do núcleo a uma velocidade controlada pela composição e dimensões da parede, produzindo uma solução contendo a composição do núcleo que é libertada através da parede a uma velocidade controlada, em resposta ao fluxo volumétrico do fluido, dv/dt, resultante do gradiente da pressão osmótica e fluxo difisuvel (dM/dT)_D, conduzido pelo gradiente potencial químico da composição do núcleo através da parede. A velocidade total de libertação (dM/dt)_T, é dada pela Equiação 1, em que C -e a concentração do agente activo na composição do núcleo dissolvida e permanece constante quando existe um excesso de massa nuclear solida .

(dM/dt)_y = (dV/dt)C + (dM/dt)_D 1

No presente invento, a contribuição do refluxo volumétrico (dV/dt)C, para a velocidade total ê tida como sendo superior â contribuição difusivel (dM/dt)D, e constitui a base para o funcionamento da bomba osmótica do dispositivo.

presente invento incluir sistemas osmoticos que são de facil fabrico,· destinados a fronecer uma dose pre-determinada de agente a uma velocidade programada de composições de substancia nas varias geometrias e dimensões de comprimidos e nas formas de dosagem familiares para os peritos na técnica da especialidade, para administração oral, bucal, vaginal, rectal, nasal, ocular, paren teral e outras vias afins.

invento também apresenta sistemas osmoticos que fornecem agente numa massa equivalente por base de área de superfície unitaria.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 representa uma forma de realização da bomba osmótica.

A Figura 2 é o perfil de libertação (média estatística de varias bombas) das bombas produzidas no Exemplo 1.

A Figura 3 é o perfil de libertação (média estatística de varias bombas) das bombas produzidas no Exemplo 2.

As Figuras 4A e a 4D são os perfis de libertação (média esta tistica de varias bombas) das bombas produzidas nas formulações 3A a 3D_S respectivamente do Exemplo 3.

A Figura 5 mostra formas de realização de bombas osmóticas, em forma de multiparticulas (2a e 2b) num meio veiculo solido (7) e num meio veiculo oco (9). Ambas as formas de realização contêm múltiplos elementos de bomba (1) como apresentado em detalhe na Figura 1. Pode-se distinguir as formas de realização pela matriz solida (6) da forma de rea lização (7) e os espeços ocos(8) da forma de realização (9), que são formados pelas zonas do meio veiculo não ocu-8padas pelos elementos da bomba osmótica (1).

A Figura 6 é o perfil de libertação (média estatística de muitas bombas) das bombas produzidas no Exemplo 5.

A Figura 7 é o perfil de libertação (média estatística de muitas bombas) das bombas produzidas no Exemplo 6.

MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVENTO presente invento diz respeito a uma bomba osmotica, para a libertação controlada de L-malato de diltiazem para um meio de utilização, compreenden do a referida bomba:

(A) um núcleo consiste numa quantidade terapeuticamente eficaz de L-malato de diltiazem e uma quantidade tampão eficaz de bitartarato de sodio, rodeado por (B) uma parede insolúvel em agua que controla a velocidade tendo uma permeabilidade aos fluidos de 6,96 χ 10 a 6,96 χ 10 cm seg/g e um coeficiente de reflexão, inferior a 0,5 preparado de:

(i) um polímero peremeavel â agua mas impermeável ao soluto , e (ii) 0,1 a 60%, em peso, com base no peso total de (i) e (ii), de pelo menos um aditivo de formação de poros insensíveis ao pH disperso ao longo da referida parede.

presente invento diz também respeito a uma bomba osmotica, em forma de multiparticulas para a libertação controlada de L-malato de diltiazem para um meio de utilização, compreendendo a referida bomba:

(I) um meio veiculo que não mantêm a sua integridade no meio de utilização; e (II) uma multiplicidade de elementos muito pequenos de bomba osmotica, conforme anteriormente descrito.

A massa da composição do núcleo osmoticamente activa (3) da Fig. 1, tem tipicamente, a forma de um comprimido solido convencional, ou, no caso de uma forma de realização, em multiparticulas, uma pellet ou multiparticulas.

núcleo é pela parede de porosidade controlada tuído por uma mistura de L-malato de de sodio bem como por outros veiculos mente aceitáveis, que não são agentes zes (4, 5, etc)., em forma combinada, obtenham as desejadas características tação do ou dos agentes fundamentais.

completamente revestido (2). 0 núcleo é constj_ diltiazem e bitartarato inertes, farmaceuticaosmoticamente eficade modo a que se de fabrico e de liber-10As especificações preferidas para o núcleo são seguidamente resumidas, a saber:

1. CARGA DO NÚCLEO	0,05 nanogramas e 5 gramas ou
(dimensão)	mais (inclui formas de dosagem para seres humanos e animais)
2. Pressão	para se obter uma libertação con
osmotica	tinua e uniformz (cinética de
desenvolvida por uma	ordem zero) de 50% ou mais da
solução do núcleo	carga inicial da massa do núcleo a relação da solubilidade da massa do núcleo S, para a densicàde da massa do núcleo, p. isto ê, S,/p, deve ser 0,5 ou inferior. Tipicamente isto acor[
	tece quando 50% da carga inicial da massa do núcleo satura um volume de fluido externo igual ao volume total da massa inicial do núcleo.

-11No caso da forma de realização em multiparticulas para além das especificações preferidas anteriores para o núcleo, acrescenta-se ainda a seguinte especificação :

1. Dimensão das multiparticulas - 0,1 milímetros a 5 milí metros ou maiores.

Relações S/p inferiores a 0,5 estão dentro do âmbito do inevnto e resultam em percentagens superiores da massa inicial do núcleo fornecida em cinética de ordem zero. A relação S/p pode ser seleccionada de modo a produzir características combinadas aceitáveis de esta bilidade, velocidade de libertação e capacidade de ser preparado.

No presente invento o L-malato de diltiazem, como agente activo, quando combianado com uma quantidade tampão efectiva de bitartarato de sodio, tem as desejadas características de solubilidade pressão osmõ tica , densidade, estabilidade e capacidade de ser preparado.

