JP2592460B2 - 全身作用を有する経口治療組成物及びその製造方法 - Google Patents
全身作用を有する経口治療組成物及びその製造方法Info
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
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- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬剤配合物のための区画を有するカルバマ
ゼピン用経口治療組成物及びその製造方法及び抗痙攣薬
としての前記組成物の治療的使用に関する。
ゼピン用経口治療組成物及びその製造方法及び抗痙攣薬
としての前記組成物の治療的使用に関する。
カルバマゼピン、すなわち5H−ジベンゾ〔b,f〕アゼ
ピン−５−カルボキシアミド〔テグレトール（Tegreto
l）（商標）、テグレタール（Tegretal）（商標）、チ
バ−ガイギー社〕は、抗痙攣薬及び鎮痛剤として使用さ
れる。市販の剤形は、200mgの錠剤及び２％シロップで
ある。
ピン−５−カルボキシアミド〔テグレトール（Tegreto
l）（商標）、テグレタール（Tegretal）（商標）、チ
バ−ガイギー社〕は、抗痙攣薬及び鎮痛剤として使用さ
れる。市販の剤形は、200mgの錠剤及び２％シロップで
ある。
全身作用を及ぼす経口治療組成物及び従来の剤形、例
えば錠剤及びシロップに比しての利点は、知られてい
る。このような組成物によって、一定の治療水準で活性
物質を持続的に放出することが可能となる。F.Theeuwes
によってJ.Pharm、Sc.、64巻、12、1987〜1991（1975）
に記載され、従来の錠剤の形であるOROS（商標）系（経
口浸透系、Alza Crop.）においては、水性体液は半透膜
として作用する外層を通って連続的に系に入り、団体活
性物質コアを溶解する。水溶性が充分であれば、圧力を
かけると、薬剤を含む溶液が約100〜250μｍの直径を有
するオリフィスから放出される。
えば錠剤及びシロップに比しての利点は、知られてい
る。このような組成物によって、一定の治療水準で活性
物質を持続的に放出することが可能となる。F.Theeuwes
によってJ.Pharm、Sc.、64巻、12、1987〜1991（1975）
に記載され、従来の錠剤の形であるOROS（商標）系（経
口浸透系、Alza Crop.）においては、水性体液は半透膜
として作用する外層を通って連続的に系に入り、団体活
性物質コアを溶解する。水溶性が充分であれば、圧力を
かけると、薬剤を含む溶液が約100〜250μｍの直径を有
するオリフィスから放出される。
コア中に存在する活性物質がぞれ自体の充分に高い浸
透圧を生じうる場合に、この剤形は充分な量の薬剤を放
出し、従って、所望の治療効果を達成する。この効果を
達成する必要条件は、コア中に充分に高い濃度の水溶性
薬剤及び対応して低い濃度の賦形剤が存在することであ
る。
透圧を生じうる場合に、この剤形は充分な量の薬剤を放
出し、従って、所望の治療効果を達成する。この効果を
達成する必要条件は、コア中に充分に高い濃度の水溶性
薬剤及び対応して低い濃度の賦形剤が存在することであ
る。
この理由で、OROS系は、やや溶けにくい薬剤には適当
でない。特に、高い投与量で投与されうる薬剤、例えば
カルバマゼピンの浸透圧は、低すぎる。この問題を解決
するため、米国特許第4,111,202号明細書は、やや溶け
にくい薬剤に対して２区画系（“プッシシュ−プル”
系）の使用を求めており、この系は一方の区画に薬剤又
は薬剤配合物を含み、その下の第二の区画に水溶性助
剤、例えば浸透圧を生じる塩類又は糖類を含む。２個の
区画は可撓性隔壁によって相互に分離され、硬質である
が、水透過性の半透膜によって外部から封止されてい
る。水が区画に入ると、それによって生じた浸透圧が低
い方の区画の容量を増加する。半透過性壁が硬質である
から、浸透圧は、膨張する可撓性隔壁に対してのみ作用
し、系から薬剤区画の内容物を放出する。
でない。特に、高い投与量で投与されうる薬剤、例えば
カルバマゼピンの浸透圧は、低すぎる。この問題を解決
するため、米国特許第4,111,202号明細書は、やや溶け
にくい薬剤に対して２区画系（“プッシシュ−プル”
系）の使用を求めており、この系は一方の区画に薬剤又
は薬剤配合物を含み、その下の第二の区画に水溶性助
剤、例えば浸透圧を生じる塩類又は糖類を含む。２個の
区画は可撓性隔壁によって相互に分離され、硬質である
が、水透過性の半透膜によって外部から封止されてい
る。水が区画に入ると、それによって生じた浸透圧が低
い方の区画の容量を増加する。半透過性壁が硬質である
から、浸透圧は、膨張する可撓性隔壁に対してのみ作用
し、系から薬剤区画の内容物を放出する。
プッシュ−プル系の製造は、半透膜とは異なる物質か
ら成る可撓性隔壁をこのような剤形に組み込まなければ
ならないので、技術的には複雑である。更に、例えば20
0mgより多い投与量で投与されるカルバマゼピンのよう
な、やや溶けにくい高投与量薬剤には、嵩張ったプッシ
ュ−プル系しか製造できず、この摂取は、特にてんかん
発作の後では問題である。
ら成る可撓性隔壁をこのような剤形に組み込まなければ
ならないので、技術的には複雑である。更に、例えば20
0mgより多い投与量で投与されるカルバマゼピンのよう
な、やや溶けにくい高投与量薬剤には、嵩張ったプッシ
ュ−プル系しか製造できず、この摂取は、特にてんかん
発作の後では問題である。
隔壁のない、やや溶けにくい薬剤用のプッシュ−プル
系は、欧州特許出願第52917号明細書に開示されてい
る。薬剤区画に浸透圧駆動部材が存在する。下にある区
画は、膨潤性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンか
ら成る。浸透圧が増大すると、系中への液体の吸収が増
大し、これによって膨潤が加速される。膨潤によって与
えられる圧力は、膨潤性ポリマーから成る区画の容量だ
けを膨張させ、半透膜が硬質であるので、オリフィスよ
り薬剤区画の内容物を放出する。
系は、欧州特許出願第52917号明細書に開示されてい
る。薬剤区画に浸透圧駆動部材が存在する。下にある区
画は、膨潤性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンか
ら成る。浸透圧が増大すると、系中への液体の吸収が増
大し、これによって膨潤が加速される。膨潤によって与
えられる圧力は、膨潤性ポリマーから成る区画の容量だ
けを膨張させ、半透膜が硬質であるので、オリフィスよ
り薬剤区画の内容物を放出する。
欧州特許出願第52917号明細書に開示されている剤形
は、被覆を有する２層錠剤と理解される。従来の被覆錠
剤と比べて、これらの錠剤の製造は複雑である。圧縮を
２工程で実施しなければならない。異なる顆粒の通常の
圧縮においては、一緒に圧縮される顆粒成分の均一な粒
径が厳密に要求される。これに関連して“Hagers Handb
uch der Pharmazeutischen Praxis"、Springer Verla
g、1971年（以下には、“Hager"と略記する）、VII a
巻、710頁末行及び733頁末行〜725頁に使用されている
顆粒から成る多層錠剤及び技術的問題点及び必要条件の
説明を参照する。
は、被覆を有する２層錠剤と理解される。従来の被覆錠
剤と比べて、これらの錠剤の製造は複雑である。圧縮を
２工程で実施しなければならない。異なる顆粒の通常の
圧縮においては、一緒に圧縮される顆粒成分の均一な粒
径が厳密に要求される。これに関連して“Hagers Handb
uch der Pharmazeutischen Praxis"、Springer Verla
g、1971年（以下には、“Hager"と略記する）、VII a
巻、710頁末行及び733頁末行〜725頁に使用されている
顆粒から成る多層錠剤及び技術的問題点及び必要条件の
説明を参照する。
更に、無水カルバマゼピン（無水物又は結晶性）を使
用する場合と、水と接触すると、２水化物が生成すると
いう問題がある（J.Pharm.Soc.Jpn.No.2、184〜190頁、
1984年、参照）。２水化物は、長さ約500μｍの粒子径
に成長しうる針状晶の形で存在する。公知のプッシュ−
プル系は、膨張し、嵩張った結晶が治療系のオリフィス
を閉塞するので、このような２水化物結晶を用いては満
足に機能することはできない。従って、粉砕したカルバ
マゼピン結晶（最大径は系のオリフィスの直径によって
左右される）だけが適当である。現在まで、湿式ミリン
グ法を用いて適当な粒径の粉砕したカルバマゼピン２水
化物結晶を得ることができるにすぎない。粉砕材料を乾
燥しなければならないので、乾式粉砕法には問題があ
る。それというのは、約37℃で再び無水カルバマゼピン
