KR960005139B1 - 난용성 활성 성분을 위한 치료 시스템 - Google Patents

난용성 활성 성분을 위한 치료 시스템 Download PDF

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Abstract

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Description

난용성 활성 성분을 위한 치료 시스템
본 발명은 활성성분을 위한 구획(compartment)을 가지면서, 구획내에 난용성 활성성분, 팽윤제, 및 임의성분인, 삼투압을 발생시키기 위한 수용성 물질을 함유하는, 전신계 작용을 갖는 경구 투여용 치료시스템(therapeutic system), 및 이러한 치료시스템의 제조방법에 관한 것이다.
전신계 작용을 얻기 위한 치료시스템은 공지되어 있다. 경구계의 경우에 있어서, OROS
Figure kpo00001
: [J. Pharm. Sc. Vol.64, 12, 1987-1991(1975) 및 이의 간략한 번역문에서 F. Theeuwes에 의해 기술된 Oral Osmotic System(Alza Corp.)]는 통상적인 피복정제의 형태를 취하며, 수성 체액은 반투막으로 작용하는 외층을 통해 계내로 연속적으로 통과하여, 코어내에 고형 형태로 존재하는 활성 성분에 도달한 후, 활성 성분을 용해 시킨다. 활성 성분이 물에 충분히 용해될 경우, 활성 성분-함유 용액은 형성된 삼투압의 결과로서 약 100 내지 250μm폭의 개방 출구를 통해 일정한 속도로 방출된다.
이러한 형태의 투여로서 활성 성분에 대한 적당한 방출속도가 달성되므로, 코어내의 활성 성분이 충분히 높은 삼투압을 발생시킬 수 있을 경우, 바람직한 치료효과가 일어난다. 상기 효과를 얻기 위한 예비 조건은 코어내에 충분히 높은 함량의 수용성 활성 성분과 함께 상응하게 낮은 비율의 보조제가 존재해야 한다.
이러한 이유 때문에 OROS
Figure kpo00002
계는 난용성 활성 성분에 대해 적합하지 못하다. 특히 카밤아제핀과 같이 고용량을 투여하는 활성 성분의 경우에, 삼투압은 매우 낮아질 것이다. 이러한 문제점을 해결하기 위해, 미합중국 특허 제4,111,202호에는 한 구획에 활성 성분 또는 활성 성분 제형을, 이 구획 하부에 삼투압을 발생시키는 수용성 화합물(예, 염 또는 설탕)을 함유하는 난용성 활성 성분("푸쉬-풀"(push-pull)계)을 위한 이중-구획계에 대해 기술하고 있다. 두 구획은 탄성 벽(flexible wall)으로 서로 분리되어 있고, 강성이지만 수-침투성 반투과성인 막에 의해 외부에 대해 봉해져 있다. 수-침투 허용과 동시에 형성된 삼투압은 하부 구획의 용적을 증가시킨다. 반투과성 벽이 강성이기 때문에, 삼투압은 진행동안 확장되어 활성 성분을 함유하는 구획의 내용물을 외부계로 밀어내는 탄성 구획벽 상에 작용한다.
푸쉬-풀계의 제조는 반투과 케이스와는 상이한 물질로 제조된 탄성 구획벽이 투여형태내에 혼화되어져야 하기 때문에, 기술적으로 매우 복잡하다. 더우기, 예를 들어 200mg이상의 용량을 갖는, 카밤아제핀과 같은 난용성 및 고용량 활성 성분의 경우에, 환자가 섭취하기에 어려울 수 있는 대형 "푸쉬-풀계"를 제조하는 것만이 가능하다.
유럽 특허원 제52917호에는 구획벽이 없는 난용성 활성성분을 위한 구획계에 대해 기술하고 있다. 삼투추진계는 활성성분 구획내에 함유된다. 이 구획의 하부는 폴리비닐 피롤리돈과 같은, 팽윤성 중합체로 이루어져 있다. 형성된 삼투압은 계의 액체 흡수 증가를 가져오며, 팽창을 가속화시킨다. 팽윤압은 단지 팽윤성 중합체로 이루어진 구획만의 용적을 증가시키며, 반투과성 벽이 강성이기 때문에, 활성 성분 구획의 함량을 개방부를 통해 외부로 밀어낸다.
