HU206978B - Process for producing oral therapeutic systems comprising carbamazepine - Google Patents
Process for producing oral therapeutic systems comprising carbamazepine Download PDFInfo
- Publication number
- HU206978B HU206978B HU873590A HU359087A HU206978B HU 206978 B HU206978 B HU 206978B HU 873590 A HU873590 A HU 873590A HU 359087 A HU359087 A HU 359087A HU 206978 B HU206978 B HU 206978B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carbamazepine
- water
- core
- active ingredient
- cellulose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Description
A találmány tárgya eljárás karbamazepin hatóanyagot tartalmazó, orális terápiás készítmény előállítására.
A karbamazepin, 5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamid (Tegretol®, Tegretal®, A CIBA-GEIGY cég védjegyzett gyártmánya) antikonvulzív és analgetikus hatású gyógyszerként javallott termék. A kereskedelemben kapható ilyen gyógyszerkészítmények 200 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták és 2% hatóanyagot tartalmazó szirupok.
Szisztémás hatás elérésére szolgáló, orálisan adagolható rendszerek, és ezek konvencionális gyógyszerformákkal - mint tablettákkal és szirupokkal - szembeni előnyei ismertek. Ilyen rendszerekkel állandó terápiás szinten maradó, késleltetett hatóanyag-leadás érhető el. Az F. Theeuwes által [J. Pharm. Se., 64. kötet, 12. sz. 1987-1991. old. (1975)] leírt és szokásos tabletta formájú OROS („Órai Osmotic System”: Alza Corp.) perorális rendszernél a vizes testnedvek a szemipermeábilis membránként működő külső rétegen keresztül lépnek be a rendszerbe, elérik a magban szilárd alakban jelen lévő hatóanyagot, és azt feloldják. Megfelelő vízoldhatóság esetén a hatóanyag-tartalmú oldatot a fellépő nyomás hatására állandó sebességgel egy kb. 100-250 mikrométer átmérőjű ürítőnyílás adja le.
Ezzel az adagolási módszerrel a megfelelő hatóanyagmennyiség leadását, és a kívánt gyógyászati hatást érik el, ha a magban lévő hatóanyag elég nagy ozmózisnyomást tud előidézni. Ennek előfeltétele a mag megfelelően nagy vízoldható hatóanyag- és megfelelően alacsony segédanyag-tartalma.
Ezért az OROS®-rendszerek nehezen oldható hatóanyagoknál nem megfelelőek. Különösen nagy menynyiségben adagolandó hatóanyagok, mint a karbamazepin esetében az ozmózisnyomás túl alacsony. E probléma megoldására a 4111202 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás nehezen oldható hatóanyagokra olyan kétkamrás („push-pull”) rendszereket javasol, amelyek egyik kamrájukban a hatóanyagot, ill. azt tartalmazó készítményt, másik kamrájukban a megfelelő ozmózis-nyomás biztosításához szükséges vízoldható segédanyagokat, pl. sókat vagy cukrot tartalmaznak. A két kamrát egymástól rugalmas fal választja el, és azokat kifelé merev, de vízáteresztő szemipermeábilis membrán zárja le. Víz belépése esetén a kialakuló ozmózis-nyomás az alsó kamra térfogatnövekedését idézi elő. Mivel a szenipermeábilis fal merev, az ozmózis-nyomás kizárólag a hajlékony válaszfalra fejt ki hatást, és a hatóanyagot magában foglaló kamra tartalmát a rendszerből kinyomja.
A „push-pull” rendszerek előállítása technikailag bonyolult, mert az ilyen adagolási formáknál a szemipermeábilis burkolattól eltérő minőségű, flexibilis válaszfalat kell beépíteni. Ezen kívül nehezen oldható, és nagy - pl. 200 mg-nál nagyobb - mennyiségben adagolandó hatóanyagok esetében csak voluminózus „push-pull” rendszerek állíthatók elő, melyek bevétele különösen epileptikus rohamok esetében problematikus.
Az 52917 sz. európai szabadalmi leírás nehezen oldódó hatóanyagokra válaszfal nélküli kétkamrás rendszereket ír le. Az ozmotikus hajtóanyagot a hatóanyaggal töltött kamra tartalmazza. Az ez alatti kamra duzzadni képes polimerből, mint polivinil-pirrolidonból áll. A kialakuló ozmózis nyomás hatására a rendszer több folyadékot vesz fel, ami a duzzadást meggyorsítja. A duzzadást nyomás csak annak a kamrának térfogatnövekedését idézi elő, amely duzzadni képes polimerből áll, mert a szemipermeábilis fal merev, ezáltal a hatóanyaggal töltött kamra tartalmát egy nyíláson keresztül kinyomja.
Az 52917 sz. európai szabadalmi leírásban leírt formát kétrétegű, burkolattal, ill. bevonattal ellátott tablettának kell felfogni. Előállítása a szokásos burkolt vagy bevonattal ellátott tablettákhoz képest technikailag bonyolult. így a sajtolási folyamatot legalább két lépésben kell végezni. A különböző, egymással sajtolandó granulátumok szokásos sajtolásánál nagy a granulátum-komponensek egyenletes szemcseméretével szembeni követelmény. A többrétegű tabletták előállításának leírásával, annak technikai problémáival és a használt granulátumokkal szemben támasztott követelményekkel kapcsolatosan Hager: „Handbuch dér Pharmazeutischen Praxis” c. művére, Springer Kiad., 1971 (a továbbiakban: ,,Hager”-re), Vlla. köt., 710. old. alja és 723-725. old. utalunk.