A quantidade eficaz tampão de bitar tarato de sodio é uma quantidade suficiente para : (a) fornecer mais de 50% de libertação de droga, cinética de ordem zero e (b) manter a dependencia do pH da libertação da droga em menos de + 20% quando se compara a percentagem da libertação de droga em ágau com a libertação de droga numa gama de pH de 1,2 a 7,5. Verificou-se que cerca de 80% em peso, de bitartarato de sodio para L-malato de diltiazem era a quantidade minima suficiente para uma quantidade

-12tampão eficaz.

Não existe limite superior cretico quanto â quantidade total de droga mais solução tampão que pode ser incorporada numa massa de núcleo do comprimido individual ou na massa do núcleo total das multiparticulas e que, tipicamente, está de acordo com a carga do núcleo (dimensão) da especificação 1. No entanto, a quantidade máxima de L-malato de diltiazem contida na composição de núcleo do comprimido unitário ou na composição de nucelo total das multiparticulas não deve exceder a quantidade que é necessária para fornecer a quantidade equivalente de hjdro cloreto de diltiazem recomendada por empregos terapêuticos aprovados.

A relação de limite inferior de L-malato de diltiazem e bitartarato de sodio para outros veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis é ditada pela desejada actividade ormotica da composição do núcleo, pelo desejado curto periodo de tempo da libertação e pela actividade farmacológica do agente activo.

Em geral o núcleo conterá 0,01% a 90%, em peso, ou mais, de uma mistura de L-malato de diltiazem como agente activo, e bitartarato de sodio com outros veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis.

Os constituintes solubi1izados criam um gardiente de actividade em água através da parede (2), da Figura 1, que resulta num movimento do fluido de accionamento osmotico, que contitui a acção da bomba osmotica do invento.

-13A quantidade de L-malato de diltia_ zem, como agente activo e de bitartarato de sodio sozinho ou misturado com outros veículos inertes, farmaceuticamente aceitáveis presente no dispositivo é inicialmente superior à quantidade que pode ser dissolvida no fluido que entra no receptáculo.

Neste estado físico, quando o agente se apresenta em excesso, o dispositivo funcionará osmo ticamente para assegurar uma velocidade substancialmente constnate de libertação. A velocidade do agente de libertação padrão pode também variar, quando se dispõe de diferentes quantidades de agentes no receptáculo para se formar soluções contendo diferentes concentrações de agente para fornecimento a partir do dispositivo. Em geral, o dispositivo podem conter de 0,05 ng a 5 g ou mais, contendo os dispositivos individuais, por exemplo, 25 ng, 1 mg, 5 mg, 250 mg, 500 mg, etc.

De acordo com uma forma especifica de realização do invento o L-malato de diltiazem no núcleo do comprimido individual ou de todos os elementos de bomba osmótica de forma em multiparticulas constitui de 30 a 500 mg e, de acordo com outra forma especifica de realização do presente invento, o bitartarato de sodio no núcleo ou de todos os elementos de bomba osmótica de forma em multiparticulas constitui de 30 a 500 mg.

dispositivo resultante terá uma permeabilidade â agua conduzida por uma solução saturada de L-malato de diltiazem, como agente activo, e bitartarato de sodio â temperatura de utilização, de 0,01 ml por cm de área de superfície por dià a 10 ml por em² de area de superfície por hora.

-14A parede de porosidade controlada do presente invento ê substanciaimente permeável tanto ao soluto como ao fluido externo. A parede ê composta por materiais que mantém a sua integraidade fisica e química durante a distribuição controlada do agente em mis tura com materiais que podem ser dissolvidos no fluido externo.

A parede tem uma velocidade de transmissão para o fluido programável que assegura uma liber tação controlada do agente que está praticamente livre de influencias ambientais ambientais, incluindo pH e grau de agitação do fluido externo.

A parede pode ser composta quer por materiais insolúveis não erosiveis misturados com adi tivos solúveis ou por materiais bioerosíveis contendo aditivos solúveis. Os materiais bioerosíveis seriam seleccionados de forma a sofrerem bioerosão após um periodo pre-determinado, ocorrendo a bioerosão depois do periodo de libertação do agente.

A frase permeável â água mas imper meavel a solutos significa que a agua penetra melhor no polímero do que o soluto, num diferencial de pressão.

Relativamente â Figura 1, o dispositivo de bomba osmótica (1) tem tipicamente a forma de um simples comprimido revestido ou com a forma adequada para aplicações rectais ou vaginais.

Relativamente â Figura 2, cada

-15elemento da bomba osmotica tem tipicamente a forma de pílulas revestidas, pérolas e multiparticulas, tendo os aspectos e elementos essenciais da Fig.1, com uma dimensão tal que per mita que vários desses dispositivos possam ser introduzidos em meios veículos solido, nomeadamente matriz de comprimidos ou capsulas de gelatina solúveis para administração oral ou em suspensão num meio veiculo fluido adequado, para injecção administração oral ou com spray .

Quer seja solido ou fluido, o meio veiculo rompe-se no ambiente de utilizaç'ao, soltam-se assim os elementos de bomba osmotica e libertando o agente activoa uma velocidade controlada pré-determinada.

A parede insolúvel e permeável â agua (2) de porosidade controlada pode ser aplicada âs massas da composição de núcleo osmoticamente activa (3) por processos de revestimento com spray.

A parede ê constituída por (a) material polimerico que ê insolúvel nos fluidos do meio ambiente e de utilização pretendida (normalmente água);

(b) outros excipientes adicionados que se dissolverãi nos fluidos ambientais e se dissolverão da parede. A parede tem uma estrutura de tipo esponja composta por numerosas células abertas e fechadas que formam uma rede intertecida de£ continua de espaços vazios quando vista com um microscopio electronico de varrimento. Esta parede de porosidade contro lada serve tanto para a entrada de água, como para a saida de solução de composição do núcleo.

-16A parede é permeável tanto a água como a solutos e, tal como se apreesnta no meio de utilização, tem um pequeno coeficiente de reflexão do soluto, 0, e exibe fracas características semi-permeáveis quando colocada uma célula de osmose padrão.

As especificações são seguidamente resumidas, a saber:

para a parede

1. Permeabilidade da parede aos fluidos

6,96 χ 10-¹⁸ a

6,96 χ 10¹⁴ cm³ seg/g (equivalente a

IO⁵ a 10¹ cm³ mil/ o cm h atm).

2. Coeficiente de reflexão revestimentos micropo rosos tendo um coeficien te de reflexão S, definj_ do como diferença de pressão hidrostática.