が形成するからである。湿式ミリング法自体も、懸濁剤
を別の工程で除去しなければならないので、欠点を有す
る。
用する場合と、水と接触すると、２水化物が生成すると
いう問題がある（J.Pharm.Soc.Jpn.No.2、184〜190頁、
1984年、参照）。２水化物は、長さ約500μｍの粒子径
に成長しうる針状晶の形で存在する。公知のプッシュ−
プル系は、膨張し、嵩張った結晶が治療系のオリフィス
を閉塞するので、このような２水化物結晶を用いては満
足に機能することはできない。従って、粉砕したカルバ
マゼピン結晶（最大径は系のオリフィスの直径によって
左右される）だけが適当である。現在まで、湿式ミリン
グ法を用いて適当な粒径の粉砕したカルバマゼピン２水
化物結晶を得ることができるにすぎない。粉砕材料を乾
燥しなければならないので、乾式粉砕法には問題があ
る。それというのは、約37℃で再び無水カルバマゼピン
が形成するからである。湿式ミリング法自体も、懸濁剤
を別の工程で除去しなければならないので、欠点を有す
る。
本発明は、ただ１個の薬剤区画を有し、その大きさが
従来公知の経口浸透性一区画組成物のそれに対応する、
カルバマゼピン用の経口治療組成物を提供し、適当な助
剤の添加によってカルバマゼピンの結晶成長を防止して
水化物形を製造し、湿式ミリングする煩雑な２工程を回
避することを目的とする。
従来公知の経口浸透性一区画組成物のそれに対応する、
カルバマゼピン用の経口治療組成物を提供し、適当な助
剤の添加によってカルバマゼピンの結晶成長を防止して
水化物形を製造し、湿式ミリングする煩雑な２工程を回
避することを目的とする。
この目的は、経口浸透組成物におけるカルバマゼピン
水化物形態の結晶成長を抑制し、水化物結晶の粒径を実
質的に一定に保持し、一区画組成物から充分な速度の放
出を行う適当な保護コロイドの選択によって達成され
る。
水化物形態の結晶成長を抑制し、水化物結晶の粒径を実
質的に一定に保持し、一区画組成物から充分な速度の放
出を行う適当な保護コロイドの選択によって達成され
る。
本発明は、カルバマゼピンの投与用の被覆及び／又は
積層一区画組成物の形で経口投与するための全身作用を
有する治療組成物に関する。本発明の治療組成物は、 ａ）水に対して透過性で、薬剤含有コアの成分に対して
不透過性である物質から成る壁、 ｂ）薬剤として微細な粒状カルバマゼピン及び助剤とし
て水の存在でカルバマゼピンの結晶成長を抑制する保護
コロイド、膨潤性親水性ポリマー及び、場合により、浸
透を誘導する水溶性化合物及び／又は更に薬学的に許容
しうる賦形剤お含むコア、及び ｃ）コア成分を周囲の体液に供給するための、壁ａ）を
貫通する通路 を含む。
積層一区画組成物の形で経口投与するための全身作用を
有する治療組成物に関する。本発明の治療組成物は、 ａ）水に対して透過性で、薬剤含有コアの成分に対して
不透過性である物質から成る壁、 ｂ）薬剤として微細な粒状カルバマゼピン及び助剤とし
て水の存在でカルバマゼピンの結晶成長を抑制する保護
コロイド、膨潤性親水性ポリマー及び、場合により、浸
透を誘導する水溶性化合物及び／又は更に薬学的に許容
しうる賦形剤お含むコア、及び ｃ）コア成分を周囲の体液に供給するための、壁ａ）を
貫通する通路 を含む。
本発明は、更に、前記経口治療組成物の製造方法及び
経口治療組成物においてカルバマゼピン水化物形態の結
晶成長を抑制する方法並びに抗痙攣薬及び／又は鎮痛剤
としての前記組成物の使用に関する。
経口治療組成物においてカルバマゼピン水化物形態の結
晶成長を抑制する方法並びに抗痙攣薬及び／又は鎮痛剤
としての前記組成物の使用に関する。
本明細書に使用する定義及び用語は、本明細書の記載
の範囲内で下記の好ましい定義を有する。
の範囲内で下記の好ましい定義を有する。
水に対して透過性で、活性物質コアの成分に対して不
透過性である物質から成る壁ａ）は、水の通過に対して
透過性であるが、製剤のコアに存在する成分、例えば薬
剤、膨潤性ポリマー、浸透剤等の通過に対しては実質的
に不透過性である半透膜であると考えることができる。
透過性である物質から成る壁ａ）は、水の通過に対して
透過性であるが、製剤のコアに存在する成分、例えば薬
剤、膨潤性ポリマー、浸透剤等の通過に対しては実質的
に不透過性である半透膜であると考えることができる。
半透過性壁を形成するのに適当な物質は、例えば、文
献、例えば米国特許第3,916,899号及び同第3,977,404号
明細書に記載されており、胃腸管で代謝されない、すな
わち、そのまま排泄されるポリマー微孔性物質である。
例えば、１〜３個のアセチル基又は１個又は２個のアセ
チル基及びアセチル基以外のアシル基によって置換され
たアシル化セルロース誘導体（セルロースエステル）、
例えばアセチルセルロース、トリアセチルセルロース、
寒天アセテート、アミロースアセテート、アセチルセル
ロースエチルカルバメート、酢酸フタル酸セルロース、
アテチルセルロースメチルカルバメート、酢酸コハク酸
セルロース、酢酸ジメチルアミノ酢酸セルロース、酢酸
セルロースエチルカーボネート、酢酸セルロースクロロ
アセテート、酢酸セルロースエチルオキサレート、酢酸
セルロースメチルスルホネート、酢酸セルロースブチル
スルホネート、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸セル
ロースジエチルアミノアセテート、酢酸オクタン酸セル
ロース、酢酸ラウリン酸セルロース、酢酸ｐ−トルエン
スルホン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及び他の酢
酸セルロース誘導体を使用することができる。適当な半
透膜物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び
ポリマーエポキシド、アルキレンオキシドとアルキルグ
リシジルエーテルのコポリマー、ポリグリコール又はポ
リ乳酸誘導体及び更にその誘導体である。例えば水に不
溶性のアクリレートの混合物（例えばアクリル酸とエチ
ルとメタクリル酸メチルのコポリマー）を使用すること
もできる。
献、例えば米国特許第3,916,899号及び同第3,977,404号
明細書に記載されており、胃腸管で代謝されない、すな
わち、そのまま排泄されるポリマー微孔性物質である。
例えば、１〜３個のアセチル基又は１個又は２個のアセ
チル基及びアセチル基以外のアシル基によって置換され
たアシル化セルロース誘導体（セルロースエステル）、
例えばアセチルセルロース、トリアセチルセルロース、
寒天アセテート、アミロースアセテート、アセチルセル
ロースエチルカルバメート、酢酸フタル酸セルロース、
アテチルセルロースメチルカルバメート、酢酸コハク酸
セルロース、酢酸ジメチルアミノ酢酸セルロース、酢酸
セルロースエチルカーボネート、酢酸セルロースクロロ
アセテート、酢酸セルロースエチルオキサレート、酢酸
セルロースメチルスルホネート、酢酸セルロースブチル
スルホネート、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸セル
ロースジエチルアミノアセテート、酢酸オクタン酸セル
ロース、酢酸ラウリン酸セルロース、酢酸ｐ−トルエン
スルホン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及び他の酢
酸セルロース誘導体を使用することができる。適当な半
透膜物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び
ポリマーエポキシド、アルキレンオキシドとアルキルグ
リシジルエーテルのコポリマー、ポリグリコール又はポ
リ乳酸誘導体及び更にその誘導体である。例えば水に不
溶性のアクリレートの混合物（例えばアクリル酸とエチ
ルとメタクリル酸メチルのコポリマー）を使用すること
もできる。
カルバマゼピンは、本発明の治療組成物に微細な粒状
で使用される。用語“微細な粒状”とは、超微粉砕され
た無定形無水形態及び超微粉砕された結晶水化物形態を
含むものとする。超微粉砕された結晶性無水形態が好ま
しい。粒径は、壁ａ）の約0.4〜0.8mmの好ましい直径を
有するオリフィスから活性物質を妨害されずに確実に放
出するように選択しなければならない。更に、この粒径
は、やや溶けにくい薬剤の分散粒子の再吸収を向上させ
る。本発明の製剤形態の好ましい実施態様では、100μ
ｍ未満、好ましくは20μｍ未満の平均粒径を有するカル
バマゼピンの無水の結晶を使用する。
で使用される。用語“微細な粒状”とは、超微粉砕され
た無定形無水形態及び超微粉砕された結晶水化物形態を
含むものとする。超微粉砕された結晶性無水形態が好ま
しい。粒径は、壁ａ）の約0.4〜0.8mmの好ましい直径を
有するオリフィスから活性物質を妨害されずに確実に放