Egy további probléma abban áll, hogy vízmentes (amorf vagy kristályos) karbamazepin használata során a vízzel érintkezve dihidrátok képződnek, lásd J. Pharm. Soc. Jpn. 2. sz., 184-190. old., 1984. A dihidrátok tűs alakban vannak jelen, e tűk hosszirányban kb. 500 gm méretig is megnőhetnek. Az ismert kétkamrás rendszerek ilyen dihidrát kristályokkal nem tudnak megfelelően működni, mert a megnőtt kristályok a terápiás rendszer nyílását eldugaszolhatják. Ezért e célra csak aprított karbamazepin-dihidrát kristályok felelnek meg, melyeknek maximális méretét a rendszer nyílásának átmérője szabja meg. Megfelelő méretű karbamazepin-dihidrát kristályok előállítására eddig csak a nedves őrlési eljárás vált be. Az őrlemény szükséges szárítása miatt a szárazon őrlő eljárás problematikus, mert kb. 37 °C műveleti hőmérsékleten ismét vízmenentes karbamazepin képződik. A nedves őrlési eljárás szintén hátrányos, mert a szuszpendálószert egy külön eljárási lépésben el kell távolítani.
Jelen találmány feladata olyan, egy hatóanyagkamrás karbamazepin terápiás rendszer előállítási eljárása volt, melynek nagysága az eddig ismert orális, ozmotikus egykamrás rendszerekének felel meg, és amely alkalmas segédanyag hozzáadása útján a karbamazepin kristálynövekedést meg tudja gátolni, miáltal mindkét munkaigényes eljárási lépés, nevezetesen a hidrát forma előállítása és a nedves őrlés elkerülhető.
Ezt a feladatot egy olyan, alkalmas védőkolloid megválasztásával oldottuk meg, amely megakadályozza a karbamazepin-hidrát fonnák kristálynövekedését orális ozmotikus rendszerekben, a hidrátkristályok részecskeméretét messzemenően állandónak tartja, és az egykamrás rendszer megfeleíőhatóanyag-leadási teljesítményét biztosítja.
HU 206 978 Β
A találmány tárgya eljárás perorálisan adagolandó és szisztémás hatású terápiás rendszer előállítására bevont és/vagy burkolt egykamrás rendszer alakjában, karbamazepin szervezetbejuttatására. A találmány szerint előállítható terápiás rendszer;
a) vízáteresztő, és a hatóanyag-tartalmú mag komponenseit át nem eresztő anyagból álló burkolatból,
b) hatóanyagként finomszemcsés karbamazepint és segédanyagokként a karbamazepin víz jelenlétében történő kristálynövekedését gátló védökolloidot, hidrofil duzzasztószert, valamint adott esetben az ozmózis indukálására alkalmas vízoldható anyagot, és/vagy további, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokat tartalmazó magból, és
c) a magban lévő komponenseknek a környező, vizes testnedvekbe az a) burkolaton keresztül történő transzportjára alkalmas járatból áll.
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a b) mag alkotóiként hatóanyagként finomszemcsés karbamazepint, védőkolloidként alkilezett cellulózt, és hidrofil duzzasztószerként vinil-pimüidon-vinil-acetátkopolimer etilén-oxid-homopolimerrel akotott 1:1 arányú keverékét egymással összekeverjük és összesajtoljuk, a magot az a) burkolattal bevonjuk és a c) járatot a cellulóz-acetátból álló szemipermeábilis membránon át elhelyezzük.
Az előzőekben és a következőkben használt általános definíciók és fogalmak jelentése a jelen találmányi leírásban előnyösen a következő:
Az a) burkolat vízáteresztő és a hatóanyag komponensei számára szemipermeábilis membránként fogható fel, amely a vizet átereszti ugyan, de a készítmény magjában jelen lévő komponensek, mint hatóanyagok, duzzasztószerek, ozmotikus segédanyagok stb. számára lényegében át nem eresztő.
A burkolat szemipermeábilis anyagból történő előállítására alkalmas anyagok például a 3 916 899 és a 3 977 404 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban leírt, mikroporózus polimer anyagok, amelyek a gyomor-bélrendszerben nem bomlanak le, vagyis változatlan formában ürülnek ki. Használhatók például olyan acilezett cellulózszármazékok (cellulózészterek), amelyek acetilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan vagy acetil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, és egy további acetiltől eltérő acilcsoporttal vannak helyettesítve, mint például a cellulóz-acetát.
A találmány szerinti terápiás rendszerekhez a karbamazepint finomszemcsés alakban használjuk fel. „Finomszemcsés” alatt mikronizált, amorf vízmentes és mikronizált, kristályos vízmentes alakokat, valamint mikronizált kristályos hidrátformákat értünk. Előnyös a mikronizált, kristályos vízmentes alakok használata. A szemcseméietet úgy kell megválasztani, hogy az a) burkolat előnyösen kb. 0,4-0,8 mm átmérőjű nyílásán keresztül a hatóanyag torlódásmentes leadása váljék lehetővé. Ezenkívül ilyen szemcseméretnél javul a nehezen oldódó hatóanyag diszpeigált szemcséinek reszorpciója. Előnyösen 100 pm-nél kisebb, különösen 200 pm-nél kisebb vízmentes karbamazepin kristályokat használunk.