= X fluxo de volume osmotico diferença de pressão osmotica X fluxo de volume hidrostático, em que 0 ê inferior a 1, normalmente 0 a 0,8.

Numa forma de realização especifica do presente invento, apresenta-se bombas osmoticas em que o coeficiente de reflexão da parede ê inferior a 0,5.

Exemploficam esta forma de realização, aquelas bombas osmoM cas em que o coeficiente de reflexão da parede é inferior a 0,1.

-17Para ções preferedas para a parede além disso, as especfficaincluem:

1. Plastificante e Aditivos reguladores do fluxo

2. Aditivos tensio-activos a 50, de preferencia 0,001 a 50 partes por 100 partes do material da pare de.

a 40, de preferencia 0,001 a 40, partes por 100 partes do material de parede

3. Espessura da parede

4. Natureza microporosa a 1000, de preferencia 20 a 500 microns, tipicamente, embora uma parede mais fina ou mais espessa se enquadra no invento

5% a 95% de poros com diâme tro entre 10 angstrons e 100 microns.

5. Aditivos para formação de poros

-180,1 a 60%, de preferencia 0,1 a 50%, em peso, com base no peso total do aditivo para formação de poros e polímero, adj_ tivo para formação do poros insensíveis ao pH de preferencia

a) 0,1 1 50%, de preferencia 0,1 a 40%, em peso de aditivo solido

b) 0,1 a 40%, em peso de aditivo liquido.Mas não mais que 60% de agen tes de formação de poros totais:

A parede insolúvel â água do presente invento não deve ser coberta na sua superficie inte rior ou exterior por uma camada de material que seja impermeável a solutos dissolvidos do núcleo durante o periodo da operação de bombagem.

Pode utilizar-se qualquer película polimerica, por si própria, permeável â agua mas imperme^ vel a solutos conforme anteriormente definido. No entanto a película pode ser inicialmente cobreta por um revestimento que se dissolve rapidamente, utilizado para fins estéticos ou contendo uma segunda substancia de droga.

Os exemplos incluem acetato de celu lose tendo um grau de substituição, G.S., significando o numero medio de grupos hidroxilo na unidade anidro-glucose do polímero substituído por um grupo de substituição até 1, e teor em acetilo até 21%, diacetato de celulose tendo mG.S.

de 1 a 2 e um teor em acetilo de 21 a 35%; triacetato de celulose tendo um G.S. de 2 a 3 e um teor em acetilo de 35 a 44,8%; propionato de celulose tendo um teor em acetilo de 15 a 7% e um teor em propionilo., de 2,5 a 3% e um teor medio de propionilo combinado de 39,2 a 45% e um teor em hidroxilo de 2,8 a 5,4%; butirato de acetato de celulose tendo um G.S. de 1,8, um teor em acetilo de 13 a 15% e um teor em butirilo de 34 a 39% ; acetato de celulose tendo um teor em acetilo de 2 a 99,5%, um teor em butirilo de 17 a 53% e um teor em hidroxilo de 0,5 a 4,7%; triacila tos de celulose tendo um G.S. de 2,9 a 3, tal como trivalerato de celulose, trilaurato de celulose, tripalmitato de celulose, tri-succinato de celulose, tri-heptilato de celulose, tricaprilato de celulose, trioctanoato de celulose e tripropionato de celulose; diésteres de celulose tendo um grau inferior de substituição e preparados por hidro lise do triêster correspondente para produzirem diacilatos de celulose tendo um G.S. de 2,2 a 2,6, tal como dicaprilato de celulose e dipentanoato de celulose, e ésteres prepa rados de anidridos acílicos ou ácidos acilicos numa reacção de esterificaçao para produzirem ésteres contendo diferen-20tes grupos acilo ligados ao mesmo polímero de celulose, tais como valerato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose, succinato de propionato de celulose, octanoato deacetato de celulose, palmitato de valerato de celulose, palmitato de acetato de celulose, e heptanoato de acetato de celulose.

Os polímeros adicionais que podem ser utilizados para os fins do invento incluem aceto-acetato de acetato de celulose, cloroacetato de acetato de celulose, furoato de acetato de celulose, acetato de dimetoxi-etil-celulose, carboximetoxipropionato de acetato de celulose, benzoato de acetato de celulose, naftilato de butirato de celulose, benzoato de acetato de celulose, acetato de metilcelulose metilcianoeti 1-celulose, metoxiacetato de acetato de celulose, etoxiacetato de acetato de celulose, dimetilsulfamato de acetato de celulose,.etilcelulose, dimetilsulfamato de etilcelulose, p-toluenosulfonato de acetato de celulose, metilsulfonato de acetato de celulose, dipropilsulfamato de zcetato de celulose, butilsulfonato de acetato de celulose, laurato de acetato de celulose, estearato de celulose, metilcarbamato da acetato de celulose, acetato de agar, acetato de beta-glucan de triacetato de amilose, tri-acetato de beta-glucano, acet£ to de dimeti1-acetaldeído, carbamato de acetato de etil-celulose, ftalato, de acetato de celulose, di-metil-amino-acetato de acetato de celulose, carbonato de etilo de acetato de celulose, copolímeros de éter poli(vinilmetilico), acetato de celulose com etilenovinilacetato hidroxieti1-celulose acetilada, poli (orto êster)es, poliace tais, acido poliglicólico ou poliáctico semi-permeavel e seus derivados polirlrctrolitos associados selectivamente permeáveis, polímeros de acido acrílico e metacrilico e seus esteres, materiais de formação de película com uma

-21capacidade de absorçao de agua de um a cinquenta por cento, em peso, a temperaturas ambientes, de preferencia com uma capacidade de absorção de agua inferior a trinta por cento, polisacarídeos acilados, amidos acilados, azoto, aromatico, contendo materiais poliméricos que são permeáveis a fluidos aquosos, membranas feitas de epoxidos poliméricos, copolimeros e oxidos de alquileno e éteres alquilglicidi1icos poliuretanos e afins.