유럽 특허원 제52917호에 기술된 투여형태는 케이싱(casing) 또는 피복물을 갖는 2중층 정제로서 간주될 수 있다. 이의 제조는 단순히 정제를 케이스화하거나 피복하는 제조와 비교해서 기술적으로 복잡하다. 즉, 압축 공정을 2단계 이상으로 수행하여야만 한다. 상이한 입상의 통상적인 압축에 있어서, 함께 압축되는 입상 성분의 그레인(grain)의 균일성에 관해서는 엄격한 요구 조건이 있게 된다. 다중층 정제의 제조에 있어, 사용되는 입상에 관한 기술적 문제 및 요구조건은 다음 문헌(참조 : Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag 1971, 후속 "Hager", Volume Ⅶa, 페이지 710하단 및 페이지 723하단 내지 페이지 725)에 기술되어 있다.
본 발명의 제1의 문제점은 단지 한 구획만을 갖는 난용성 활성 성분에 대한 경구 치료계를 제조하는데 있으며, 성분의 크기는 언급된 수용성 활성 성분이 경구 삼투계에 상응하도록 매우 작게 유지되어야 한다.
이러한 문제점은 단일-구획계의 제조에 적합하면서 단일 구획계에 적절한 방출력을 제공하는 유리한 팽윤제를 선택함으로써 해결된다. 공지된 팽윤제(예 : 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트 등)는 팽압이 너무 커서 물과 접촉시 반투막이 파열되며 전체 계는 단시간후에 위에서 붕해되기 때문에, 단일구획 계내에서 불리하다.
본 발명은 물에 난용성이며 고용량으로 투여할 필요가 있는 활성 성분을 투여하기 위해 피복되거나 싸여진 단일-구획계의 형태로 경구 투여하기 위한 전신계 작용을 갖는 치료계에 관한 것이다.
본 발명의 치료계는 (a) 물에 대해 침투성이며 활성 성분을 함유하는 코어(core)의 성분에 불침투성인 물질로 제조된 케이싱, (b) 물에 난용성인 활성 성분 또는 이러한 활성 성분들의 혼합물, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체와 에틸렌 옥사이드 단독중합체와의 혼합물로 이루어진 친수성, 중합체 팽윤제, 삼투를 유발시키기 위한 임의 성분인 수용성 물질, 및 임의 성분인 추가의 약제학적으로 허용되는 보조제들을 함유하는 코어, 및 (c) 코어내에 함유된 성분을 주변 수성 체액으로 전달하기 위한 케이싱(a)를 통과하는 통로(passage)를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 정의 및 용어는 본 발명의 기술 항목에서 하기 의미를 갖는 것이 바람직하다.
물에 침투성이고 활성 성분을 함유하는 코어의 성분에 불침투성인 물질로 제조된 케이싱(a)는 물에 침투성이지만 투여형태의 코어내에 함유된 성분(예, 활성 성분, 팽윤제, 보조제 등)에는 불침투성인 반투막의 형태일 수 있다.
예를들어, 위장관내에서 대사되지 않는, 즉 변하지 않고 배설되는 미합중국 특허 명세서 제3,916,899호 및 제3,977,404호에 기술된 중합체 물질은, 반투과성 물질로 제조된 케이싱의 제조에 적합하다. 예를들어, 아세틸 그룹에 의해 일- 내지 삼-치환되거나 아세틸 그룹에 의해 일- 또는 이-치환되고 아세틸외에 다른 추가의 아실 라디칼(예 : 셀룰로스 아세테이트, 샐룰로스 트리아세테이트, 한천(agr) 아세테이트, 아밀로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸 카바메이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 메틸 카바메이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 디메틸 아미노아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸 카보네이트, 셀룰로스 아세테이트 클로로아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸 옥살레이트, 셀룰로스 아세테이트 메틸 설포네이트, 셀룰로스 아세테이트 부틸 설포네이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 디에틸아미노-아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 옥테이트, 셀룰로스 아세테이트 라우레이트, 셀룰로스 아세테이트 p-톨루엔설포네이트, 셀룰로스 아세테이트, 부티레이트 및 기타 셀룰로스 아세테이트 유도체)에 의해 치환된 아실화된 셀룰로스 유도체(셀룰로스 에스테르)를 사용하는 것은 가능하다. 또한 반투막 물질로서 적합한 것은 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 및 중합체성 에폭사이드, 알킬렌 옥사이드와 알킬글리시딜 에테르의 공중합체, 폴리글리콜 또는 폴리락트산 유도체 및 이의 추가의 유도체이다. 또한 그 자체가 물에 불용성인 아크릴레이트의 혼합물(예 : 아크릴산 에틸 에스테르와 메타크릴산 메틸 에스테르의 공중합체)을 사용하는 것도 가능하다.