Az olyan védőkolloidok, amelyek a karbamazepin kristálynövekedését víz jelenlétében gátolják, késleltetik technikailag előnytelen, orális terápiás rendszerek előállítására alkalmatlan kristályosformák képződését, pl. nagyobb hidrátkristályok finomszemcséjű részecskékéi történő képződését. Az ilyen védőkolloidok meglepetésszerűen mindenekelőtt nagyobb hidrátkristályok (dihidrátkristályok) vízmentes módosulatokból vagy amorf részecskékből történő képződését késleltetik. Mint az előzőekben említettük, nagyobb tű alakú kristályok képződése a terápiás rendszer folyamatos hatóanyag-leadási teljesítménye szempontjából hátrányos, mert a nyílás dugulása következtében a hatóanyag-leadás ilyen esetben gátolt.
Megfelelő védőkolloidok különösen a diszpergálható alkilezett cellulóz-származékok, pl. a metil- vagy etil-cellulóz, hidroxipropil-cellulóz, hidroxipropil-alkilcellulóz, pl. hidroxipropil-metilcellulóz vagy hidroxipropil-etilcellulóz, só alakú karboximetil-cellulóz, pl. nátrium-karboximetil-cellulóz vagy só alakú karboximetil-alkilcellulőzok, pl. nátrium-karboximetil-metilcellulóz vagy nátrium-karboximetil-etilcellulóz.
Megfelelő védőkollodiok mindenekelőtt a metilezett cellulózéterek, pl. a kb. 27,0-32,0% metoxicsoport-tartalmú és kb. 1,75-2,1 szubsztitúciós fokú metilcellulóz vagy a kb. 16,0-30,0% metoxi- és 4,0-32,0% hidroxi-propoxi-csoport tartalmú hidroxipropil-metilcellulóz. A találmány szerinti eljárással előállított orális terápiás rendszerek előnyösen a hatóanyag-mennyiségre számított kb. 5-10% mennyiségű védőkolloidot, mint hidroxipropil-metilcellulőzt tartalmaznak
Ilyen védőkollodiok hozzáadása útján a vízmentes karbamazepin mikrokristályok vizes fázisban megfigyelt növekedése legfeljebb kb. 100 pm-re, különösen kb. 20 pm-re vagy a hidrátkristályoké legfeljebb kb. 500 pm méretű tű alakú hidrátkristályokra van korlátozva, ill. lassítva.
A találmány szerinti terápiás rendszerek ezért kb. 20 pm-ig terjedő méretű karbamazepin mikrokristályokat tudnak leadni a gyomorbél traktusnak, úgyhogy ez a hatóanyag különösen finoman diszpergált alakban oldható és reszorbeálható.
A b) magban jelen lévő hidrofil duzzasztószer egy olyan segédanyag, amely vízzel, ill. a gyomor-béltraktusban jelen lévő vizes testnedvvel kölcsöhatásba lép, megduzzad és egy egyensúlyi állapot eléréséig tágul ki. A duzzasztószer nagy mennyiségű vizet képes abszorbeálni és a terápiás rendszer működéséhez szükséges duzzadást nyomást tudja előállítani. Minthogy az
a) szemipermeábilis burkolat merev vagy legalább kevéssé elasztikus, ezért a duzzadás által létrehozott nyomás a magban lévő anyagnak a burkolat c) járatán át történő leadása útján egyenlítődik ki.
Hidrofil duzzasztószerként vinilpirrolidon/vinilacetát kopolimer és etilénoxid homopolimer keveréket használunk. Ennek a keveréknek az a meglepő előnye, hogy a duzzadásnál fellépő duzzadási nyomás nem vezet a rendszer felszakadására és a duzzadás sebessége egyenletes, úgyhogy a rendszer megközelítően állandó hatóanyag-mennyiségeket ad le.
HU 206 978 B
Etilénoxid homopolimerként a keverékben l,0xl06-nál nagyobb molekulatömegű Polyox®-ot használunk.
A találmány szerinti eljárásban 1:1 (tömeg)arányú vinilpirrolidon/vinilacetát kopolimer (Kollidon® VA 64 kereskedelmi áru) és etilénoxid homopolimer (Polyox®, molekulatömeg: 5x106 kereskedelmi áru) keverékét használjuk.
A hidrofil, polimer duzzasztószer a terápiás rendszer össztömegére számítva 5-60 tömegrész mennyiségben lehet jelen a magban.
A magban adott esetben a duzzasztószeren túlmenően jelen lévő, az ozmózis nyomás indukálását előidéző vízoldható anyagok a víz szemipermeábilis burkolaton történő áthatolása után ozmózis nyomást idéznek elő és növelik a duzzadási nyomást.
Az ozmózisnyomás redukálására szolgáló vízoldható anyag elvileg bármilyen, gyógyszerészeti szempontból alkalmas, vízben oldódó anyag, pl. a gyógyszerkönyvekben vagy a „Hager”-ben, valamint Remington: „Pharmaceutical Science” c. művében említett vízoldható segédanyag lehet. Különösen alkalmasak szervetlen vagy szerves savak gyógyszerészeti lég használható vízoldható sói vagy különösen nagy vízoldékonyságú nemionos, gyógyszerészeti lég használható szerves anyagok, pl. szénhidrátok, mint cukrok vagy aminosavak.