出するように選択しなければならない。更に、この粒径
は、やや溶けにくい薬剤の分散粒子の再吸収を向上させ
る。本発明の製剤形態の好ましい実施態様では、100μ
ｍ未満、好ましくは20μｍ未満の平均粒径を有するカル
バマゼピンの無水の結晶を使用する。
水の存在でカルバマゼピンの結晶成長を抑制する保護
コロイドは、生産規模で厄介で、経口治療組成物の製造
には適当でない結晶形態、例えば微粒子の大きい水化物
結晶の形成を遅延させる。意外にも、このような保護コ
ロイドは、殊に、無水形態又は無定形粒子の大きい針状
結晶（２水化物結晶）の形成を抑制する。前記のよう
に、大きい針状結晶の形成は、活性物質の供給通路が遮
蔽され、従って薬剤の放出が妨害されるので、治療組成
物の連続的放出性能に対して有害である。
コロイドは、生産規模で厄介で、経口治療組成物の製造
には適当でない結晶形態、例えば微粒子の大きい水化物
結晶の形成を遅延させる。意外にも、このような保護コ
ロイドは、殊に、無水形態又は無定形粒子の大きい針状
結晶（２水化物結晶）の形成を抑制する。前記のよう
に、大きい針状結晶の形成は、活性物質の供給通路が遮
蔽され、従って薬剤の放出が妨害されるので、治療組成
物の連続的放出性能に対して有害である。
特に適当な保護コロイドは、分散性セルロースエーテ
ル、例えばアルキル化セルロース、例えばメチル若しく
はエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、例えばヒドロ
キシプロピルメチル−若しくはエチルセルロース、塩の
形のカルボキシメチルセルロース、例えばナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース又は塩の形のカルボキシメチ
ルアルキルセルロース、例えばナトリウムカルボキシメ
チルセルロース若しくはナトリウムカルボキシメチルエ
チルセルロースである。
ル、例えばアルキル化セルロース、例えばメチル若しく
はエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、例えばヒドロ
キシプロピルメチル−若しくはエチルセルロース、塩の
形のカルボキシメチルセルロース、例えばナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース又は塩の形のカルボキシメチ
ルアルキルセルロース、例えばナトリウムカルボキシメ
チルセルロース若しくはナトリウムカルボキシメチルエ
チルセルロースである。
最も適当な保護コロイドは、メチル化セルロースエス
テル、例えば約27.0〜32.0％のメトキシ含有率及び約1.
75〜2.1の置換度を有するメチルセルロース、又は約16.
0〜30％のメトキシ含有率及び4.0〜32.0％のヒドロキシ
プロポキシ含有率を有するヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースである。本発明の経口治療組成物は、保護コロ
イド、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを活
性物質の量に対して約５〜10％の好ましい重量で含む。
テル、例えば約27.0〜32.0％のメトキシ含有率及び約1.
75〜2.1の置換度を有するメチルセルロース、又は約16.
0〜30％のメトキシ含有率及び4.0〜32.0％のヒドロキシ
プロポキシ含有率を有するヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースである。本発明の経口治療組成物は、保護コロ
イド、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを活
性物質の量に対して約５〜10％の好ましい重量で含む。
このような保護コロイドの添加は約100μｍ以下、好
ましくは約20μｍ以下の無水カルバマゼピン微結晶又は
同様の粒径の水化物が約500μｍ以下の粒径の針状水化
物に水相で観察しうる成長をするのを抑制するか又は遅
延させる。
ましくは約20μｍ以下の無水カルバマゼピン微結晶又は
同様の粒径の水化物が約500μｍ以下の粒径の針状水化
物に水相で観察しうる成長をするのを抑制するか又は遅
延させる。
従って、本発明の治療組成物は、約20μｍ以下の粒径
を有するカルバマゼピン微結晶を胃腸管系中に放出し
て、この薬剤は殊に微細に分散された状態で、溶解さ
れ、吸収される。
を有するカルバマゼピン微結晶を胃腸管系中に放出し
て、この薬剤は殊に微細に分散された状態で、溶解さ
れ、吸収される。
コアｂ）に存在する膨潤性親水性ポリマーは、水又は
胃腸管系に存在する水性液体と相互作用する賦形剤であ
り、膨潤し、平衡状態になるまで膨張する。膨潤性親水
性ポリマーは、多量の水を吸収し、治療組成物が機能す
るのに必要な圧力を誘導する能力を有する。半透過性壁
ａ）は硬質であるか又は少なくとも限られた弾性でしか
有しないので、膨張によって誘導される圧力は、半透過
性壁に設けられた通路ｃ）を通ってコア中に存在する物
質を放出することによって補償される。
胃腸管系に存在する水性液体と相互作用する賦形剤であ
り、膨潤し、平衡状態になるまで膨張する。膨潤性親水
性ポリマーは、多量の水を吸収し、治療組成物が機能す
るのに必要な圧力を誘導する能力を有する。半透過性壁
ａ）は硬質であるか又は少なくとも限られた弾性でしか
有しないので、膨張によって誘導される圧力は、半透過
性壁に設けられた通路ｃ）を通ってコア中に存在する物
質を放出することによって補償される。
適当な膨潤性親水性ポリマーは、例えば、架橋されて
いないか又は、架橋されている場合、架橋が共有結合又
はイオン結合によって形成されているポリマーである。
ポリマーは、架橋されている場合、液体中に完全には溶
解せずに、液体の存在で膨潤する能力を保有する。ポリ
マーは、植物、動物、鉱物又は合成のものであってよ
い。
いないか又は、架橋されている場合、架橋が共有結合又
はイオン結合によって形成されているポリマーである。
ポリマーは、架橋されている場合、液体中に完全には溶
解せずに、液体の存在で膨潤する能力を保有する。ポリ
マーは、植物、動物、鉱物又は合成のものであってよ
い。
本発明の実施に使用するのに特に適当なポリマーは、
水溶性脂肪族又は環状ポリ−Ｎ−ビニルアミド、例え
ば、ポリ−Ｎ−ビニルメチルアセトアミド、ポリ−Ｎ−
ビニルエチルアセトアミド、ポリ−Ｎ−ビニルメチルプ
ロピオンアミド、ポリ−Ｎ−ビニルエチルプロピオンア
ミド、ポリ−Ｎ−ビニルメチルイソブチルアミド、ポリ
−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−２
−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−ε−カプロラクタ
ム、ポリ−Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン又
はポリ−Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドン、好
ましくは約10,000〜360,000の平均分子量を有するポリ
−Ｎ−ビニルピロリドン、種々のアセテート含有率又は
残留アセテート含有率を有する膨潤可能なポリ酢酸ビニ
ル若しくはポリビニルアルコール、例えば約5,000〜40
0,000の分子量を有するポリ酢酸ビニル、又は85〜98％
の加水分解率及び約500〜2500の重合度を有するポリビ
ニルアルコール、アルキレンオキシドホモポリマー、例
えばポリプロピレンオキシド、好ましくは約2000〜1000
00の重合度を有し、例えば、ポリオックス（Polyox）
（商標）（ユニオン・カーバイド社）の登録商標で知ら
れているエチレンオキシドホモポリマー、並びに膨潤可
能なセルロースエーテル型の公知保護コロイド、例え
ば、好ましくは10,000を超える分子量を有するメチルセ
ルロース、エチルセルロース又はヒドロキシプロピルセ
ルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース、又
は前記の膨潤性親水性ポリマーの混合物である。
水溶性脂肪族又は環状ポリ−Ｎ−ビニルアミド、例え
ば、ポリ−Ｎ−ビニルメチルアセトアミド、ポリ−Ｎ−
ビニルエチルアセトアミド、ポリ−Ｎ−ビニルメチルプ
ロピオンアミド、ポリ−Ｎ−ビニルエチルプロピオンア
ミド、ポリ−Ｎ−ビニルメチルイソブチルアミド、ポリ
−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−２
−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−ε−カプロラクタ
ム、ポリ−Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン又