본 발명에 따른 치료계의 코어내에 함유된 활성 성분은 물에, 특히 위액 또는 장액과 같은 체액중에서 난용성이므로 쉽게 흡수되지 않는다. 당의정 또는 정제와 같은 통상적인 경구투여 형태를 사용할 경우에는, 일정시간마다 투여시 위내 점막에 상응하는 스트레인(strain)을 유발하는 고용량이 통상적으로 요구된다. 예를들어, 아세틸 살리실산을 함유하는 시판 제제는 정제당 500mg이하의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 따른 치료제에 적합한 활성 성분은 37℃의 물 100mnl중에서의 용해도가 5g미만이며, 다양한 적용그룹(예 : 최면제/진정제, 정신 약리제, 고혈압 치료제, 근육이완제, 진통제 및/또는 소염약제, 진정제, 위염 및/또는 궤양에 대한 약제, 경련억제제, 이뇨제 등을 함유하는 그룹)중에서 선택하는 것이 바람직하다.
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 언급된 활성성분에 대해 사용한 명명은 "로테 리스테(Rote Liste)"(Red List)(참조 : Bundesverband der Dutschen Pharmazeutischen Industrie, D-6000 Frankfurt a.M. 에 의해 매년 출판된 최근 판) 및 머크 인댁스(Merk Index 10판)로부터 취한 세계 보건 기구(WHO) 추천 국제 비소유 명(INN명)이다.
특히 적합한 활성 성분은 최면제/진정제(예 : 아자사이클로놀 또는 부클리진) ; 정신 약리제(예 : 디아제팜, 클로르디아제폭사이드, 옥사제팜, 옥산아미드, 하이드록시페나메이트, 페나글리코돌, 할로페리돌, 페르페나진, 티오틱센등) ; 고혈압 방지제(예 : 메부타메이트) ; 간질 치료제(디페닐하이단토인, 메타르비탈, 메트숙시미드, 파라메타디온, 펜숙시미드, 프리미돈, 트리메타디온 또는 카르밤아제핀) ; 진통제 및/또는 소염제(예 : 아세트아미노펜, 아세틸살리실산 등) ; 예를 들어 세기관지 진경제인 CNS자극제(예 : 테오필린) ; 칼슘 길항제(예 : 니페디핀 또는 니카르디핀) ; 항균제(예 : 니트로푸란토인, 이독스우리딘) ; 페니실린(예 : 암피실린) ; 세팔로스포린(예 : 세파클로르, 세파렉신, 세프술로딘 또는 세포티암)등이다.
또한, 본 발명에 따른 치료계는 언급된 활성 성분 및 이들의 유사체의 통상적인 혼합물과, 여기서 언급하지 않은 것의 혼합물을 함유할 수도 있다.
본 발명에 따른 치료계에 대해 활성 성분은 미세한 입자형태로서 사용된다. "미세한 입자형태"의 표현은 미분된, 무정형 무수 형태와 결정형 무수 형태 및 결정성 수화물 형태를 포함한다. 미분된 결정형 무수 형태가 바람직하다. 입자의 크기는 반투막내의 개방부를 통해 활성 성분의 자유로운 유동방출을 보장할 수 있도록 충분히 작아야하며, 반투막 개방부의 직경은 대략 0.4 내지 0.8mm가 바람직하다. 더욱이, 작은 입자크기에 의해 난용성 활성 성분의 분산된 입자의 재흡수가 증진된다. 바람직한 태양에서, 100μm미만, 특히 20μm미만의 입자크기를 갖는 무정형 활성 성분의 입자를 사용한다. 투여의 상세한 사항은 PDR(참조 : Physicians' Desk Reference, Medcal Economics Co.)에서 찾아볼 수 있다.
코어(b)에 함유된 친수성 팽윤제는 위장관내에 함유된 수성 체액으로부터의 물과 상호 작용하고, 팽창하여 평형 상태에 도달할 때까지 확장될 수 있는 중합체이다. 팽윤제는 다량의 물을 흡수할 수 있으며 치료제가 작용하기에 필요한 팽압을 발생시킬 수 있다.
본 발명에 따른 치료계에서 사용된 친수성, 중합체 팽윤제는 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체와 에틸렌 옥사이드 단독중합체의 혼합물로 이루어져 있다. 이러한 혼합물은 팽창하는 동안 발생한 압력이 계의 파열을 가져오지 않으며 거의 일정한 양의 활성 성분을 계로부터 방출할 수 있도록 팽창 속도가 일정한 놀라운 이점이 있다. 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 성분의 분자량은 60,000±15,000인 것이 바람직하다. 공중합체를 기본으로 하여 형성된 단량체 비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 비는 대략 60 : 40(중량%)이 바람직하다. 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체는 하기 특성을 지닌다 : 순도 : 95%(나머지는 수분), 에테르, 지방족 탄화수소에 불용성, 물, 에틸 및 이소프로필 알콜, 메틸렌 클로라이드, 글리세린 및 1, 2-프로필렌 글리콜에 쉽게 용해, 10% 수용액의 pH가 3 내지 5, 점도(10%수용액) : 5mPas(참조 : H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, H. P. Fiedler Editio Cantor 1982).