Ilyen ozmózis nyomás indukálására alkalmas vízoldható anyagok például a szervetelen sók, mint a magnézium-klorid vagy -szulfát, lítium-, nátrium- vagy kálium-klorid, lítium-, nátrium- vagy kálium-szulfát vagy nátrium- vagy kálium-hidrogén- vagy -dihidrogénfoszfát, szerves savak sói, mint nátrium- vagy káliumacetát, magnézium-szukcinát, nátrium-benzoát, nátrium-citrát vagy nátrium-aszkorbát, szénhidrátok, mint szorbit vagy mannit (hexit), arabínóz, ribóz vagy xilóz (pentózok), glükóz, fruktóz, galaktóz vagy mannóz (hexózok), szukróz, maltóz vagy laktóz (diszacharidok) vagy raffinóz (triszacharidok), vízoldható aminosavak, mintglicin, leucin, alanin vagy metionin, karbamid stb., valamint ezek keverékei. A vízoldható segédanyagok a terápiás rendszer össztömegére számított kb. 0,01-35%ban lehetnek jelen a magban.
A b) mag az ozmózis nyomást indukáló vízoldható anyagokra és a hidrofil, polimer duzzasztószeren túlmenően további, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokat tartalmazhat.
További segédanyagokként előnyösek határfelületaktív anyagok, ún. tenzidek, pl. alkil-szulfát típusú anionos tenzidek, pl. nátrium-, kálium- vagy magnézium-n-dodecil-szulfát, -n-tetradecil-szulfát, -n-hexadecil-szulfát vagy -n-oktadecil-szulfát, alkiléter-szulfátok, pl. nátrium-, kálium- vagy magnézium-n-dodeciloxietil-szulfát, n-tetradecil-oxietil-szulfát, -n-hexadecil-oxíetil-szulfát vagy -n-oktadecil-oxietilszulfát vagy alkán-szulfonátok, pl. nátrium-, kálium- vagy magnézium-n-dodekán-szulfonát, -n-tetradekán-szulfonát, -nhexadekán-szulfonát vagy -n-oktadekán-szulfonát.
Alkalmas tenzidek továbbá a zsírsav-poli-hidroxialkohol-észterek, mint a szorbitán-monolaurát,
-oleát, -sztearát vagy -palmitát, a szorbitán-trisztearát vagy -trioleát, a zsírsav-poli-hidroxialkoholészterek polioxietilén adduktjai, mint a poli-oxietilén-szorbitánmonolaurát, -oleát, -sztearát, -palmitát, -trisztearát vagy trioleát, a polietilénglikol-zsírsavészterek, mint a poli-oxietilsztearát, polietilénglikol-400-sztearát, polietilénglikol-2000-sztearát, különösen a Pluronics® (BWC gyártmány) vagy Synperonic® (ICI gyártmány) típusú etilénoxidl-propilénoxid blokk kopolimerek.
További segédanyagok a tablettázásnál a granulátumok előállításához használt szokásos segédanyagok, pl. kötőanyagok, csúsztatószerek, folyatószerek, diszpergálószerek, töltőanyagok stb. így használhatók a nevezett segédanyagokon túlmenően szokásos segédanyagok, mint laktóz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, pl. burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin vagy cellulóz, különösen mikrokristályos cellulóz vagy magnézium-sztearát.
A magban lévő komponenseknek a környező vizes testnedvekbe az a) burkolaton keresztül történő transzportjára szolgáló járat alatt olyan szerkezetelemeket, valamint módszert értünk, amely alkalmas a hatóanyag-készítménynek a terápiás rendszer magjából történő kibocsátására. E kifejezés alatt átmenetek, nyílások, furatok, lyukak stb. értendők a szemipermeábilis membránként működő a) burkolatban, amelyek a burkolat felülete és a mag között összeköttetést létesítenek. A járat mechanikus vagy lézerfúrással vagy egy megbontható elem, pl. egy zselatin dugó elbontásával, a terápiás rendszer burkolatában létesített „kapuval” állítható elő. Egy kiviteli változatnál a terápiás rendszerre ható hidrosztatikus nyomás reakciójaként képződik a járat. Egy másik kiviteli változatnál két vagy több, a rendszer tetszőleges helyén elrendezett járat létesíthető. Képződhet az átmenet a rendszer alkalmazása során a rétegek mechanikus felszakítása útján is. A járatnak egy minimális átmérője van, amely függ a hatóanyag kristályainak méretétől. A járat átmérőjének nagyobbnak kell lennie, mint a hatóanyagok kristályainak átlagos hosszmérete. A maximális átmérő szintén körülbelül behatárolt. Ez csak olyan nagyságú lehet, hogy elkerüljük a vizes testnedveknek a terápiás rendszerbe konvekció útján történő behatolását. A járat előállításának és a minimális dimenzióknak leírását a 3 485770 és 3 916899 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások és azokhoz tartozó rajzok tartalmazzák.
A találmány szerinti eljárással előállított terápiás rendszer lehet másképpen formázott is, lehet például kerek, ovális, cső alakú és hasonló, és a töltetmennyiségtől függően különböző nagyságú. A terápiás rendszer lehet ezenkívül átlátszó, színtelen vagy színes is abból a célból, hogy a terméknek egyedi megjelenést és azonnali felismerhetőséget kölcsönözzünk.
A találmány szerinti eljárással előállított orális terápiás rendszernek értékes farmakológiai tulajdonságai vannak, és az különösen különböző eredetű, erős fájdalmak és konvulziók, pl. epilepszia kezelésére használható.