はポリ−Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドン、好
ましくは約10,000〜360,000の平均分子量を有するポリ
−Ｎ−ビニルピロリドン、種々のアセテート含有率又は
残留アセテート含有率を有する膨潤可能なポリ酢酸ビニ
ル若しくはポリビニルアルコール、例えば約5,000〜40
0,000の分子量を有するポリ酢酸ビニル、又は85〜98％
の加水分解率及び約500〜2500の重合度を有するポリビ
ニルアルコール、アルキレンオキシドホモポリマー、例
えばポリプロピレンオキシド、好ましくは約2000〜1000
00の重合度を有し、例えば、ポリオックス（Polyox）
（商標）（ユニオン・カーバイド社）の登録商標で知ら
れているエチレンオキシドホモポリマー、並びに膨潤可
能なセルロースエーテル型の公知保護コロイド、例え
ば、好ましくは10,000を超える分子量を有するメチルセ
ルロース、エチルセルロース又はヒドロキシプロピルセ
ルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース、又
は前記の膨潤性親水性ポリマーの混合物である。
更に適当な膨潤性親水性ポリマーは、ホモポリマー、
例えば5,000〜5,000,000の分子量を有するポリヒドロキ
シアルキルメタクリレート、陰イオン性若しくは陽イオ
ン性ヒドロゲル、寒天とカルボキシメチルセルロースと
の混合物、メチルセルロースをわずかに架橋された寒天
と混合して成る膨潤性物質、マレイン酸無水物及びスチ
レンの微粒状コポリマーを分散することによって得られ
る水膨潤性ポリマー、並びにポリアルキレン、例えばポ
リエチレン、ポリプロピレン又はポリイソブチレンであ
る。
例えば5,000〜5,000,000の分子量を有するポリヒドロキ
シアルキルメタクリレート、陰イオン性若しくは陽イオ
ン性ヒドロゲル、寒天とカルボキシメチルセルロースと
の混合物、メチルセルロースをわずかに架橋された寒天
と混合して成る膨潤性物質、マレイン酸無水物及びスチ
レンの微粒状コポリマーを分散することによって得られ
る水膨潤性ポリマー、並びにポリアルキレン、例えばポ
リエチレン、ポリプロピレン又はポリイソブチレンであ
る。
本発明の好ましい実施態様では、膨潤性親水性ポリマ
ーは、好ましくは60,000±15,000の分子量を有する、ビ
ニルピロリドン及び酢酸ビニルのコポリマーである。コ
ポリマーにおけるビニルピロリドン及び酢酸ビニルの比
は、約60:40（重量％）である。ビニルピロリドン及び
酢酸ビニルのコポリマーは、下記の性質を有する： 純度は95％（残り、水）であり、エーテル及び脂肪族
炭化水素に不溶で、水、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、塩化メチレン、グリセロール及び1,2−
プロピレングリコールに極めて容易に溶け、10％水溶液
のpHが３〜５であり、粘度（10％水溶液）は5mPa・ｓ
〔H.P.Fiedler、レクシコン・デル・ヒルフシュトッフ
ェ（Lexicon der Hilfstoffe）、Editio Cantor、1982
年、参照〕である。
ーは、好ましくは60,000±15,000の分子量を有する、ビ
ニルピロリドン及び酢酸ビニルのコポリマーである。コ
ポリマーにおけるビニルピロリドン及び酢酸ビニルの比
は、約60:40（重量％）である。ビニルピロリドン及び
酢酸ビニルのコポリマーは、下記の性質を有する： 純度は95％（残り、水）であり、エーテル及び脂肪族
炭化水素に不溶で、水、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、塩化メチレン、グリセロール及び1,2−
プロピレングリコールに極めて容易に溶け、10％水溶液
のpHが３〜５であり、粘度（10％水溶液）は5mPa・ｓ
〔H.P.Fiedler、レクシコン・デル・ヒルフシュトッフ
ェ（Lexicon der Hilfstoffe）、Editio Cantor、1982
年、参照〕である。
ピニルピロリドン及び酢酸ビニルのコポリマーは、公
知であり、任意の比のモノマーで自体公知の方法で得る
ことができる。好ましい60:40のコポリマーは、例えば
コリドン（Kollidon）VA64（BASF 社）の登録商標で入
手しうる。
知であり、任意の比のモノマーで自体公知の方法で得る
ことができる。好ましい60:40のコポリマーは、例えば
コリドン（Kollidon）VA64（BASF 社）の登録商標で入
手しうる。
本発明の特に好ましい実施態様では、ビニルピロリド
ン及び酢酸ビニルのコポリマーとエチレンオキシドホモ
ポリマーとの混合物を膨潤性親水性ポリマーとして使用
する。この混合物は、ポリマー膨潤によって誘導される
圧力が組成物を破壊せず、膨潤速度は均一であり、ほぼ
一定量の活性物質が組成物によって放出されるという意
外な利点を有する。
ン及び酢酸ビニルのコポリマーとエチレンオキシドホモ
ポリマーとの混合物を膨潤性親水性ポリマーとして使用
する。この混合物は、ポリマー膨潤によって誘導される
圧力が組成物を破壊せず、膨潤速度は均一であり、ほぼ
一定量の活性物質が組成物によって放出されるという意
外な利点を有する。
混合物に使用されるエチレンオキシドホモポリマー
は、1.0×106より高い分子量を有するポリオックス（商
標）である。
は、1.0×106より高い分子量を有するポリオックス（商
標）である。
本発明の好ましい実施態様において、ビニルピロリド
ン及び酢酸ビニルのコポリマー〔市販の形態：コリドン
（商標）VA64〕とエチレンオキシドホモポリマー〔市販
の形態：ポリオックス（商標）、分子量５×106〕との
1:1混合物（重量％）は、最も便利に使用される。
ン及び酢酸ビニルのコポリマー〔市販の形態：コリドン
（商標）VA64〕とエチレンオキシドホモポリマー〔市販
の形態：ポリオックス（商標）、分子量５×106〕との
1:1混合物（重量％）は、最も便利に使用される。
治療組成物のコアは、治療組成物の全重量に対して約
５〜60重量％の膨潤性親水性ポリマーを含むことができ
る。
５〜60重量％の膨潤性親水性ポリマーを含むことができ
る。
膨潤性親水性ポリマーの他にコア中に存在していてよ
い、浸透を誘導する任意の水溶性化合物は、水が半透膜
を透過した後、浸透圧を誘導し、親水性ポリマーによっ
て与えられる圧力を増加する。
い、浸透を誘導する任意の水溶性化合物は、水が半透膜
を透過した後、浸透圧を誘導し、親水性ポリマーによっ
て与えられる圧力を増加する。
浸透を誘導するに適当な水溶性化合物は、原則とし
て、すべての薬学的に許容しうる水溶性化合物、例えば
薬局方又は“Hager"及びレミントン（Remington）のフ
ァルマシューティカル・サイエンシィズ（Pharmaceutic
al Sciences）に言及されている水溶性賦形剤である。
無機酸若しくは有機酸の薬学的に許容しうる水溶性塩又
は水に対する溶解度が特に高い非イオン性有機化合物、
例えば炭水化物、例えば糖類又はアミノ酸が特に適当で
ある。
て、すべての薬学的に許容しうる水溶性化合物、例えば
薬局方又は“Hager"及びレミントン（Remington）のフ
ァルマシューティカル・サイエンシィズ（Pharmaceutic
al Sciences）に言及されている水溶性賦形剤である。
無機酸若しくは有機酸の薬学的に許容しうる水溶性塩又
は水に対する溶解度が特に高い非イオン性有機化合物、
例えば炭水化物、例えば糖類又はアミノ酸が特に適当で
ある。
浸透を誘導するためにこのような水溶性化合物は、例
えば、無機塩類、例えば塩化マグネシウム若しくは硫酸
マグネシウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム若しくは
塩化カリウム、燐酸水素ナトリウム、燐酸二水素ナトリ
ウム、燐酸水素カリウム若しくは燐酸二水素カリウム、
有機酸の塩、例えば酢酸ナトリウム若しくは酢酸カリウ
ム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエ
ン酸ナトリウム又はアスコルビン酸ナトリウム；炭水化
物、例えばソルビット若しくはマンニット（ヘキシッ
ト）、アラビノース、リボース若しくはキシロース（ペ
ントース）、グルコース、フルクトース、ガラクトース
若しくはマンノース（ヘキソース）、蔗糖、麦芽糖若し
くは乳糖（二糖類）又はラフィノース（三糖類）：水溶
性アミノ酸、例えばグリシン、ロイシン、アラニン又は
メチオニン、尿素等、及びこれからの混合物である。こ
れらの水溶性賦形剤は、コア中に治療組成物の全重量に
対して約0.01〜35％の重量で存在することができる。
えば、無機塩類、例えば塩化マグネシウム若しくは硫酸
マグネシウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム若しくは