Pode também utilizar-se misturas de vários polimeros. Os polimeros referidos são conhecidos na técnica da especialidade e podem ser preparados de acordo com os processos descritos em Encyclopedia of Polymer Science and Technology,vol.3, pags., 325 a 354 e 459 a 549 publicada por ¹Interscience Publishers, Inc, New York, in Hand Book of Common Polymers, de Scott, J.R. and Roff, W.J. 1971, publicado por CRC Press, Cleveland Ohio; e nas Pate£ tes dos EUA., nos.3.133.132 ; 3.173 .876 ; 3 .276 .586 ;

3.541.055; 3.541.006 e 3.546.142.

Pode descrever-se uma parede de porosidade controlada genericamente como tendo um aspecto semelhante a esponja. OS poros podem ser poros continuos que têm uma abertura em ambas as faces de uma lâmina microporosa, poros interligados através de linhas tortuosas e de formas regulares e irregulares, incluindo poros continuos, aleatoriamente orientados, curvos, lineares, curvados, poros de ligação obstrutiva e outras linhas porosas visíveis atra, ves de exame microscopico. Em egral, as laminas microporosas definem-se pela dimensão dos poros, pelo numero de poros, pela tortuosidade da linha microporosa e pela porosida de seleccionada com a dimensão e numero de poros.

-22A dimensão dos poros de uma lâmina microporosa é facilmente definida, medindo-se o diâmetro dos poros observados â superfície do material por meio de microscopio electronico, conforme indicado na Figura 17.

Em geral, podem utilizar-se materj_ ais possuindo 5% a 95% de poros e tendo uma dimensão dos poros de 10 angstrons a 100 microns.

No presente invento pode utilizar-se quaisquer aditivos de formação de poros insensíveis ao pH. A parede microporosa pode ser formada in situ, fazendo -se à remoção de um agente de formação de poros, que é dissolvido para formar a parede microporosa durante o funcionamento do sistema.

Os poros podem também formar-se na parede antes do funcionamento do sistema através de formação de gás dentro das soluções de polímeros de cura dando como resultado espaços vários vazios e poros na forma final da parede. 0 agente de formação de poros pode ser um solido ou um liquido. 0 termo liquido para este invento abrange os semi-solidos e os fluidos viscosos. Os agentes de formação de poros podem ser inorgânicos ou orgânicos .

Os agentes de formação de poros adequados ao invento incluem os agentes de formação de poro que podem ser extraídos sem qualquer alteração quimica não polímero. Os aditivos solidos incluem os sais de metais alcalinos tais como cloreto de sodio, brometo de sodio,

cloreto de potássio, sulfato de potássio, fosfato de potássio, benzoato de sodio,a cetato de sodio, citrato de sodio nitrato de potássio e afins; Os sais de metais alcalino-terrosos tais como cloreto de cálcio, nitrato de cálcio e afins; os sais de metal de transição tais como cloreto ferrico, sulfato ferroso, sulfato de zinco, cloreto cúprico e afins. Pode utilizar-se agua como agente de formação de poros.

Os agentes de formação de poros in cluem compostos orgânicos tais como sacarideos. Os sacarideos incluem os açucares, sacarose, glucose, fructose, galactose aldo-hexose, altrose, talose, lactose, monossacarídeos, dis sacarideos e polissacarídeos solúveis em água; e também sorbitol, manitol, ois alifaticos/aromaticos , incluindo diois e polióis, com o exemplofiçado por álcoois polihidricos, poli(alquileno glicois), poliglicois, alquileno, glicois, ésteres de (poli(^w) alquilenodfois , ou alquileno glicois, poli-vini1-alcool, poli-vini1-pirrolidona e materiais polimêricos solúveis em água.

Os poros podem tamebm ser formados na parede pela volatização de componentes numa solução de polímeros ou por reacções químicas numa solução de polímeros que segrega gases antes de aplicação ou durante a aplicação da solução à massa do núcleo resultando na criação de espumas, polimericas que actuam como a parede porosa do invento.

Os agentes de formação de poros não são toxicos e quando são removidos formam-se canais que se enchem com fluido.

-24Os canais tornam-se numa linha de transporte para o fluido:; Numa forma preferida de realização do invento, os agentes de formação de poros não toxicos são seleccionados do grupo formado por sais inorgânicos e orgânicos, hidratos de carbono, poiialquileno glicois poli(bt, w) alquilenodiois, ésteres de alquilenoglicois e gliccÉs, que são utilizados num ambiente biologico.

Os materiais microporosos podem ser feitos por trilhamento de canterizaçpao nuclear, arrefe cendo-se uma solução de polímero circulavel abaixo do ponto de congelamento com subsequente evaporação de solvente para que se formem poros, pela formação de gás numa solução de polímero que, após cura, resulta na formação de poros, por estiramento a frio ou a quente, a baixas ou elevadas temperaturas, até que se formem os poros, dissolvendo-se de um polímero um componente solúvel através de um solvente apropriado que, por reacção de permuta de iões e por proces^ sos poiielectrolitos.

Os processos para a preparação de materiais microporosos são descritos em Synthetic Polymer Men branes, por R.E. Kesting, Capítulos 4 e 5, 1971, publicado por McGraw Hill, Inc., Chemical Reviews; ultrafiltrati on, vol.18, pgs.373 a 455 , 1934; Polymer Eng, and sei. vol.11, no.4, pags 284 a 288, 1971; J,Appl.Poly.Sei vol.15 pags. 811 a829, 1971; e nas Patentes dos E.U.A.

Nos.3.565.259; 3.615.024; 3.751 .536; 3.801.692;

3.852.224; e 3.849.528.

Quanto ao processo de preparação é geralmente desejável misturar o polímero num solvente

-25Os solventes exemplares adequados para o fabrico de parede do dispositivo osmotico incluem soj_ ventes inertes inorgânicos e orgânicos que não danificam o núcleo, a parede e os materiais que formam a parede final.

Geralmente, os solvente incluem membros seleccionados do grupo formado por solventes aquosos, álcoois, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonetos alifaticos solventes halogenados, solventes heterocíclicos, aromáticos cicloalifaticos e suas misturas.

Os plastificantes exemplares adequados para os presentes objectivos incluem plastificantes que reduzem a temperatura da transição de fases secundaria da parede ou do seu módulo elástico, e que aumentam também a fabricabi1 idade da parede , a sua flexibilidade e a sua permeabilidade ao fluido. Os plastificantes úteis para o presente objectivo incluem tanto os plastificantes ciclicos com os plastificantes aciclicos. Os plastificantes típicos são os seleccionados do grupo formado por ftalatos, fosfatos, citratos, adipatos, tartratos, sebacatos, succinatos, glicolatos, glicerolatos, benzoatos, miristatos, sulfonamidas e fenilos halogenados.