A találmány szerinti terápiás rendszereket úgy állítjuk elő, hogy a mag komponenseit egymással összekeverjük,
HU 206 978 B a keveréket összesajtoljuk, a magot burkolattal vonjuk be és adott esetben a szemipermeábilis membránt járattal, pl. egy nyílással látjuk el. Az eljárás egy előnyös foganatosítási módjánál a karbamazepin vízmentes kristályformáját 5 pm átlagos részecskeméretűre aprítjuk. Az így aprított részecskéket, különösen mikrokristályokat a magot képező komponensekkel összekeverjük és granuláljuk, pl. oly módon, hogy a hidroxipropil-metilcellulóz vagy metilcellulóz védőkolloidot, nátrium-kloridot és a nátrium-lauril-szulfát tenzidet, valamint Polyoxot a hatóanyaggal összekeverjük, ehhez a keverékhez hozzáadjuk poli-vinilpirrolidon/poli-vinilacetát szerves oldószeres oldatát, az oldószert leszívatjuk, a maradékot granuláljuk és szárítjuk. A granulátumot ezután sajtoljuk és adott esetben csúsztatószerek, pl. magnéziumsztearát hozzáadása után szokásos alakú és nagyságú, pl. 5-12 mm átmérőjű (kerek alakú) és kb. 4-8 mm széles, valamint kb. 10-22 mm hosszú, négyszögletes tabletta-magokká stancoljuk ki.
A granulátum előállítására minden olyan oldószer alkalmas, amelyben a hidrofil duzzasztószer és valamennyi segédanyag oldódik. Ilyen oldószer különösen a víz vagy a rövid szénláncú alkanolok, mint metanol, etanol vagy izopropanoLA szemipermeábilis burkolat a hatóanyagot tartalmazó magra a szemipermeábilis burkolatot képező anyag valamely oldatával végzett ráöntés, formázás, szórás vagy kapszula-bemártás útján vihető fel. A burkolat felvitelének egy másik módja örvényáramú szuszpendálási módszer („air suspension procedure”). Ez az eljárás abban áll, hogy a masszákat (kapszulákat, ill. kapszulamagokat) levegőáramban és egy, a burkolatot képező szerben szuszpendáljuk és buktatjuk egészen addig, amíg a burkolat a magot körülveszi és bevonja. A levegővel való örvényeztetési eljárást a 2799241 sz. amerikai egyesült államokbeb szabadalmi leírás, valamint a J. Am. Pharm. Assoc., 48. köt., 451-459. old., 1979, és 49. köt., 82-84. old., 1980 közlemények írják le. Egyéb előnyös standard eljárás például a Remington’s „Pharmaceutical Sciences” c. műben (14. kiadás, 1986-1987. old.) leírt tartályos lakkozó eljárás („spray pan”).
A szemipermeábilis burkolatban a járat mechanikus vagy lézeres fúrással hozható létre. Az alábbiakban következő példák a találmány szemléltetését célozzák.
1. példa
Tegretol® (200 mg) terápiás rendszer
Mag
Karbamazepin, vízmentes (Tegretol®) 200 mg
Mikrokristályos cellulóz (Avicel®
FMC Corporation, Philadelphia) 20 mg
Hidroxipropil-metil-cellulóz(Pharmacoat® 603; Shin-Etsu Chem. Co. -Tokyo, gyártmány) 12,5 mg
Vinilpirrolidon/vinilacetátóO: 40 arányú kopolimer; (Kollidon® VA 64;
BASF termék) 80 mg
Poli-etilénglikol (5xl06 molekulatömegű Polyox® koaguláns; a Unione Carbide cég gyártmánya) 80 mg
Nátrium-klorid (legtisztább) 80 mg
Nátrium-laurilszulfát (legtisztább) 6 mg
Magnézium-sztearát 11,5 mg
490 mg.
Burkolat:
Cellulóz-acetát (32,0; letisztább) 16 mg
Cellulóz-acetát (39,8%; legtisztább) 20 mg
Poli-etilénglikol 4000 4 mg
Össztömeg: 530 mg
A vízmentes karbamazepint, hidroxipropil-metil-cellulózt, nátriumkloridot és nátirumlauril-szulfátot bolygókeverőben összekeverjük. A keveréket a vinilpirrolidon/vinilacetát kopolimer egy részének metanol/izopropanolos oldatával granuláljuk. A keveréket szitán áttörjük és a nyert granulátumot vákuumban megszárítjuk.
A száraz granulátumot a vinolpirrolídon/vinilacetát maradék mennyiségével az Avicel®-rel és a magnéziumsztearáttal összekeverjük. A homogén keveréket ezután sajtoljuk és stancoljuk (stancolási méret 10 mm R15).
Az így nyert magokat áramló ágyas bevonóberendezésben (Aeromatic Shea®l)a terápiás rendszer burkolatának komponenseit tartalmazó szerves lakkal vonjuk be.
A bevonattal ellátott tablettákat szárítószekrényben 40 °C-on 48 órán át szárítjuk. Minden tablettán 750 jim átmérőjű nyílást fúrunk fúróval vagy lézerrel.