塩化カリウム、燐酸水素ナトリウム、燐酸二水素ナトリ
ウム、燐酸水素カリウム若しくは燐酸二水素カリウム、
有機酸の塩、例えば酢酸ナトリウム若しくは酢酸カリウ
ム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエ
ン酸ナトリウム又はアスコルビン酸ナトリウム；炭水化
物、例えばソルビット若しくはマンニット（ヘキシッ
ト）、アラビノース、リボース若しくはキシロース（ペ
ントース）、グルコース、フルクトース、ガラクトース
若しくはマンノース（ヘキソース）、蔗糖、麦芽糖若し
くは乳糖（二糖類）又はラフィノース（三糖類）：水溶
性アミノ酸、例えばグリシン、ロイシン、アラニン又は
メチオニン、尿素等、及びこれからの混合物である。こ
れらの水溶性賦形剤は、コア中に治療組成物の全重量に
対して約0.01〜35％の重量で存在することができる。
コアｂ）は浸透を誘導する水溶性化合物及び膨潤性親
水性ポリマーを含む共に、更に薬学的に許容しうる賦形
剤を含むことができる。
水性ポリマーを含む共に、更に薬学的に許容しうる賦形
剤を含むことができる。
好ましい付加的賦形剤は、表面活性化合物、即ち表面
活性剤、例えばアルキル硫酸型のアニオン表面活性剤、
例えばｎ−ドデシル硫酸、ｎ−テトラデシル硫酸、ｎ−
ヘキサデシル硫酸又はｎ−オクタデシル硫酸のナトリウ
ム塩、カリウム塩又はマグネシウム塩；アルキルエーテ
ル硫酸型のアニオン表面活性剤、例えばｎ−ドデシルオ
キシエチル硫酸、ｎ−テトラデシルオキシエチル硫酸、
ｎ−ヘキサデシルオキシエチル硫酸又はｎ−オクタデシ
ルオキシエチル硫酸のナトリウム塩、カリウム塩又はマ
グネシウム塩；アルキルスルホン酸型のアニオン表面活
性剤、例えばｎ−ドデカンスルホン酸のナトリム塩、カ
リウム塩又はマグネシウム塩、例えばｎ−テトラデカン
スルホン酸、ｎ−ヘキサデカンスルホン酸又はｎ−オク
タデカンスルホン酸のナトリム塩、カリウム塩又はマグ
ネシウム塩である。
活性剤、例えばアルキル硫酸型のアニオン表面活性剤、
例えばｎ−ドデシル硫酸、ｎ−テトラデシル硫酸、ｎ−
ヘキサデシル硫酸又はｎ−オクタデシル硫酸のナトリウ
ム塩、カリウム塩又はマグネシウム塩；アルキルエーテ
ル硫酸型のアニオン表面活性剤、例えばｎ−ドデシルオ
キシエチル硫酸、ｎ−テトラデシルオキシエチル硫酸、
ｎ−ヘキサデシルオキシエチル硫酸又はｎ−オクタデシ
ルオキシエチル硫酸のナトリウム塩、カリウム塩又はマ
グネシウム塩；アルキルスルホン酸型のアニオン表面活
性剤、例えばｎ−ドデカンスルホン酸のナトリム塩、カ
リウム塩又はマグネシウム塩、例えばｎ−テトラデカン
スルホン酸、ｎ−ヘキサデカンスルホン酸又はｎ−オク
タデカンスルホン酸のナトリム塩、カリウム塩又はマグ
ネシウム塩である。
適当な表面活性剤は、更に、脂肪酸ポリヒドロキシア
ルコールエステル型のノニオン表面活性剤、例えばソル
ビタンモノウラレート、ソルビタンモノオレエート、ソ
ルビタンモノステアレート若しくはソルビタンモノパル
ミネート、ソルビタントリステアレート若しくはトリオ
レート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例え
ばポリオキシエチルステアレート、ポリエチレングリコ
ール4000ステアレート、ポリエチレングリコール2000ス
テアレート、好ましくはプルロニクス（Pluronics）
（商標）（BWC）又はシンペロニック（Synperonic）（I
CI）型のエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロッ
クポリマーである。
ルコールエステル型のノニオン表面活性剤、例えばソル
ビタンモノウラレート、ソルビタンモノオレエート、ソ
ルビタンモノステアレート若しくはソルビタンモノパル
ミネート、ソルビタントリステアレート若しくはトリオ
レート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例え
ばポリオキシエチルステアレート、ポリエチレングリコ
ール4000ステアレート、ポリエチレングリコール2000ス
テアレート、好ましくはプルロニクス（Pluronics）
（商標）（BWC）又はシンペロニック（Synperonic）（I
CI）型のエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロッ
クポリマーである。
賦形剤は、更に、顆粒の製造のためタブレット化に通
常使用されるもの、例えば結合剤、滑沢剤、流動剤、分
散剤、充填剤等である。従って、常用の助剤、例えば乳
糖、蔗糖、ソルビット、マンニット、デンプン、例えば
バレイショデンプン、トウモロコシデンプン若しくはア
ミロペクチン、又はセルロース、特に微結晶性セルロー
ス、又はステアリン酸マグネシウムを前記の賦形剤と共
に使用することができる。
常使用されるもの、例えば結合剤、滑沢剤、流動剤、分
散剤、充填剤等である。従って、常用の助剤、例えば乳
糖、蔗糖、ソルビット、マンニット、デンプン、例えば
バレイショデンプン、トウモロコシデンプン若しくはア
ミロペクチン、又はセルロース、特に微結晶性セルロー
ス、又はステアリン酸マグネシウムを前記の賦形剤と共
に使用することができる。
用語“コア中に存在する成分を周囲の水性体液に供給
するための壁を貫通する通路ｃ）”は、治療系のコアか
ら薬剤配合物を放出するのに適当な手段及び方法を包含
する。この用語は、壁の表面とコアとの間を連続させる
半透膜として作用する壁ａ）を通る通路、オリフィス、
孔、穴等を包含する。本発明の一つの実施態様において
は、系中の任意の場所に存在しうる通路を２個以上設け
ることができる。通路を、系の使用中に相の機械的破壊
によって作ることもできる。通路は、薬剤結晶の大きさ
に左右される最小直径を有する。通路の直径は、薬剤結
晶の平均長より大きくなければならない。最大直径はほ
ぼ一定している。これは、対流によって治療組成物中に
水性体液が入るのが避けられる程度の大きさであればよ
い。通路並びに最大及び最小寸法の正確な説明は、米国
特許第3,485,770号及び同第3,916,899号明細書並びにそ
の図面に記載されている。
するための壁を貫通する通路ｃ）”は、治療系のコアか
ら薬剤配合物を放出するのに適当な手段及び方法を包含
する。この用語は、壁の表面とコアとの間を連続させる
半透膜として作用する壁ａ）を通る通路、オリフィス、
孔、穴等を包含する。本発明の一つの実施態様において
は、系中の任意の場所に存在しうる通路を２個以上設け
ることができる。通路を、系の使用中に相の機械的破壊
によって作ることもできる。通路は、薬剤結晶の大きさ
に左右される最小直径を有する。通路の直径は、薬剤結
晶の平均長より大きくなければならない。最大直径はほ
ぼ一定している。これは、対流によって治療組成物中に
水性体液が入るのが避けられる程度の大きさであればよ
い。通路並びに最大及び最小寸法の正確な説明は、米国
特許第3,485,770号及び同第3,916,899号明細書並びにそ
の図面に記載されている。
治療組成物は、形において異なっていてよく、例えば
円形、楕円系、チューブ状等であってもよく、また、充
填物質の量に応じて、大きさも異なっていてよい。更
に、治療組成物は、透明で、無色又は着色して製品に独
立の外観又は直接的確認を与えることができる。
円形、楕円系、チューブ状等であってもよく、また、充
填物質の量に応じて、大きさも異なっていてよい。更
に、治療組成物は、透明で、無色又は着色して製品に独
立の外観又は直接的確認を与えることができる。
本発明の経口治療組成物は、有用な薬理作用を有し、
特に、激痛症状及び種々の原因の痙攣の治療、例えばて
んかんの治療に使用することができる。これらの症状、
特に、てんかんの治療に前記の治療組成物を使用するこ
とは、本発明の別の目的を構成する。
特に、激痛症状及び種々の原因の痙攣の治療、例えばて
んかんの治療に使用することができる。これらの症状、
特に、てんかんの治療に前記の治療組成物を使用するこ
とは、本発明の別の目的を構成する。
本発明、好ましくは、 ａ）水に対して透過性であるが、薬剤含有コアの成分及
び体液、特に胃液又は腸液中に存在するイオンに対して
は不透過性であるアシル化セルロース、例えばアセチル
セルロースから成る壁、 ｂ）薬剤として微細な粒状カルバマゼピン、保護コロイ
ドとしてヒドロキシメチルセルロース、膨潤性親水性ポ
リマーとしてビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリ
マー及びエチレンオキシドのホモポリマーの1:1混合物
（重量％で）、浸透誘導剤として塩化ナトリウム、塩化
カリウム、グルコース又はマンニット並びに更に薬学的
に許容しうる賦形剤を含むコア、及び ｃ）周囲の水性体液にコア中に存在する成分を供給する