Em geral incorpora-se de 0,001 a 50 partes de um plastificante ou uma mistura de plastificantes em 100 partes de material de formação de parede.

-26V

Os plastificantes adequados podem ser seleccionados para mistura com os materiais de formação de parede, escolhendo-se os plastificantes que têm um elevado grau de poder solvente para os materiais, são compatíveis com os materiais tanti no processamento como na gama de temperaturas de utilização, exibem estabilidade como observado pela sua forte tendencia para permanecerem na pare deplastifiçada, concedem flexibilidade ao material e não são toxicos para animais, seres humanos, aves, peixes e répteis. Os processos para a selecção de um plastificante tendo as características referidas são revelados na Encyclopedia of Polymer Science and Technology, vol.10, pags. 228 a 306, 1969, publicada por John Wiley 2 Sons, Inc.

Revela-se também uma detalhada des crição relativamente â determinação das propriedades dos plastificantes incluindo os parâmetros solventes e compatibilidade tais como o parâmetro de solubilidade Hildebrand o parametro X de interacção FloryHuggins e os parâmetros de densidade de energia coesiva. DEC, em Plasticization and Plasticizer Processes. , Advances in chemistry, Serie 48, capitulo 1, pags. 1 a 26, 1965, publicada pela American Chemical Society. A quantidade de plastificante adicionada é geralmente uma quantdiade suficiente para produzir a dsesjada parede e varaiará de acordo com o plastificante e os materiais.

Normalmente pode-se utilizar cerca de 0,001 a 50 partes de plastificante por 100 partes de material da parede.

-27As expressões agente regulador do fluxo, agente de aumento de fluxo, agente de redução, de fluxo, açpi utilizadas significam um composto que, quando adicionado ao material de formação da parede, contribui para regular a permeabilidade ao fluido do fluxo através da parede. Oagente pode ser previamente seleccionado para aimentar ou reduzir o fluxo liquido.

Os agentes que produzem um acentuado aumento de permeabilidade ao fluido, tal como agua, são frequentemente e essencialmente hidrofi1icos, enquanto que aqueles que produzem uma acentuada redução a fluidos como água, são essencialmentes hidrofobicos. Nalguns formas de realização, os reguladores de fluxo podem tamebem aumen tar a flexibilidade e a porosidade de lâmina. 0s exemplos de reguladores de fluxo incluem álcoois polihidricos e seus derivados tais como, polialquileno glicois da formula H-(0-alquileno)_n-0H, em que o radical alquileno bivalente é de cadeia linear ou ramificada e tem de 1 a 10 átomos de carbono e n ê 1 a 500 ou mais. Os glicois típicos incluem polietileno glicois 300, 400, 600, 1500, 1540, 4000 e 6000 da formula Η-ίΟΟ^^^-ΟΗ, em que n é respectivamente 5 a 5,7; 8,2 a 9,1; 12,5 a 13,9; 29 a 36; 29,8 a 37;

a 84 e 158 a 204. Outros poliglicois incluem os glicois de baixo peso molecular tais como polipropileno, polibutile no e poliamileno.

A quantidade de regulador de fluxo adicionada a um material ê geralmente umaquantidade suficiente apar produzir a desejada permeabilidade e variará de acordo com o material de formação de lâminas e o regulador de fluxo utilizados para modular a permeabilidade. Normalmente poder-se-â utilizar, para se alcançar os resultados desejados, de 0,001 partes até 50 partes, ou mais, de

-28de regulador de fluxo.

Os agentes tensio-activos uteis para o presente objectivo são aqueles agentes tensio-activos que, quando adicionados a um material de formação de parede e a outros materiais, contribuem para produzir um composto integral que ê util para fabricar a parede funcional de um dispositivo. Os agentes tensio-activos actuam por regulação da energia de superfície dos materiais, com vista a melhorar a sua misturação no composto.

Este ultimo material ê utilizado para fabricar dispositivos que mantêm a sua integridade no meio de utilização durante o periodo de libertação do agente. Em geral, os agentes tensio-activos são moléculas anfotericasconstituídas por uma parte hidrofobica e uma parte hidrofilica.

Os agentes tensio-activos podem ser anionicos, cationicos, não ionicos ou anfotericos e incluem os anionicos tais como ésteres sulfatados, amidas, álcoois, éteres e ácidos carboxi1icos; hidrocarbonetos aromáticos sulfonatados, hidrocarbonetos alifáticos , esteres e éteres anino-ácidos acilados e peptidos; e fosfatos de metais alcalinos; agentes tensio-activos cationicos, tais como sais de alquilamonio primário, secundário, terciário e quaternário.; poliaminas aciladas; e sais de aminas heterociclicas; agentes tensioáctivos de arilamonio, tais como esteres álcoois poli-hidricos; aminas alcoxiladas; polioxialquileno; ésteres e éteres de polioxialquilenoglicois; condensados de acido gordo de alcanolamina; glicois acetH amicos, terciários; e dialqui1-polioxialquileno-fosfatos, e anfoliticis tais como betaminas e aminoácidos.

-29A bomba osmotica de acordo com o presente invento pode também conter ainda um segundo agente cardiovascular na forma unitaria, este segundo agente pode ter a forma de uma camada exterior de um veiculo farmaceuti. camente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente cardiovascular. .

Na forma em multiparticulas, este segundo agente pode ter a formula de pellets adicionais ou multiparticulas de uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente e um veiculo farmaceuticamente aceitavel dentro do meio veiculo ounde uma camada exterior de um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente cardiovascular nos pellets ou multiparticulas .

São ilustrativos de uma tal bomba osmotica de acordo com o presente invento, aqueles em que o agente cardiovascular ê seleccionado do grupo formado por agentes de bloqueio de receptor alfa, agentes de bloqueio de receptores alfa e beta, inibidores de enzimas conversoras de angiotensina, agentes anti-anginais, antiarritmicos, agentes antiêmbolo, anti-hipertensivos, agentes de bloqueio beta, digitalina, agentes hemoreológicos agentes inotrópicos profilaxia do enfarte do miocardio, quinidina, vasodilatado res cerebrais, vasodilatadores coronários, vasodilatadores periféricos e vesoconstritores.