2. példa
Tegretol ®(200 mg) terápiás rendszer
Mag
Karbamazepin-vízmentes (Tegretol®) 200 mg Mikrokristályos cellulóz (Avicel®FMC Corporation Philadelphia gyártmány) 20 mg
Hidroxipropil-metil-cellulóz(Pharmacoat® 603, Shin-Etsu Chem. Co., Tokyo gyártmány) 13 mg
Vinilpirrolidon/vinilacetát 60 : 40 arányú kopolimer (Kollidon® VA64,
BASF, Ludvwigshafen gyártmány) 80 mg
Hidroxietil-cellulóz (Tylose H 4000 PHA) 80 mg
Glükóz (legtisztább) 90 mg
Nátriumlauril-szulfát (legtisztább) 7 mg
Magnézium-sztearát (legtisztább) 10 mg
500 mg
Burkolat
Cellulóz-acetát (32,0) (legtisztább) 16 mg
Cellulóz-acetát (39,8) (legtisztább) 20 mg
Polietilénglikol 4000 4 mg mg
Összes tömeg: 540 mg
Az előállítás az 1. példában leírttal analóg módon történik. Polietilénglikol (molekulasúly 5xl06) helyett hidroxietil-cellulóz duzzasztószert használunk. Az ozmózis létrehozásához nátriumkorid helyett glükózt alkalmazunk. A granulátumot a komponensek összekeverése után a Kollidon® VA 64 egy részét tartalmazó etanolos oldattal végzett összekeveréssel állítjuk elő.
HU 206 978 Β
| 3. példa | |
| Mag Karbamazepin-vízmentes (Tegretol®) Mikrokristályos cellulóz (Avicel®- | 200 mg |
| FMC Corporation, Philadelphia gyártmány) Hidroxipropil-metil-cellulóz (Pharmacoat® 603, Shin-Etsu Chem. Co., To- | 20 mg |
| kyo gyártmány) Vinilpirrolidon/vinilacetát 60: 40 ará- | 12,5 mg |
| nyú kopolimer (Kollidon® VA 64BASF, Ludwigshafen gyártmány) Polietilénglikol (Ms.: 5xl06; Polyox® | 81,3 mg |
| Coagulant, Union Carbide gyártmány) | 80 mg |
| Nátriumlauril-szulfát (legtisztább) | 6 mg |
| Magnézium-sztearát (legtisztább) | 10,2 mg 410 mg |
| Burkolat Cellulózacetát (32,0) (legtisztább) | 16 mg |
| Cellulózacetát (39,8) (legtisztább) | 20 mg |
| Polietilénglikol 4000 | 4 mg |
| Ossztömeg: | 40 mg 450 mg. |
| Az orális terápiás rendszer előállítása | az 1. példa- |
| bán leírttal analóg módon történt, de ozmotikus szert | |
| nem alkalmazunk. | |
| 4. példa Tegretol ®(2000 mg) terápiás rendszer Mag Karbamazepin-vízmentes (Tegretol®) Hidroxipropil-metilcellulóz (Pharmacoat® 603, Shin-Etsu Chem. Co., To- | 200 mg |
| kyo gyártmány) Hidroxietil-cellulóz (Natrosol®-250L, | 25 mg |
| Hercules gyártmány) | 25 mg |
| Hidroxietil-cellulóz (Natrosol®-250H) | 25 mg |
| Mannit (legtisztább) | 215 mg |
| Nátriumlauril-szulfát (legtisztább) | 5 mg |
| Magnézium-sztearát (legtisztább) | 5 mg |
| 500 mg | |
| Burkolat Cellulózacetát (32,0) (legtisztább) | 18,9 mg |
| Cellulózacetát (39,8) (legtisztább) | 2,9 mg |
| Hidroxipropil-metil-cellulóz 15 CPS | 2,1 mg |
| Polietilénglikol 8000 | 2,1 mg |
| 26 mg | |
| Ossztömeg: 526 mg. |
Az előállítás az 1. példában leírttal analóg módon történik. Polietilénglikol és kollidon helyett hidroxietil-cellulóz duzzasztószert használunk. A granulátumot a komponenseknek, a használt hidroxietil-cellulóz egy részének etanolos oldatával végzett összekeverésével állítjuk elő,
A találmány szerint előállított karbamazepin-készítmény és az ismert, TEGRETOL® márkanéven forgalomban lévő karbamazepin készítmény összehasonlító farmakológiai adatait szemléltetik az 1. és 2a), 2b) ábrák.
l.ábra OROS és konvencionális tabletta (200 mg) napi kétszeri adagolása esetén a karbamazepin koncentrációjának alakulása a plazmában, az idő függvényében. Az eredmények 13 páciensnél kapott értékek átlagértéke
2a) és 2b) ábra Az átlagos plazmakoncentráció időbeli függvénye egyszeri, 200 mg-os orális karbamazepin-adagolás után.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárása) vizet áteresztő és a hatóanyag-tartalmú mag komponenseit át nem eresztő anyagból álló burkolatból,b) hatóanyagként finomszemcsés karbamazepint és segédanyagokként a karbamazepin víz jelenlétében való kristálynövekedését gátló védőkolloidot, hidrofil duzzasztószert, valamint adott esetben az ozmózis indukálására vízoldható anyagot és/vagy további, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagot tartalmazó magból ésc) a magban lévő komponenseknek a környező testnedvekbe az a) burkolaton keresztüli transzportját szolgáló járatból álló orális terápiás rendszer előállítására, azzal jellemezve, hogy a b) mag alkotóiként hatóanyagként finomszemcsés karbamazepint, védőkolloidként alkilezett cellulózt, és hidrofil duzzasztószerként vinil-pirrolidon-vinil-acetát-kopolimer etilénoxidhomopolimerrel alkotott 1:1 arányú keverékét egymással összekeverjük és összesajtoljuk, a magot az a) burkolattal bevonjuk és a c) járatot a cellulóz-acetátból álló szemipermeábilis membránon át kialakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy védőkolloidként hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy metil-cellulózt alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH3172/86A CH668187A5 (de) | 1986-08-07 | 1986-08-07 | Therapeutisches system mit systemischer wirkung. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44930A HUT44930A (en) | 1988-05-30 |
| HU206978B true HU206978B (en) | 1993-03-01 |
Family
ID=4250176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU873590A HU206978B (en) | 1986-08-07 | 1987-08-06 | Process for producing oral therapeutic systems comprising carbamazepine |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4857336A (hu) |
| JP (1) | JP2592460B2 (hu) |
| KR (1) | KR950006219B1 (hu) |
| AT (1) | AT397344B (hu) |
| AU (1) | AU597403B2 (hu) |
| BE (1) | BE1000235A3 (hu) |
| CA (1) | CA1302267C (hu) |
| CH (1) | CH668187A5 (hu) |
| DD (1) | DD285718A5 (hu) |