ための、壁ａ）を貫通する通路 を含む経口治療組成物に関する。
び体液、特に胃液又は腸液中に存在するイオンに対して
は不透過性であるアシル化セルロース、例えばアセチル
セルロースから成る壁、 ｂ）薬剤として微細な粒状カルバマゼピン、保護コロイ
ドとしてヒドロキシメチルセルロース、膨潤性親水性ポ
リマーとしてビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリ
マー及びエチレンオキシドのホモポリマーの1:1混合物
（重量％で）、浸透誘導剤として塩化ナトリウム、塩化
カリウム、グルコース又はマンニット並びに更に薬学的
に許容しうる賦形剤を含むコア、及び ｃ）周囲の水性体液にコア中に存在する成分を供給する
ための、壁ａ）を貫通する通路 を含む経口治療組成物に関する。
本発明は、最も好ましくは、 ａ）水に対して透過性であるが、薬剤含有コアの成分及
び体液、例えば胃液又は腸液中に存在するイオンに対し
ては不透過性であるアシル化セルロース、例えばアセチ
ルセルロースから成る壁、 ｂ）薬剤としてカルバマゼピン、保護コロイドとしてヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、膨潤性親水性ポリ
マーとして60,000±15,000の分子量を有し、約60:40
（重量％で）のモノマー比を有するビニルピロリドンと
酢酸ビニルとのコポリマー及び2,000〜100,000の重合度
を有するエチレンオキシドのホモポリマーの1:1混合物
（重量％で）、浸透誘導剤として塩化ナトリウム、塩化
カリウム、グルコース又はマンニット、及び ｃ）周囲の水性体液にコア中に存在する成分を供給する
ための、壁ａ）を貫通する通路 を含む経口治療組成物に関する。
び体液、例えば胃液又は腸液中に存在するイオンに対し
ては不透過性であるアシル化セルロース、例えばアセチ
ルセルロースから成る壁、 ｂ）薬剤としてカルバマゼピン、保護コロイドとしてヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、膨潤性親水性ポリ
マーとして60,000±15,000の分子量を有し、約60:40
（重量％で）のモノマー比を有するビニルピロリドンと
酢酸ビニルとのコポリマー及び2,000〜100,000の重合度
を有するエチレンオキシドのホモポリマーの1:1混合物
（重量％で）、浸透誘導剤として塩化ナトリウム、塩化
カリウム、グルコース又はマンニット、及び ｃ）周囲の水性体液にコア中に存在する成分を供給する
ための、壁ａ）を貫通する通路 を含む経口治療組成物に関する。
本発明は、殊に、実施例に示したような処方を有する
カルバマゼピンの経口投与用治療組成物に関する。
カルバマゼピンの経口投与用治療組成物に関する。
本発明の治療組成物は、自体公知の方法で、例えばコ
アの成分を一緒に混合し、これらを圧縮し、コアを半透
過性壁で被覆し、必要に応じて、前記の半透過性壁を貫
通する通路、例えばオリフィスを設けることによって製
造される。本発明方法の好ましい実施態様では、カルバ
マゼピンの無水結晶形を５μｍの平均粒径に粉砕する。
これらの粒子、好ましくは微結晶を製剤のコアを形成す
る成分と混合し、混合物を、例えば、保護コロイドとし
て使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロース又は
メチルセルロース、塩化ナトリウム及びラウリル硫酸ナ
トリウム（表面活性剤）並びにポリオクス（商標）を薬
剤と混合し、この混合物に有機溶剤中のポリビニルピロ
リドン及び酢酸ビニルの溶液を添加し、溶剤をストリッ
ピングし、残分を造粒し、乾燥することによって造粒す
る。次に、顆粒を圧縮し、ステアリン酸マグネシウムの
ような滑沢剤を添加するか又は添加しないで成形体、例
えば錠剤コア〔コアは例えば直径約５〜12mm（円形）及
び約４〜8mm（幅）及び約10〜22mm（楕円系）の通常の
形及び寸法を有する〕に打ち抜く。
アの成分を一緒に混合し、これらを圧縮し、コアを半透
過性壁で被覆し、必要に応じて、前記の半透過性壁を貫
通する通路、例えばオリフィスを設けることによって製
造される。本発明方法の好ましい実施態様では、カルバ
マゼピンの無水結晶形を５μｍの平均粒径に粉砕する。
これらの粒子、好ましくは微結晶を製剤のコアを形成す
る成分と混合し、混合物を、例えば、保護コロイドとし
て使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロース又は
メチルセルロース、塩化ナトリウム及びラウリル硫酸ナ
トリウム（表面活性剤）並びにポリオクス（商標）を薬
剤と混合し、この混合物に有機溶剤中のポリビニルピロ
リドン及び酢酸ビニルの溶液を添加し、溶剤をストリッ
ピングし、残分を造粒し、乾燥することによって造粒す
る。次に、顆粒を圧縮し、ステアリン酸マグネシウムの
ような滑沢剤を添加するか又は添加しないで成形体、例
えば錠剤コア〔コアは例えば直径約５〜12mm（円形）及
び約４〜8mm（幅）及び約10〜22mm（楕円系）の通常の
形及び寸法を有する〕に打ち抜く。
顆粒を製造するには、膨潤性親水性ポリマー及び他の
助剤が可溶性であるすべての溶剤、好ましくは水又は低
級アルカノール、例えばメタノール、エタノール又はイ
ソプロパノールを使用することができる。
助剤が可溶性であるすべての溶剤、好ましくは水又は低
級アルカノール、例えばメタノール、エタノール又はイ
ソプロパノールを使用することができる。
薬剤配合物を含むコアを塗布、成形、噴霧又は半透過
性壁を形成する物質の溶液中へのカプセルの浸漬によっ
て半透過性壁で被覆することができる。半透膜を施すの
に適当に使用しうる別の方法は、空気懸濁法である。こ
の方法は、カプセルコアを空気流及び壁を形成する組成
物中に、コアが壁によって包囲され、被覆されるまで懸
濁し、タンブリングすることを含む。空気懸濁法は、米
国特許第2,799,241号明細書及びJ.Am.Pharm.Assoc.、48
巻451〜459頁及び49巻82〜84頁、1980年に記載されてい
る。他の好ましい標準操作は、例えばレミントンズ・フ
ァルマシューティカル・サイエンス（Remington's Phar
maceutical Sciences）、14版、1686〜87頁に記載され
ているパンコーチング法である。
性壁を形成する物質の溶液中へのカプセルの浸漬によっ
て半透過性壁で被覆することができる。半透膜を施すの
に適当に使用しうる別の方法は、空気懸濁法である。こ
の方法は、カプセルコアを空気流及び壁を形成する組成
物中に、コアが壁によって包囲され、被覆されるまで懸
濁し、タンブリングすることを含む。空気懸濁法は、米
国特許第2,799,241号明細書及びJ.Am.Pharm.Assoc.、48
巻451〜459頁及び49巻82〜84頁、1980年に記載されてい
る。他の好ましい標準操作は、例えばレミントンズ・フ
ァルマシューティカル・サイエンス（Remington's Phar
maceutical Sciences）、14版、1686〜87頁に記載され
ているパンコーチング法である。
その後、半透過性壁における通路を機械的又はレーザ
ー孔あけによって製造することができる。下記の実施例
は、本発明を更に詳述するものであり、本発明の範囲を
限定するものではない。
ー孔あけによって製造することができる。下記の実施例
は、本発明を更に詳述するものであり、本発明の範囲を
限定するものではない。
例１ テグレトール（TEGRETOL）（商標）200mg用治療組成物 コア 無水カルバマゼピン（テグレトール、商標） 200 mg 微結晶性セルロース〔アビセル（Avicel）、商標、フィ
ラデルフィア州のFMCコーポレイション〕 20 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔ファルマコート
（Pharmacoat）（商標）603（東京都の信越化学株式会
社）〕 12.5mg ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの60:40コポリマー
〔コリドン（商標）VA 64、BASFルードウィヒスハーフ
ェン〕 80 mg ポリエチレングリコール〔分子量５×106、ポリオック
ス（商標）ユニオンカーバド社の凝固剤〕 80 mg 塩化ナトリウム（最純粋） 80 mg ラウリル硫酸ナトリウム（最純粋） 6 mg ステアリン酸マグネシウム（最純粋） 11.5mg ＝490 mg 半透過性壁 アセチルセルロース（32.0）（最純粋） 16mg アセチルセルロース（39.9）（最純粋） 20mg ポリエチレングリコール4000 4mg ＝40mg 合計量530mg 無水カルバマゼピン、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、塩化ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムを
遊星形ミキサー中で混合する。この混合物を、メタノー
ルとイソプロパノールとの混合物中に溶解したビニルピ
ロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーの一部と共に造粒
する。混合物を篩過し、得られる顆粒を真空乾燥する。
ラデルフィア州のFMCコーポレイション〕 20 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔ファルマコート
（Pharmacoat）（商標）603（東京都の信越化学株式会
社）〕 12.5mg ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの60:40コポリマー
〔コリドン（商標）VA 64、BASFルードウィヒスハーフ
ェン〕 80 mg ポリエチレングリコール〔分子量５×106、ポリオック
ス（商標）ユニオンカーバド社の凝固剤〕 80 mg 塩化ナトリウム（最純粋） 80 mg ラウリル硫酸ナトリウム（最純粋） 6 mg ステアリン酸マグネシウム（最純粋） 11.5mg ＝490 mg 半透過性壁 アセチルセルロース（32.0）（最純粋） 16mg アセチルセルロース（39.9）（最純粋） 20mg ポリエチレングリコール4000 4mg ＝40mg 合計量530mg 無水カルバマゼピン、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、塩化ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムを
遊星形ミキサー中で混合する。この混合物を、メタノー
ルとイソプロパノールとの混合物中に溶解したビニルピ
ロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーの一部と共に造粒
する。混合物を篩過し、得られる顆粒を真空乾燥する。
乾燥顆粒をビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリ
マーの残部、アビセル（商標）及びステアリン酸マグネ
シウムと混合する。その後、均一な混合物を圧縮し、錠
剤コアに打ち抜く（孔の大きさ:10mm、R15）。
マーの残部、アビセル（商標）及びステアリン酸マグネ
シウムと混合する。その後、均一な混合物を圧縮し、錠
剤コアに打ち抜く（孔の大きさ:10mm、R15）。
コア流動層被覆装置〔Aeromatic Strea（商標）１〕
で半透過性壁の成分を含む有機ラッカーで被覆する。被
覆した錠剤を乾燥器中で40℃で48時間乾燥する。直径75
0μｍのオリフィスを機械的ドリル又はレーザーを用い
て孔あけする。
で半透過性壁の成分を含む有機ラッカーで被覆する。被
覆した錠剤を乾燥器中で40℃で48時間乾燥する。直径75
0μｍのオリフィスを機械的ドリル又はレーザーを用い
て孔あけする。
例２ テグレトール（商標）（200mg）用治療組成物 コア 無水カルバマゼピン（テグレトール、商標） 200mg 微結晶性セルロース〔アビセル（Avicel）、商標、フィ
ラデルフィア州のFMCコーポレイション〕 20mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔ファルマコート
（Pharmacoat）（商標）603（東京都の信越化学株式会
社）〕 13mg ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの60:40コポリマー
〔コリドン（商標）VA 64、BASFルードウィヒスハーフ
ェン〕 80mg ヒドロキシエチルセルロース〔タイロー（商標）Ｈ 40
00 PHA〕 80mg グルコース（最純粋） 90mg ラウリル硫酸ナトリウム（最純粋） 7mg ステアリン酸マグネシウム（最純粋） 10mg ＝500mg 半透過性壁 アセチルセルロース（32.0）（最純粋） 16mg アセチルセルロース（39.9）（最純粋） 20mg ポリエチレングリコール4000 4mg ＝40mg 合計重量540mg 製法は、例１に記載したとおりである。ヒドロキシエ
チルセルロースをエチレングリコール（分子量５×1
06）の代わりに膨潤性親水性ポリマーとして使用するこ
とができる。浸透誘導剤としては、塩化ナトリウムの代
わりにグルコースを使用する。顆粒を、コリドン（商
標）VA64の一部を含むエタノール溶液と前記成分を混合
することによって製造する。
ラデルフィア州のFMCコーポレイション〕 20mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔ファルマコート
（Pharmacoat）（商標）603（東京都の信越化学株式会
社）〕 13mg ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの60:40コポリマー
〔コリドン（商標）VA 64、BASFルードウィヒスハーフ
ェン〕 80mg ヒドロキシエチルセルロース〔タイロー（商標）Ｈ 40
00 PHA〕 80mg グルコース（最純粋） 90mg ラウリル硫酸ナトリウム（最純粋） 7mg ステアリン酸マグネシウム（最純粋） 10mg ＝500mg 半透過性壁 アセチルセルロース（32.0）（最純粋） 16mg アセチルセルロース（39.9）（最純粋） 20mg ポリエチレングリコール4000 4mg ＝40mg 合計重量540mg 製法は、例１に記載したとおりである。ヒドロキシエ
チルセルロースをエチレングリコール（分子量５×1
06）の代わりに膨潤性親水性ポリマーとして使用するこ
とができる。浸透誘導剤としては、塩化ナトリウムの代
わりにグルコースを使用する。顆粒を、コリドン（商
標）VA64の一部を含むエタノール溶液と前記成分を混合
することによって製造する。
例３ テグレトール（商標）（200mg）用治療組成物 コア 無水カルバマゼピン（テグレトール、商標） 200 mg 微結晶性セルロース〔アビセル（Avicel）、商標、フィ
ラデルフィア州のFMCコーポレイション〕 20 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔ファルマコート
（Pharmacoat）（商標）603（東京都の信越化学株式会
社）〕 12.5mg ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの60:40のコポリマー
〔コリドン（商標）VA 64、BASFルードフィヒスハーフ
ェン〕 81.3mg ポリエチレングリコール〔分子量５×106、ポリオック
ス（商標）ユニオンカーバド社の凝固剤〕 80 mg ラウリル硫酸ナトリウム（最純粋） 6 mg ステアリン酸マグネシウム（最純粋） 10.2mg ＝410 mg 半透過性壁 アセチルセルロース（32.0）（最純粋） 16mg アセチルセルロース（39.9）（最純粋） 20mg ポリエチレングリコール4000 4mg ＝40mg 合計重量450mg 経口治療組成物は、例１に記載したとおりである。浸
透剤を使用しなかった。
ラデルフィア州のFMCコーポレイション〕 20 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔ファルマコート
（Pharmacoat）（商標）603（東京都の信越化学株式会
社）〕 12.5mg ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの60:40のコポリマー
〔コリドン（商標）VA 64、BASFルードフィヒスハーフ
ェン〕 81.3mg ポリエチレングリコール〔分子量５×106、ポリオック
ス（商標）ユニオンカーバド社の凝固剤〕 80 mg ラウリル硫酸ナトリウム（最純粋） 6 mg ステアリン酸マグネシウム（最純粋） 10.2mg ＝410 mg 半透過性壁 アセチルセルロース（32.0）（最純粋） 16mg アセチルセルロース（39.9）（最純粋） 20mg ポリエチレングリコール4000 4mg ＝40mg 合計重量450mg 経口治療組成物は、例１に記載したとおりである。浸
透剤を使用しなかった。
例４ テグレトール（商標）（200mg）用治療組成物 コア 無水カルバマゼピン（テグレトール、商標） 200mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔ファルマコート
603（東京都の信越化学株式会社）〕 25mg ヒドロキシエチルセルロース〔ナトロソル（Natrosol〕
（商標）250L ハーキュレス社〕 25mg ヒドロキシエチルセルロース〔ナトロソル（Natrosol〕