Exemplificam uma tal bomba osmotica de acordo com o presente invento aquelas em que o agente cardiovascular é seleccionado a partir de inibidores de enzj_ mas conversoras de angiotensina.

-30Tais inibidores de enzimas conversoras de angiotensina incluem sem limitação captopril, enala pril e lisinopril.

Os exemplos seguintes ilustram a preparação de dispositivos de fornecimento de droga deste invento e a libertação controlada de um ou mais ingredientes terapeuticamente activos para um meio de utilização.

Tais exemplos não devem ser considerados como limitativos do inevnto conforme reivindicações anexas:

Exemplo 1

Preparou-se um comprimido para a libertação osmoticamente controlada da droga diltiazem a saber:

introduziu-se num copo misturador, 262 g de L-malato de diltiazem e 305 de monohidrato de bitartarato de sodio, que foram a seguir misturados. Preparaou-se uma solução de 37 g de Povidone K 29-32, em 92 g de água que é a seguir adicionada, com misturação aos pós.

-31A pasta resultante foi passada por uma extrusiva (extrusora) utilizando-se um crivo de 0,5 mm sobre um tabuleiro, deixando-se passar e secar durante uma noite.

granulado foi depois seco durante 6 horas a 60°C. 0 granulado seco foi comprimido por uma serie de crivos até um crivo final de 30 mesh. Parte deste material (67,3 g) foi a seguir misturado com 1,4 g de acido esteárico purificado USP durante um minuto. Os comprimidos

D foram preparados utilizando-se uma prensa Stokes,

Model F, equipada com punções côncavas com profundidade de 3/8 polegadas.

peso do comprimido foi de 340 mg

Cinquenta destes comprimidos foram revestidos num pequeno £ parelho de revestir (HCT-Mini Hi-Coater^R de 8) juntamente q com 400 cm de comprimidos de enchimento (comprimidos de

D

5/16, feitos com lactose, amido, Avicel pH 101, e estearato de magensio).

A solução de revestimento foi preparada introduzindo-se 18 de g acetato de celulose (CA-394-60 S) num balão de Erlenmeyer de 4, contendo 490 ml de cloreto de metileno.

Após se terem disperso todas as par ticulas dos polimeros adiciona-se 300 ml de metanol e a solução é agitada e aquecida para dissolução dos polimeros.

Dissolveu-se 19 g de sorbitol num

balão de Erlenmeyer de 250 ml adicionando-se 40 ml de agua e 130 ml de metanol. Adicionou-se esta solução a solução de polímeros lentamente com misturação.

Finalmente adicionou-se 7,2 g de polietileno glicol 400 misturando-se profunda e uniformemen te até se obter a solução de revestimento final.

Os comprimidos de enchimento e acti vos foram colocados no recipiente de revestimento e fez-se circular ar aquecido pelo leito dos comprimidos. 0 recipien te foi rodado a 28 rpm. Quando a temperatura de saida alcançou 38°C, a solução de revestimento foi aplicada através de um bico de atomização a 20ml/min. com ar de atomização a 1,4 kg/cm .

A temperatura do ar de entrada foi mantida entre 60-70°C para se manter a temperatura de saida a 30°C. Aplicou-se solução de revestimento bastante (800-900 ml) para se obter um revestimento de apro ximadamente 300 microns sobre os comprimidos activos.

Os comprimidos activos foram segui damente secos num forno durante 18 horas a 45°C.

Os perfis de libertação destes comprimidos em acido cloridrico a um pH de 1,2 (com2 g/1 de cloreto de sodio), água e solução de fosfato 0,05M a um pH de 7,5 são apresentados na Figura 2.

-33Utilizou-se um processo instrumental padrão de dissolução USP com uma velocidade de agitação de 100 rpm e uma temperaturade banho de 37°C., utilizadando-se um sistema de controlo de fluxo UV/continuo a 270 mm de diltiazem. A libertação percentual foi calculada a partir da leitura final depois de os comprimidos terem sido fragmentados.

Exemplo 2

Para se demonstrarem o efeito bené fico do bitartarato de sodio, preparou-se um outro lote de comprimidos sem o bitartarato de sodio.

Preparou-se um granulado húmido de 9 g de L-malato de diltiazem, adicionando-se uma solução aquosa de 0,8 g de povidone k29-32 em 3,5 ml de agua, que foi feito passar por um crivo de malha 14 e deixado secar durante varias horas e a 30°C e seguir duirante a noite a 60°C. 0 material foi seguidamente comprimido através de vários crivos, o ultimo dos quais com malha 25. Adicionou-se USP acido esteárico purificadi (160 mg) a 8 g do granulado seco e misturado num frasco. Os comprimidos foram fei_

D tos utilizando-se uma prensa Stokes , Model F, com punções concavos de 1/4 de polegada de profundidade.

-340 peso do comprimido foi de 156 mg.

Estes comprimidos foram revestidos utilizando-se o mesmo processo de revestimento descrito no Exemplo 1, com a mesma formula da solução de revestimento.

Aplicou-se um revestimento de 81 mi_ 4 crons nestes comprimidos que toram a seguir secos a 45°C durante a noite.

perfil de libertação da droga destes comprimidos é apresentado na Figura 3. Utilizou-se os mesmos meios de libertação e a mesma processo instrumental como descrito no Exemplo 1. 0 efeito de bitartarato de sodio na formulação do comprimido pode claramente ser observada pela relativa falta de dependencia do pH observada em comparação com a libertação de droga entre a Figura 2 (com bitartarato de sodio) e a Figura 3(sem bitartarato de sódio.).

-35Exemplo 3

Para melhor definir a quantidade eficaz de bitartarato de sodio, preparou-se uma serie de comprimidos com diferentes relações de L-malato de diltiazem para bitartarato de sodio.

A uma mistura de L-malato de diltia zem e bitartarato de sodio (ver quadro seguinte) adicionou-se 5,2 g de uma solução de Povidone^R K29-32) (12 g) em água (40 g) e a combinação resultante foi misturada até ficar homogenea.