비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체는 알려져 있고/있거나 특정의 바람직한 혼합비의 단량체를 사용하여 그 자체로서 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 60 : 40 공중합체는 예를 들어 콜리돈
Figure kpo00003
(Kollidon
Figure kpo00004
) VA 64(BASF) 상표명하에 시판된다.
비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체는 대략 2.0×103내지 1.0×105의 중합도를 가지며 대략 1.0×105내지 5.0×106의 분자량에 상응하면서 하기 특성을 갖는 에틸렌 옥사이드 단독중합체와 혼합된다 : 대략 4000이상의 몰중량을 갖는 고체 왁스-형 물질, 물과 서로 어떤 비율로도 서로 혼합됨. 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌 클로라이드중에서 용해됨.
에틸렌옥사이드 단독중합체(폴리에틸렌글리콜)는 알려져 있으며 다양한 중합도로, 예를들어 폴리옥스
Figure kpo00005
(Polyox
Figure kpo00006
: Union Carbide)의 상표명하에 시판된다. 1.0×106이상의 분자량을 갖는 폴리옥스
Figure kpo00007
(응고제)를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 태양으로 1 : 1 혼합물(중량 기준)의 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(상품 형태 : Kollidon
Figure kpo00008
VA 64)와 에틸렌 옥사이드 단독중합체(상품 형태 : Polyox
Figure kpo00009
분자량 : 5×106)를 사용한다.
친수성, 중합체성 팽윤제는 본 발명의 치료계의 총 중량을 기준으로 하여, 대략 5 내지 60중량%의 일부로 코어내에 존재할 수 있다.
우세한 농도 구배 때문에, 일단 물이 반투과성 케이싱에 침투하면, 팽윤제와 함께 코어내에 임의로 함유된 삼투 유발 수용성 물질은 삼투압을 발생시키며 팽압을 강화시킨다. 반투과성 케이싱(a)은 강성이거나 적어도 단지 약간 탄성적이므로, 삼투 및 팽창에 의해 발생된 압력은 막내의 통로(c)를 통해 코어내에 함유된 물질의 방출에 의해서만 평형에 도달할 수 있다.
삼투를 유발하기에 적합한 수용성 물질은 원칙적으로 약학에서 사용하도록 허용된 모든 수용성 물질, 예를들어 약전 또는 문헌(참조 : "Hager" 및 Remington's Pharmaceutical Science)에서 언급된-수용성 보조제이다. 특히 적합한 것은 물에서 특히 높은 용해도를 갖는 무기산, 유기산 또는 비이온성 물질의 약제학적으로 허용되는 수용성 염, 예를들어 카보하이드레이트(예 : 설탕), 또는 아미노산(예 : 글리신)이다.
삼투를 유발하기 위한 이러한 수용성 물질은, 예를들어, 무기염(예 : 염화마그네슘, 황산마그네슘, 염화리듐, 염화나트륨, 염화칼륨, 황산리듐, 황산나트륨, 황산칼륨, 인산수소나트륨, 인산수소칼륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨), 유기산염[예 : 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 마그네슘 석시네이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 아스코르베이트, 카보하이드레이트(아라비노스, 리보스, 크실로스(펜토세스)), 글루코스, 푸럭토스, 갈락토스, 만노스(헥소세스), 슈크로스, 말토스, 락토스(디사카라이드), 라피노스(트리사카라이드)], 수용성 아미노산(예 : 글리신, 레우신, 알라닌, 메티오닌, 우레아 등) 및 이의 혼합물이다. 이러한 수용성 보조제는 본 발명의 치료계의 전체 중량을 기준으로 하여, 대략 0.01 내지 35중량%로 코어내에 존재할 수 있다.
삼투를 유발하기 위한 수용성 물질 및 친수성 중합체 팽윤제 이외에, 코어(b)는 추가로 약제학적으로 허용된 보조제를 함유할 수 있다. 이러한 보조제는, 예를들어 물에서 활성 성분의 모든 잠정적 결정체 성장을 억제하고, 미세한 입자로부터 상대적으로 큰 수화물 결정체의 형성을 방지하는 보호성 콜로이드이다. 특히, 보호성 콜로이드는 무수 변형형태 또는 무정형 입자로부터 상대적으로 큰 수화물 결정체의 형성을 방해할 수 있다. 상술한 바와 같이, 상대적으로 큰 결정체의 형성은 치료계의 연속적 방출력을 손상시킨다(활성 성분을 계 외부로 수송하는 통로의 봉쇄 및 활성 성분의 방출의 방해).