| DE (1) | DE3725824C2 (hu) |
| DK (1) | DK175497B1 (hu) |
| ES (1) | ES2007100A6 (hu) |
| FI (1) | FI86143C (hu) |
| FR (1) | FR2602425B1 (hu) |
| GB (1) | GB2193632B (hu) |
| GR (1) | GR871234B (hu) |
| HK (1) | HK33793A (hu) |
| HU (1) | HU206978B (hu) |
| IE (1) | IE59718B1 (hu) |
| IL (1) | IL83386A (hu) |
| IT (1) | IT1215618B (hu) |
| LU (1) | LU86966A1 (hu) |
| MY (1) | MY100767A (hu) |
| NL (1) | NL194780C (hu) |
| NO (1) | NO173726C (hu) |
| NZ (1) | NZ221347A (hu) |
| PH (1) | PH25090A (hu) |
| PT (1) | PT85489B (hu) |
| SE (1) | SE502590C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA875804B (hu) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2039287T3 (es) * | 1987-01-14 | 1993-09-16 | Ciba-Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de un sistema terapeutico peroral para productos activos dificilmente solubles. |
| IL86211A (en) * | 1987-05-04 | 1992-03-29 | Ciba Geigy Ag | Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation |
| US4824675A (en) * | 1987-07-13 | 1989-04-25 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
| NZ226179A (en) * | 1987-09-24 | 1991-04-26 | Merck & Co Inc | Controlled porosity osmotic pump for sustained release of pharmaceutical agents |
| US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
| JP2893191B2 (ja) * | 1988-11-08 | 1999-05-17 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御性マトリックス剤 |
| US5108756A (en) * | 1989-01-12 | 1992-04-28 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
| IL92966A (en) * | 1989-01-12 | 1995-07-31 | Pfizer | Hydrogel-operated release devices |
| US5030452A (en) * | 1989-01-12 | 1991-07-09 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
| EP0408496A3 (en) * | 1989-07-12 | 1992-07-01 | Ciba-Geigy Ag | Solid dosage form for pharmaceutical substances |
| US5035897A (en) * | 1989-09-05 | 1991-07-30 | Alza Corporation | Dosage form for delivering soluble or insoluble drugs |
| US5284662A (en) * | 1990-10-01 | 1994-02-08 | Ciba-Geigy Corp. | Oral osmotic system for slightly soluble active agents |
| WO1992012633A1 (en) * | 1991-01-16 | 1992-08-06 | Fmc Corporation | Carrier for active agents, and solid dosage forms prepared therewith |
| US5643591A (en) * | 1991-01-16 | 1997-07-01 | Fmc Corporation | Solid dosage forms |
| US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
| PT621032E (pt) * | 1993-04-23 | 2001-01-31 | Novartis Ag | Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US20040191314A1 (en) * | 1994-04-28 | 2004-09-30 | Frank Jao | Antiepileptic dosage form and process for protecting antiepileptic drug |
| ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
| DE4423078B4 (de) | 1994-07-01 | 2005-01-13 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| TW487582B (en) * | 1995-08-11 | 2002-05-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state |
| US5800832A (en) * | 1996-10-18 | 1998-09-01 | Virotex Corporation | Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
| US5980942A (en) * | 1997-01-23 | 1999-11-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine |
| US6296873B1 (en) | 1997-01-23 | 2001-10-02 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release delivery system for carbamazephine derivatives |
| CO4920215A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
| US20020022056A1 (en) | 1997-02-14 | 2002-02-21 | Burkhard Schlutermann | Oxacarbazepine film-coated tablets |
| PL192273B1 (pl) | 1997-09-25 | 2006-09-29 | Bayer Ag | Preparat środka leczniczego w postaci pastylki o kontrolowanej dyfuzji lub w postaci układu matrycowego, o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej |
| US6099859A (en) | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| PT1079813E (pt) * | 1998-04-29 | 2005-05-31 | Virotex Corp | Dispositivo transportador farmaceutico adequado para entrega de compostos farmaceuticos as superficies mucosas |
| US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
| US7964216B2 (en) * | 2001-01-12 | 2011-06-21 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Spaced drug delivery system |
| IN190699B (hu) * | 2001-02-02 | 2003-08-16 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| EP1377276B1 (en) * | 2001-04-10 | 2011-10-05 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Timed pulse release composition |
| US20030161882A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-28 | Waterman Kenneth C. | Osmotic delivery system |
| TW200302748A (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-16 | Pfizer Prod Inc | Osmotic delivery system |
| US6572889B1 (en) | 2002-03-07 | 2003-06-03 | Noveon Ip Holdings Corp. | Controlled release solid dosage carbamazepine formulations |
| AU2003231919A1 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-22 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral controlled drug delivery system containing carbamazepine |
| US7959946B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US7785627B2 (en) * | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US9060941B2 (en) * | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| WO2004108067A2 (en) * | 2003-04-03 | 2004-12-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
| EP1690540A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-16 | Neuro3D | Composition comprising ocaperidone |
| US20060275367A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-12-07 | Shubha Chungi | Extended release formulations |