-36Formulação

L-Malato de diltiazem (g)

Bitartarato de sodio (g)

3A 10 5

3B 10 8

3C 10 10

3D 10 15

Secou-se cada um dos granulados húmidos a 60°C durante 4 horas, que foram a seguir comprimidos através de uma serie de crivos,o ultimo dos quais com malha 30.

Pesou-se cada um dos granulados secos e adicionou-se 2% de acido esteárico com misturação. Este material foi feito em comprimidos utilizando-se punções concavos com uma profundidade de 3/8 polegadas, obtendo-se comprimidos contendo aproximadamente 146 mg de L-malato de diltiazem.

Os pesos dos comprimidos são os seguintes:

-37Formulação

3A 233 mg

3B 292 mg

3C 315 mg

3D 380 mg

Os comprimidos foram revestidos utilizando-se o processo de revestimento descrito no Exemplo 1.

A espessura do revestimento situava-se na gama de 365 a 435 microns.

Os perfis de libertação são apreseii tados nas Figuras 4A a 4D para as formulações 3A a 3D, respectivamente, utilizou-se o mesmo meio de libertação e o mesmo processo como descrito no Exemplol.

A partir destes resultados é, necessária que a percentagem de bitartarato de sodio, em peso, relativamente ao L-malato de diltiazem seja de cerca de 80% para reduzir os efeitos do pH nos perfis de libertação, representando desse modo a quantidade tampão minima eficaz de bitartarato de sodio. Quantidades de bitartarato de sodio atê cerca de 150% em peso, também se revelam

-38eficazes em tamponar os efeitos do pH nos perfis de liberta ção.

Exemplo 4

Para se mostrar como um agente cardiovascular, tal como enalapril, pode ser combiando com este comprimido de L-malato de diltiazem e bitartarato de sódio, dá-se o exemplo seguinte:

Dado o enalapril ser normalmente adminsitrado num regime de dosagem de uma vez por dia, uma rapida libertação de enalpril do comprimido substituiria o presente comprimido. A rapida libertação de enalpril seria então seguida da libertação controlada de L-malato de diltiazem.

Os comprimidos de L-malato de diltiazem preparam-se como descrito no Exemplo 1 e os perfis de libertação determinados na Fig.2.

Estes comprimidos foram a seguir revestidos com a seguinte soluç'ão:

Agua 250 ml

Hidroxipropi1-meti1celulose E-5

12,5 g

-39Maleato de Enalapril 12,5 g

Bicarbonato de sodio 6,25 g

Aqueceu-se uma proveta de 400 ml contendo 150 ml de agua numa chapa quente a 80°c. Fez-se a suspensão da HPMC-E-5 na água quente sob agitação vigorosa e arrefecendo-se a seguir â temperatura ambiente num banho de agaua gelada. A agitação prosseguiu até se obter a solução completa. Fez-se a suspensão do maleato de enalapril em 100 ml de agua numa proveta de 400 ml e adicio nou-se, com agitação, pequenas quantidades de bicarbonato de sodio. Adicionou-se mais quantidades quando a efervescencia reduziu, até se adicionar todo o bicarbonato . A solução de enalapril foi seguidamente adicionado a solução de polímero e misturada uniformemente. Esta solução foi aplicada aos comprimidos de L-malato de diltiazem, utilizan dos-se o equipamento de revestimento descrito no exemplo 1 As condições para o revestimento desta solução aquosa são as seguintes:

O

400 cm de comprimidos de enchimeji tos temperatura de entrada 70-80°C, de saida 32-34°0, velocj.

dade de bombagem da solução de revestimento, 4-5 ml/min, pressão de ar atomizante, 1,6 kg/cm e rotação dos recipientes 30 rpm.

Verificou-se o peso dos comprimidos de vez em quando,de modo que quando se aplicasse 21-25 mg ao comprimento do comprimido (10 mg de maleato de enalapril o revestimento estivesse concluído. Os comprimidos foram a seguir secos durante 18 horas a 45°C e depois durante 4 horas a 60°C para remoção de qualquer solvente restante.

<

As propriedades de libertação foram determinadas utilizando-se o processo instrumental padrão U.S.P. com uma rotação das pás de 100 rpm. A libertação de enalapril foi muito rapida, com essencialmente toda a droga libertada em 5 minutos. 0 perfil de libertação de diltiazem destes comprimidos não se alterou em relação ao observado com comprimidos não revestidos com HPMC E-5 e maleato de enalapril.

Exemplo 5

Pode preparar-se uma formulação, em forma de multiparticulas para libertação controlada, do agente de diltiazem benefico, de acordo com o seguinte processo.

Colocam-se os seguintes ingredientes num copo de misturação. 100 g de L-maleato de diltia

D II zem, 116 g de bitartarato de sodio, 37,5 g de Avicel ,

D e 2,5 g de Methocel K4M. Os pós foram misturados utilizando-se um misturador planetário e adicionou-se 100 ml de água de forma de/a obter-se uma pasta.

-41A pasta foi extrudida através de um crivo de 1,2 mm (Luwa Model EXKS-1 Extruder ). 0 extri[ dido foi deixado secar durante 5 minutos e a seguir foi-lhe dada a forma esferica um Marumerizer , (Luwa Model QJ-230) As esferas que se formaram foram deixadas secar durante 2 dias â temperatura ambiente e a seguir secas durante 4 horas a 60°C.

Revestiu-se 80 g de pérolas que fo ram retidas num crivo de malha 18, mas que passaram por um crivo de malha 16, com 750 g de sacarose de amido de milho não semelhantes de duas dimensões de crivos inferiores,

D um aparelho de revestimento de leito fluidificado Uniglatt'

A velocidade de revestimento foi de 30 ml/min com uma temperatura de entrada de 45-50°C, e uma temperatura de saida de 30-32°C. 0 ar de atomização o

para o bico de pulverização era de 15lb/pol. . e as pérolas foram fluidificadas de modo que o tempo de crivo de ciclo através da ârea de pulverização foi de cerca de 10 segundos trabalho de revestimento continuou até se ter aplicado um revestimento de cerca de 40 microns.

A solução de revestimento é consti tuida por 72 g de butirato de acetato de celulose (CAB-38120), 1000 ml de cloreto de metileno, 860 ml de metanol,

25,3 g de sorbitol e 50 ml de agua. Fez-se a suspensão de CAB -381-20 no cloreto de metileno e a seguir adicionou-se 700 ml de metanol, sendo o polímero dissolvido por agitação

-420 sorbitol foi dissolvido em 50ml de agua mais 160 ml de mdanol, adicionando-se a seguir a solução polimérica.