적합한 보호성 콜로이드는 특히 메틸화 셀룰로스 유도체(예 : 대략 27.0 내지 32.0%의 메톡시 함량 및 대략 1.75내지 2.1의 치환도를 갖는 메틸 셀룰로스, 대략 16.0 내지 30.0%의 메톡시 및 4.0 내지 32.0%의 하이드록시프로폭시 그룹의 함량을 갖는 메틸하이드록시프로필셀룰로스)이다. 메틸하이드록시프로필셀룰로스와 같은 보호성 콜로이드는, 본 발명에 따른 치료계내에 활성 성분의 양을 기준으로 할 경우, 대략 0.5 내지 10%의 바람직한 비율로 존재할 수 있다.
예를들어, 이러한 보호성 콜로이드의 첨가는 수성상에서 관찰할 수 있는 바와 같이, 크기에서 100μm이하, 특히 1 내지 20μm로 무수 카밤아제핀 미세결정체 또는 유사한 크기의 이의 수화물의 성장을 방해하거나 지연시켜 크기에서 대략 100 내지 500μm의 침상 수화물을 형성시킨다.
본 발명에 따른 치료계는 대략 1 내지 20μm의 평균 크기를 갖는 미세결정체를 위장관내로 방출시킬 수 있다. 그러므로 활성 성분은 특히 미세하게 분산된 형태로 더욱 급속히 분해될 수 있다.
추가의 보조제는 예를들어, 유량특성 및 코어의 제조시 친수성 중합체 물질의 조작을 개선하는 가소제(예 : 글리세린, 트리에틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트 등)들이다. 첨가된 가소제의 양은 치료계의 총량을 기준하여, 약 0.01 내지 20중량%이다.
또한 코어의 제조시, 소위 계면활성제인 표면활성 물질(예 : 알킬 설페이트형의 음이온 계면활성제로서 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 n-도데실 설페이트, n-테트라데실 설페이트, n-헥사데실 설페이트 또는 n-옥타데실 설페이트, 알킬 에테르 설페이트형으로서 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 n-도데실옥시에틸설페이트, n-테트라데실옥시에틸 설페이트, n-헥사데실-옥시에틸 설페이트 또는 n-옥타데실옥시에틸설페이트 또는 알칸설포네이트형으로서 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 n-도데칸설포네이트, n-테트라데칸설포네이트, n-헥사데칸설포네이트 또는 n-옥타데칸설포네이트)을 가할 수 있다.
또한 적합한 계면활성제는, 지방산/다가 알칼 에스테르형의 비이온성 계면활성제(예 : 소르비탄 모노라우레이트, 올레에이트, 스테아레이트 또는 팔미테이트, 소르비탄 트리스테아레이트 또는 트리올레에이트), 지방산/다가 알콜 에스테르의 폴리옥시에틸렌 부가물(예 : 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 올레에이트, 스테아레이트, 팔미테이트, 트리스테아레이트 또는 트리올레에이트), 폴리에틸렌글리콜/지방산 에스테르(예 : 폴리옥시에틸 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜-400 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜-2000 스테아레이트), 특히 플루로닉
Figure kpo00010
(Pluronic
Figure kpo00011
: BWC) 또는 신페로닉
Figure kpo00012
(Synperonic
Figure kpo00013
: ICI)형의 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블럭 중합체이다.
추가의 보조제는 예를들어, 분상의 담체 물질[예 : 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분(예 : 감자전분, 옥수수전분 또는 아밀로펙틴), 또는 셀룰로스, 특히 미세결정성 셀룰로스]들이다.