| US20070071819A1 (en) * | 2005-05-30 | 2007-03-29 | Kesarwani Amit K | Multiple unit modified release compositions of carbamazepine and process for their preparation |
| KR101329496B1 (ko) | 2006-07-21 | 2013-11-13 | 바이오딜리버리 사이언시스 인터내셔널 인코포레이티드 | 향상된 흡수를 갖는 경점막 전달 장치 |
| US20090143362A1 (en) * | 2007-12-04 | 2009-06-04 | Barabde Umesh Vinayakrao | Carbamazepine formulations |
| US9724362B2 (en) * | 2007-12-06 | 2017-08-08 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| US9233078B2 (en) | 2007-12-06 | 2016-01-12 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer |
| EP2744572B1 (en) | 2011-08-18 | 2017-12-13 | BioDelivery Sciences International, Inc. | Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine |
| US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US4111202A (en) * | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time |
| US4431641A (en) * | 1980-10-17 | 1984-02-14 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical compositions having antiepileptic and antineuralgic action |
| US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
| CH649080A5 (de) * | 1981-04-16 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Ag | 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. |
| US4553973A (en) * | 1982-07-12 | 1985-11-19 | Alza Corporation | Process for preparing osmotic device |
| GB2150830B (en) * | 1983-12-05 | 1987-08-19 | Alza Corp | Drug dispenser |
| US4716031A (en) * | 1984-03-21 | 1987-12-29 | Alza Corporation | Drug dispenser comprising a multiplicity of members acting together for successfully dispensing drug |
| US4685918A (en) * | 1985-02-01 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Lipid osmotic pump |
-
1986
- 1986-08-07 CH CH3172/86A patent/CH668187A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-24 GB GB8717643A patent/GB2193632B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 US US07/079,055 patent/US4857336A/en not_active Ceased
- 1987-07-30 IL IL83386A patent/IL83386A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 SE SE8703034A patent/SE502590C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 GR GR871234A patent/GR871234B/el unknown
- 1987-08-04 DE DE3725824A patent/DE3725824C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 FR FR878711131A patent/FR2602425B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 CA CA000543746A patent/CA1302267C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 IT IT8748270A patent/IT1215618B/it active
- 1987-08-05 PH PH35631A patent/PH25090A/en unknown
- 1987-08-05 FI FI873409A patent/FI86143C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 DD DD87305733A patent/DD285718A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 NZ NZ221347A patent/NZ221347A/xx unknown
- 1987-08-05 PT PT85489A patent/PT85489B/pt unknown
- 1987-08-05 LU LU86966A patent/LU86966A1/de unknown
- 1987-08-06 NO NO873298A patent/NO173726C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 AT AT0199387A patent/AT397344B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 HU HU873590A patent/HU206978B/hu unknown
- 1987-08-06 NL NL8701857A patent/NL194780C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 AU AU76617/87A patent/AU597403B2/en not_active Expired
- 1987-08-06 ZA ZA875804A patent/ZA875804B/xx unknown
- 1987-08-06 JP JP62195407A patent/JP2592460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 BE BE8700868A patent/BE1000235A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 MY MYPI87001227A patent/MY100767A/en unknown
- 1987-08-06 IE IE211087A patent/IE59718B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 DK DK198704107A patent/DK175497B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 KR KR1019870008652A patent/KR950006219B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 ES ES8702339A patent/ES2007100A6/es not_active Expired
-
1993
- 1993-04-08 HK HK337/93A patent/HK33793A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU206978B (en) | Process for producing oral therapeutic systems comprising carbamazepine | |
| USRE34990E (en) | Oral therapeutic system having systemic action | |
| JP2656933B2 (ja) | 有効成分の投与のための医薬製剤 | |
| KR100514467B1 (ko) | 신속 붕괴 펠릿 | |
| CN101518517B (zh) | 药物剂量逐渐增加的剂型 | |
| CA1297026C (en) | Brompheniramine, pseudoephedrine therapy | |
| CN101128205A (zh) | 具改进的释放性且含有rivaroxaban的可口腔给药的固态药物给药剂型 | |
| PT85213B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de libertacao prolongada para administracao oral contendo um polimero celusosico | |
| NO175186B (hu) | ||
| JP2007509155A (ja) | クエチアピンを含有する薬剤 | |
| KR20010042317A (ko) | 비등성 제형 | |
| US5952003A (en) | Terazosin capsules | |
| HU205851B (en) | Systhem of regulated release of the active components and process for producing it | |
| BRPI0709694A2 (pt) | compostos orgánicos | |
| KR20020058032A (ko) | 제 1 및 제 2 를 함유하는 삼투성 투약 형태 | |
| WO2001091716A1 (en) | Peroral therapeutic system comprising glipizide | |
| KR20070102557A (ko) | 오카페리돈을 포함하는 조성물 | |
| HRP940442A2 (en) | Oral therapeutical system of a systemic effect | |
| BR102022001244A2 (pt) | Composição farmacêutica de liberação modificada de ácido tranexâmico e comprimido de camada dupla | |
| SI8810221A (sl) | Postopek za pripravo oralnega terapevtskega sistema | |
| WO2004054550A1 (en) | An extended release pharmaceutical composition of phenytoin sodium |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG, CH |