As pérolas revestidas foram secas a 45° durante 16 horas para remoção dos solventes de revestimento residuais.

Os perfis de libertação foram deter, minados por medição espectrofotometrica dos meios de dissolução; mediu-se a absorvencia a 270 nm de cinco em cinco mi nutos. Determinou-se a percentagem de diltiazem libertado por meio de leitura de absorvencia após as pérolas terem sido fragmentadas. A Figura 6 mostra perfis de libertação a 37°C numa solução de acido clorídrico com um pH de 1,2 com 2 g/1 de cloreto de sodio, agua, e uma solução de fosfa to a 0,05 m com um pH de 7,5. Utilizou-se um processo instrumental de dissolução padrão USP com uma velocidade de agitação das pás de 100 rpm.

I

-43Exemplo 6

Para demonstrar o efeito do bitartarato de sodio na libertação de droga, preparou-se um lote de pérolas semelhante aos do Exemplo 1, com a excepção de não se ter utilizado do bitartarato de sodio. 0 L-malato p

de diltiazem (100 g) foi misturado com 25 g de Avicel ¹¹

D e 1,25 g de Methocel K4M num copo de misturação.

Adicionou-se agua para se obter uma pasta flexível que foi extrudida e modelada em esferas como descrito no Exemplo 5. As pérolas foram a seguir secas a 30°C durante a noite e depois a 60°C durante 3 horas. Utilizou-se a mesma solução de revestimento para revestir estas pérolas como descrito no Exemplo 5.

Os perfis de libertação da droga destas pérolas são apresentados na Figura 7 no mesmo meio de libertação.

A comparação com a Figura 6 revela que o bitartarato de sodio é eficaz em reduzir a velocidade de libertação.-dependencia de pH das pérolas revestidas.

-44Exemplo 7

Para mostrar como um agente cardio vascular, nomeadamente enalapril, pode ser combinado com esta combinação L-malato de diItiazem-bitartarato de sodio, da-se o seguinte exemplo.

Neste exemplo faz-se a combinação de uma formulação de enalapril, em forma de multiparticulas, de libertação rapida com as multiparticulas de L-malato de diltiazem de libertação controlada numa capsula dura de gelatina. A preparação de pérolas de enalapril foi feita por extrusão e marumerização da formulação seguinte.

Maleato de enalapril 40g

Bicarbonato de sodio 20 g

Lactose 35 g

Amido de milho 40 g

Avicel ^RRC-581 30 g

Agua q.s.

maleato de enalapril foi suspenso em 60 ml de agua numa proveta de 1 1 e adicionou-se bicarbonato de sodio em pequenas quantidades com agitação.

-45A medida que a efervescencia abraii da, adicionou-se mais bicarbonato de até se obter e ter adicionado a quantidade total. Esta solução é a seguir adicionada aos pós restantes, que tinham sido misturados num misturador planetário. Adicionou-se a seguir ã agua suficiente para formar uma pasta que começou a aderir à pá.

A pasta quebrou-se em pedaços e foi extrudida como descrito no Exemplo 1. Recolheu-se o extrudj. do do crivo de 1,2 mm num tabuleiro revestido a papel e deixou-se secar durante cerca de 5 minutos.

extrudido foi a seguir transfep rido para um Marumerizer e modelado em esferas durante 5 minutos com uma velocidade da placa de 1000 rpm.

As pérolas foram despejadas num tabuleiro revestido a papel e secas a 45°C durante 18 horas.

perfil de libertação foi medido utilizando-se o mesmo processo como descrito no Exemplo.

5, medindo-se a absorvência a 205 nm.. Essencialmente todo o enalapril foi libertado em 5 minutos.

Claims

REIVINDICAÇÕES l^â. - Processo para a preparação de uma bomba osmotica, para libertação controlada de L-malato de diltiazem para um meio de utilização, caracterizado por se incluir na referida bomba osmotica:

(A) um núcleo contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de L-malato de diltiazem e uma quantidade tampão eficaz de bitartarato de sódio, envolvido por:

(B) uma parede insolúvel em água para controlo da velocida— i 8 de, tendo uma permeabilidade aos fluídos de 6,96 x 10 a 6,96 x 14 3

10 cm seg/g e um coeficiente de reflexão inferior a 0,5 preparada a partir de:

(i) um polímero permeável à água mas impermeável ao soluto e (ii) 0,1 a 60%, em peso, com base no peso total de (i) e (ii) de pelo menos um aditivo de formação de poros insensível ao pH disperso uniformemente ao longo da referida parede.
2^a. - Bomba osmotica em forma de multipartículas, para a libertação controlada de L-malato de diltiazem para um meio de utilização, caracterizada por ser constituída por:

(I) um meio veículo que não mantém a sua integridade no meio de utilização;

(II) uma multiplicidade de pequeníssimos elementos de bomba osmótica, cada um contendo uma bomba osmotica de acordo com a reivindicação l.
3^â. - Processo para a preparação de uma bomba de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se incluir na referida bomba L-malato de diltiazem em combinação com bitartarato de sódio, numa percentagem entre 80 e 150%, em peso.
4^â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a quantidade de L-malato de diltiazem no núcleo se situar na gama de 30 a 500 mg.
5^â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a quantidade de bitartarato de sódio no núcleo se situar na gama de 30 a 500 mg.
6-. - Bomba de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido coeficiente de reflexão ser inferior a 0,1.
7^â. - Bomba de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por compreender ainda:

grânulos adicionais ou multiparticulas de um agente cardiovascular e um veículo farmaceuticamente aceitável dentro do meio veículo; ou uma camada exterior de um veículo farmaceuticamente aceitável e um agente cardiovascular sobre os elementos pequeníssimos da bomba osmótica.
8^â. - Processo para a preparação de uma bomba de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se incluir na referida bomba um agente cardiovascular seieccionado a partir de inibidores de enzimas conversoras de angiotensina.
9-. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o inibidor de enzima conversora de angiotensina ser seieccionado a partir de captopril, enalapril e lisinopril.
10- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o meio veículo sólido ser uma cápsula de gelatina solúvel sólida ou uma matriz sólida para comprimidos.