"코어내에 함유된 성분을 주변 수성체액으로 수송하기 위한 케이싱(a)을 통한 경로"의 표현은 치료계의 코어로부터의 활성 성분 제제를 방출시키기 위한 적합한 장치 뿐만 아니라 방법까지 포함한다. 이 표현은 반투막으로 작용하면서, 케이싱의 표면 및 핵과 연결된 경로, 개방부, 구멍(bore), 홀(hole) 및 케이싱(a)을 통한 유사 부분을 포함한다. 경로는 기계적 천공(drilling) 또는 레이저 천공에 의하거나 분해성 성분(예 : 젤라틴 플러그)을 분해하여, 치료계의 케이싱에 경로를 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 한 태양으로, 경로는 치료계에 작용하는 유체 정수압(hydrostatic pressure)에 반응하도록 형성될 수 있다. 다른 태양으로 두개 이상의 경로가 계내에 특정의 원하는 지점에서 형성될 수 있다. 또한 경로는 계의 투여동안 층의 기계적 파열에 의해 형성될 수도 있다. 경로는 활성 성분의 결정체의 입자 크기에 의존하는 최소 직경을 갖는다. 경로의 직경이 활성 성분의 결정체의 평균 길이보다 커야만 한다. 또한 최대 직경은 대략적으로 고정된다. 직경이 너무 커서 수성 체액이 대류에 의해 치료계내로 유입되도록 해서는 안된다. 경로제조 및 이의 최대 및 최소 크기의 상세한 설명은 미합중국 특허원 제3,485,770호 및 제3,916,899호와 관련된 도면에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 치료계는 다른 형태일 수 있으며, 예를 들어 원형, 타원형, 장방형 또는 원통형등일 수 있으며, 함유하는 양에 의존하는 다양한 크기일 수 있다. 더욱이 치료계는 투명하고, 무색 또는 유색일 수 있으며 생성물에 각각의 외형을 주고/주거나 외형을 즉각적으로 인식할 수 있도록 문자를 새길 수도 있다.
본 발명에 따른 치료계는 유용한 약리학적 특성을 지니며 난용성 활성 성분의 경구투여로도 사용될 수 있다. 여기서 통상적인 고형 투여 형태의 치료효과와 비교할 때 치료효과가 증진되었다.
본 발명은 특히 (a) 물에 침투성이며 활성 성분을 함유하는 코어의 성분 및 체액(예 : 위액 또는 장액)내에 함유된 이온에 불침투성인 아실화된 셀룰로스(예 : 셀룰로스 아세테이트)로 제조된 케이싱, (b) 물에 난용성인 활성 성분 또는 이러한 활성 성분들의 혼합물, 비닐-피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체와 에틸렌 옥사이드 단독중합체와의 1 : 1 혼합물(중량비), 삼투를 유발시키기 위한 염화나트륨 또는 염화칼륨 및 임의성분인 추가의 약제학적으로 허용되는 보조제를 함유하는 코어, 및 (c) 코어내에 함유된 성분을 주변 수성체액으로 수송하기 위한 케이싱(a)을 통한 통로로 이루어진 치료계에 관한 것이다.
본 발명의 특히 (a) 물에 침투성이며 활성 성분을 함유하는 코어의 성분 및 체액(예 : 위액 또는 장액)중에 함유된 이온에 불침투성인, 아실화된 셀룰로스(예 : 셀룰로스 아세테이트)로 제조된 케이싱, (b) 물에 난용성인 활성 성분 또는 이러한 활성 성분들의 혼합물, 및 60,000±15,000의 분자량 및 대략 60 : 40(중량%)의 단량체 비를 갖는 비닐-피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체와 2,000 내지 100,000의 중합도를 갖는 에틸렌 옥사이드 단독 중합체와의 1 : 1 혼합물(중량비)을 함유하는 코어 및 (c) 코어내에 함유된 성분을 주변 수성 체액으로 수송하기 위한 케이싱(a)을 통한 통로로 이루어진 치료계에 관한 것이다.
본 발명은 특히 실시예에서 나타난 조성을 갖는 난용성 활성 성분의 경구투여용 치료계에 관한 것이다.
본 발명에 따른 치료계는 자체적으로 공지된 방법에 따라, 예를들어 코어의 성분들을 분쇄하고, 이들을 서로 혼합한 다음, 이들을 입상화시키고 압축한 후, 코어를 케이싱으로 씌우고, 경우에 따라 코어내에 함유된 성분의 수송을 위해 케이싱(a)을 통과하는 통로(예 : 반투막을 통과하는 개방부)를 형성시킴으로써 제조한다. 수화물을 형성하는 활성 성분의 경우에, 수화물 결정체 또는, 가능하다면 무수형태의 결정체를 대략 5μm의 평균 입자 크기로 분쇄한다. 이러한 입자, 특히 미세결정체는, 예를들어 보조제(예 : 메틸하이드록시프로필셀룰로스 또는 메틸셀룰로스, 염화나트륨, Polyox
Figure kpo00014
와 같은 보호성 콜로이드)와 활성 성분을 혼합하고 이 혼합물에 유기 용매 또는 물 중의 폴리비닐피롤리돈/폴리비닐 아세테이트의 용액을 가한 다음, 용매를 제거하고 잔사를 입상화 및 건조시킴으로써 투여형태의 코어를 형성하는 성분과 혼합되고 입상화된다. 그 다음, 임의로 활탁제(예 : 마그네슘 스테아레이트)를 첨가하여 과립을 압축시키고 통상적인 형상 및 크기[예 : 대략 5 내지 12mm 직경(원형), 대략 4 내지 8mm(폭) 및 대략 10 내지 22mm(타원형-길이)의 형상(예 : 정제 코어)]로 펀칭(punching)한다.
폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 아세테이트의 공중합체를 용해시키는 모든 용매는, 특히 물 또는 저급 알킬(예 : 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)이 적합하다.
반투막 케이싱은 쏟아 붓거나, 성형시키거나, 분무시키거나 또는 반투막 케이싱을 형성시키는 물질내에 침지 시킴으로써 활성 성분을 함유하는 코어에 적용시킬 수 있다. 케이싱을 적용시키는데 사용될 수 있는 다른 방법은 공기 부유 방법이다. 이러한 방법은 케이싱이 코어를 둘러 쌓아 덮을 때까지 공기 및 케이싱을 형성하는 시약의 흐름중에 물질(캡슐 또는 캡슐 코어)을 부유시키고 텀블링(tumbling)시킴을 특징으로 한다. 공기 부유 방법은 미합중국 특허원 제2,799,241호 및 다른 문헌(참조 : J. Am. Pharm. Assoc., Vol.48, p.451-459, 1979, 및 Vol.49, p.82-84, 1980)에 기술되어 있다. 다른 바람직한 표준 방법의 예는 문헌(참조 : Remington's Pharmaceutical Science 14th Edition, p. 1686-1687)에 기술된 분무 팬 공정이다.
반투과성 케이싱내의 통로는 기계적 천공에 의하거나 레이저를 사용하여 연속적으로 형성시킬 수 있다. 하기 실시예에서 본 발명을 예시한다.
[실시예 1]
카밤아제핀을 위한 치료계(TEGRETOL
Figure kpo00015
-200mg)
코어
무수 카밤아제핀(테그레롤
Figure kpo00016
) 200mg
미세결정성 셀룰로스(아비셀
Figure kpo00017
) 20mg
메틸하이드록시프로필셀룰로스(파마코트
Figure kpo00018
603) 12.5mg
비닐피롤리돈/비닐 아세테이트-60 : 40- 80mg
공중합체(콜리돈
Figure kpo00019
VA 64)
폴리에틸렌 글리콜(MW : 5×106-폴리옥스
Figure kpo00020
-응고제) 80mg
염화나트륨 80mg
나트륨 라우릴 설페이트 6mg
마그네슘 스테아레이트 10.5mg
=500mg
케이싱
셀룰로스 아세테이트 320 16mg
셀룰로스 아세테이트 39.8 20mg
폴리에틸렌 글리콜 4000 4mg
=40mg
총중량(대략) 540mg
평균 입자 크기 5μm로 분쇄한, 무수 카밤아제핀, 메틸하이드록시프로필셀룰로스, 염화나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트를 플라넷(planet) 혼합기내에서 혼합한다. 이 혼합물을 메탄올/이소프로판을 혼합물중에 용해된 약간의 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체를 사용하여 입상화시킨다. 혼합물을 체에 통과시켜, 생성된 과립을 진공하에 건조시킨다.
건조된 과립을 나머지 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 아비셀(Avicel
Figure kpo00021
) 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 그 다음 균질 혼합물을 압축시키고 펀칭한다(10mm직경의 펀치 크기).
생성된 정제 코어를 유동상 피복기(Aeromatic Strea
Figure kpo00022
1)내에서 치료계의 케이싱의 성분을 함유하는 유기 랙커로 피복한다. 피복된 정제를 40℃에서 48시간 동안 건조오븐내에서 건조시킨다. 드릴 또는 레이저를 사용해 750μm 직경의 개방부를 각각의 정제에 형성시킨다.
[실시예 2]
아세틸살리실산을 위한 치료계
코어
아세틸살리실산 500mg
미세결정성 셀룰로스(아비셀
Figure kpo00023
) 40mg
콜리돈
Figure kpo00024
VA 64 160mg
폴리에틸렌 글리콜(MW : 5×106-폴리옥스
Figure kpo00025
-응고제) 80mg
염화나트륨 120mg
마그네슘 스테아레이트 20mg
=1000mg
케이싱
셀룰로스 아세테이트 320 20mg
셀룰로스 아세테이트 39.8 30mg
폴리에틸렌 글리콜 4000 6mg
=56mg
총 중량(대략) 1056mg
투여 형태의 제조는 평균 입자 크기 대략 5.0 내지 10.0μm로 건조 분쇄시킨 아세틸살리실산을 사용하여 실시예 1(펀치 크기 : 21×9mm)과 유사하게 수행한다.