（商標）250H〕 25mg マンニット（最純粋） 215mg ラウリル硫酸ナトリウム（最純粋） 5mg ステアリン酸マグネシウム（最純粋） 5mg ＝500mg 半透過性壁 アセチルセルロース（32.0）（最純粋） 18.9mg アセチルセルロース（39.8）（最純粋） 2.8mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース15 CPS 2.1mg ポリエチレングリコール8000 2.1mg ＝26mg 合計重量526mg 製法は、例１に記載したとおりである。膨潤性親水性
ポリマーとしてポリエチレングリコール及びコリドンの
代わりにヒドロキシエチルセルロースを使用する。浸透
誘導剤として塩化ナトリウムの代わりにマンニットを使
用する。使用するヒドロキシエチルセルロース１部を含
むエタノール性溶液と成分を混合することによって顆粒
を製造する。
603（東京都の信越化学株式会社）〕 25mg ヒドロキシエチルセルロース〔ナトロソル（Natrosol〕
（商標）250L ハーキュレス社〕 25mg ヒドロキシエチルセルロース〔ナトロソル（Natrosol〕
（商標）250H〕 25mg マンニット（最純粋） 215mg ラウリル硫酸ナトリウム（最純粋） 5mg ステアリン酸マグネシウム（最純粋） 5mg ＝500mg 半透過性壁 アセチルセルロース（32.0）（最純粋） 18.9mg アセチルセルロース（39.8）（最純粋） 2.8mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース15 CPS 2.1mg ポリエチレングリコール8000 2.1mg ＝26mg 合計重量526mg 製法は、例１に記載したとおりである。膨潤性親水性
ポリマーとしてポリエチレングリコール及びコリドンの
代わりにヒドロキシエチルセルロースを使用する。浸透
誘導剤として塩化ナトリウムの代わりにマンニットを使
用する。使用するヒドロキシエチルセルロース１部を含
むエタノール性溶液と成分を混合することによって顆粒
を製造する。
Claims (9)
- 【請求項１】ａ）水に対して透過性で、薬剤含有コアの
成分に対して不透過性である物質から造られる壁、 ｂ）活性物質として微細な粒状カルバマゼピン及び助剤
として水の存在でカルバマゼピンの結晶成長を抑制する
保護コロイドとしてのアルキル化セルロース、膨潤性親
水性ポリマー及び、場合により、浸透を誘導する水溶性
化合物及び／又は更に薬学的に許容しうる賦形剤を含む
コア、及び ｃ）コア成分を胃液又は腸液に供給するための、壁ａ）
を貫通する通路 を含んでなる、カルバマゼピン投与用の経口治療組成
物。 - 【請求項２】ａ）水に対して透過性であるが、薬剤含有
コアの成分及び胃液又は腸液中に存在するイオンに対し
て不透過性であるアシル化セルロースから造られる壁、 ｂ）薬剤として微細な粒状カルバマゼピン、保護コロイ
ドとしてヒドロキシメチルセルロース、膨潤性親水性ポ
リマーとしてビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリ
マー及びエチレンオキシドのホモポリマーの1:1混合物
（重量％で）、浸透誘導剤として塩化ナトリウム、塩化
カリウム、グルコース又はマンニット並びに更に薬学的
に許容しうる賦形剤を含むコア、及び ｃ）胃液又は腸液にコア中に存在する成分を供給するた
めの、壁ａ）を貫通する通路 を含んでなる、特許請求の範囲第１項記載の経口治療組
成物。 - 【請求項３】ａ）水に対して透過性であるが、薬剤含有
コアの成分及び胃液又は腸液中に存在するイオンに対し
て不透過性であるアセチルセルロースから造られる壁、 ｂ）薬剤としてカルバマゼピン、保護コロイドとしてヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、膨潤性親水性ポリ
マーとして60,000±15,000の分子量を有し、60:40（重
量％で）のモノマー比を有するビニルピロリドンと酢酸
ビニルのコポリマー及び2,000〜100,000の重合度を有す
るエチレンオキシドのホモポリマーの1:1混合物（重量
％で）、浸透誘導剤として塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、グルコース又はマンニット、及び ｃ）胃液又は腸液にコア中に存在する成分を供給するた
めの、壁ａ）を貫通する通路 を含んでなる、特許請求の範囲第１項記載の経口治療組
成物。 - 【請求項４】カルバマゼピンの無水微結晶を含む特許請
求の範囲第１項記載の経口治療組成物。 - 【請求項５】20μｍまでの粒径を有するカルバマゼピン
無水微結晶及び保護コロイドとしてヒドロキシプロピル
メチルセルロースを含む特許請求の範囲第１項記載の経
口治療組成物。 - 【請求項６】人体又は動物体の治療に使用する特許請求
の範囲第１項記載の治療組成物。 - 【請求項７】人体又は動物体のてんかん状態の予防又は
治療的処理に使用する特許請求の範囲第１項記載の治療
組成物。 - 【請求項８】ａ）水に対して透過性で、薬剤含有コアの
成分に対して不透過性である物質から造られる壁、 ｂ）活性物質として微細な粒状カルバマゼピン及び助剤
として水の存在でカルバマゼピンの結晶成長を抑制する
保護コロイドとしてのアルキル化セルロース、膨潤性親
水性ポリマー及び、場合により、浸透を誘導する水溶性
化合物及び／又は更に薬学的に許容しうる賦形剤を含む
コア、及び ｃ）コア成分を胃液又は腸液に供給するための、壁ａ）
を貫通する通路 を含む、カルバマゼピン投与用の経口治療組成物を製造
するため、コアの成分を相互に混合し、コアを半透過性
壁で被覆し、該壁にオリフィスを設けることを含む経口
治療組成物の製造方法。 - 【請求項９】微細な粒状カルバマゼピン及びヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを使用する特許請求の範囲第
８項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH3172/86A CH668187A5 (de) | 1986-08-07 | 1986-08-07 | Therapeutisches system mit systemischer wirkung. |
| CH03172/86-3 | 1986-08-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6344525A JPS6344525A (ja) | 1988-02-25 |
| JP2592460B2 true JP2592460B2 (ja) | 1997-03-19 |
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ID=4250176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62195407A Expired - Lifetime JP2592460B2 (ja) | 1986-08-07 | 1987-08-06 | 全身作用を有する経口治療組成物及びその製造方法 |
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| GR (1) | GR871234B (ja) |
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| HU (1) | HU206978B (ja) |
| IE (1) | IE59718B1 (ja) |
| IL (1) | IL83386A (ja) |
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| LU (1) | LU86966A1 (ja) |
| MY (1) | MY100767A (ja) |
| NL (1) | NL194780C (ja) |
| NO (1) | NO173726C (ja) |
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| PH (1) | PH25090A (ja) |
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| NZ226179A (en) * | 1987-09-24 | 1991-04-26 | Merck & Co Inc | Controlled porosity osmotic pump for sustained release of pharmaceutical agents |
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