[실시예 3]
테오필린을 위한 치료계
코어
테오필린 200mg
미세결정성 셀룰로스(아비셀
Figure kpo00026
) 20mg
콜리돈
Figure kpo00027
VA 64 80mg
폴리에틸렌 글리콜(MW : 5×106-폴리옥스
Figure kpo00028
-응고제) 80mg
마그네슘 스테아레이트 10mg
500mg
케이싱
셀룰로스 아세테이트 320 23mg
셀룰로스 아세테이트 39.8 10mg
폴리에틸렌 글리콜 4000 4mg
=37mg
총 중량(대략) 537mg
투여 형태의 제조는 평균입자 크기 대략 5.0 내지 10.0μm로 건조 분쇄된 테오필린을 사용하여 실시예 1(펀치 크기 : 10.5mm직경)에서와 유사하게 수행한다.
[실시예 4]
니페디핀을 위한 치료계
코어
니페디핀 50.0mg
콜리돈
Figure kpo00029
VA 64 18.0mg
폴리에틸렌글리콜(MW : 5×106-폴리옥스
Figure kpo00030
-응고제) 20.0mg
염화나트륨 20.0mg
마그네슘 스테아레이트 2.0mg
=110.0mg
케이싱
셀룰로스 아세테이트 320 15.0mg
폴리에틸렌 글리콜 4000 2.0mg
=17.0mg
총 중량(대략) 127.0mg
투여 형태의 제조는 평균 입자 크기 대략 5.0 내지 10.0μm로 건조 분쇄된 니페디핀을 사용하여 실시예 1(펀치 크기 : 7mm 직경)과 유사하게 수행한다.

Claims (5)

  1. (a) 물에 침투성이며 활성 성분을 함유하는 코어(core)의 성분에 불침투성인 물질로 제조된 케이싱(casing), (b) 물에 난용성인 활성 성분 또는 이러한 활성 성분들의 혼합물, 비닐-피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체와 에틸렌 옥사이드 단독중합체와의 혼합물로 이루어진 친수성 중합체성 팽윤제, 삼투를 유발시키기 위한 임의성분인 수용성 물질 및 임의성분인 추가의 약제학적으로 허용되는 보조제를 함유하는 코어 및 (c) 코어내에 함유된 성분을 주변 수성 체액으로 수송하기 위한 케이싱(a)을 통한 통로로 이루어짐을 특징으로 하는 물에 난용성인 활성 성분의 투여를 위한 경구 치료시스템.
  2. 제1항에 있어서, (a) 물에 침투성이며 활성 성분을 함유하는 핵의 성분 및 체액(예 : 위액 또는 장액) 중에 함유된 이온에 불침투성인 아실화된 셀룰로스(예 : 셀룰로스 아세테이트)로 제조된 케이싱, (b) 물에 난용성인 활성 성분 또는 이러한 활성 성분들의 혼합물, 비닐-피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체와 에틸렌 옥사이드 단독중합체와의 1 : 1 혼합물(중량비), 삼투를 유발시키기 위한 염화나트륨 또는 염화칼륨 및 임의성분인 추가의 약제학적으로 허용되는 보조제를 함유하는 코어, 및 (c) 코어내에 함유된 성분을 주변 수성 체액으로 수송하기 위한 케이싱(a)을 통한 통로로 이루어짐을 특징으로 하는, 경구 치료시스템.
  3. 제1항에 있어서, (a) 물에 침투성이며 활성 성분을 함유하는 코어의 성분 및 체액(예 : 위액 또는 장액)중에 함유된 이온에 불침투성인, 아실화된 셀룰로스(예 : 셀룰로스 아세테이트)로 제조된 케이싱, (b) 물에 난용성인 활성 성분 또는 이러한 활성 성분들의 혼합물 및 60,000±15,000의 분자량 및 대략 60 : 40(중량%)의 단량체 비를 갖는 비닐-피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체와 2,000 내지 100,000의 중합도를 갖는 에틸렌 옥사이드 단독중합체와의 1 : 1 혼합물(중량비)을 함유하는 코어, 및 (c) 코어내에 함유된 성분을 주변 수성 체액으로 수송하기 위해 케이싱(a)을 통한 통로로 이루어짐을 특징으로 하는, 경구 치료시스템.
  4. 제3항에 있어서, 코어(b)내에 콜리돈(Kollidon)
    Figure kpo00031
    VA 64와 폴리옥스(Polyox)
    Figure kpo00032
    의 1 : 1 혼합물을 함유하는 경구 치료시스템.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 정제 형태인 경구 치료시스템.
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