SE502590C2 - Oralt terapeutiskt system innehållande karbamazepin med systemisk verkan, förfarande för framställning och användning därav - Google Patents
Oralt terapeutiskt system innehållande karbamazepin med systemisk verkan, förfarande för framställning och användning däravInfo
- Publication number
- SE502590C2 SE502590C2 SE8703034A SE8703034A SE502590C2 SE 502590 C2 SE502590 C2 SE 502590C2 SE 8703034 A SE8703034 A SE 8703034A SE 8703034 A SE8703034 A SE 8703034A SE 502590 C2 SE502590 C2 SE 502590C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- carbamazepine
- core
- therapeutic system
- water
- active substance
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
HQ.. 40 k) 502 590 medelst en flexibel vägg och tillslutna utifrân medelst ett styvt, men vattengenomsläppligt, semipermeabelt membran. Vid tillträde av vatten åstadkommer det uppbyggda osmotiska trycket en ökning av volymen av den nedre kammaren. Eftersom den semi- permeabla väggen är styv verkar det osmotiska trycket uteslutande f på den därvid expanderande flexibla skiljeväggen och trycker ut innehållet i kammaren innehållande den aktiva substansen ut från systemet.
Tillverkningen av “Push-Pull"-system är tekniskt kompli- cerad, eftersom i sådana administreringsformer en flexibel skilje- vägg måste inbyggas, vilken består av ett annat material än det semipermeabla höljet. Dessutom kan för svårlösliga aktiva subs- tanser och aktiva substanser, som skall doseras i höga halter, såsom karbamazepin med exempelvis mer än 200 mg dosering endast framställas voluminösa “Push-Pull"-system, vars intagande är problemmatiskt särskilt efter epileptiska anfall.
I den europeiska patentansökningen 52 917 beskrives dubbel- kammarsystem för svårlösliga aktiva substanser utan skiljevägg.
Det osmotiska drivmedlet inryms i kammaren innehållande den aktiva substansen. Den därunder befintliga kammaren består av svällbara polymerer, såsom polyvinylpyrrolidon. Det alstrade osmotiska trycket åstadkommer ökat vätskeupptag hos systemet, varigenom svällningen påskyndas. Svällningstrycket medför en volymökning endast i den kammare, som består av svällbara poly- merer och trycker, eftersom den semipermeabla väggen är styv, ut innehållet i kammaren innehållande aktiv substans genom en öppning.
Den i den europeiska patentansökningen 52 917 beskrivna administreringsformen är att betrakta som en tvåskiktstablett med hölje resp beskiktning. Dess framställning är tekniskt kom- plicerad i förhållande till konventionella tabletter med hölje resp beskiktade tabletter. Exempelvis måste sæfimflpressningsmo- mentet genomföras i minst två steg. Vid den konventionella sam- manpressningen av olika granulat ställes höga fordringar på den enhetliga granuleringen av komponenterna, vilka pressas tillsa- mans. Beträffande framställningen av flerskiktstabletter, de tekniska problemen och fordringarna på de använda granulaten hänvisas till Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag 1971, nedan benämnd "Hager“, band VIIa, sid 710 och sid 723-725. 40 3 502 590 Ytterligare ett problem består i att dihydrater bildas vid användning av vattenfritt karbamazepin (amorft eller kristallint) i beröring med vatten, jämför J Pharm Soc Jpn, nr 2, 184-190, 1984. Dihydraterna föreligger i form av nålar, som i längdrikt- ningen kan tillväxa upp till en partikelstorlek av ca 500 um.
De förut kända tvåkammarsystemen kan icke på ett tillfredsstäl- lande sätt fungera med sådana dihydratkristaller, eftersom de tillväxande och hindrande kristallerna igensätter öppningen till det terapeutiska systemet. För detta ändamål lämpar sig därför endast sönderdelade dihydratkristaller av karbamazepin, vars maximala storlek bestämmes av systemets öppningsdiameter. För framställning av sönderdelade dihydratkristaller av karbamaze- pin av lämplig storlek har hittills endast vàtmalningsförfaran- det stått till förfogande. Pga den erforderliga torkningen av malgodset är torrmalningsförfaranden problematiska, eftersom vid en arbetstemperatur av ca 37°C det vattenfria karbamazepinet återbildas. Själva våtmàlningsförfarandet är likaledes ofördel- aktigt eftersom man måste avlägsna suspensionsmedlet i ett sepa- rat steg.
Till grund, för föreliggande uppfinning ligger uppgiften att tillverka ett oralt terapeutiskt system för karbamazepin med endast en kammare för aktiv substans, vars storlek motsva- rar de hittills förut kända, orala, osmotiska enkammarsystemen, och genom tillsats av ett lämpligt hjälpämne förhindra kristall- tillväxten av karbamazepin, i syfte att undvika de båda tekniskt komplicerade stegen, nämligen framställning av hydratformen och våtmalning. .
Denna uppgift löses genom val av en lämplig skyddskolloid, som hämmar kristalltillväxten av karbamazepin-hydratformen i orala, osmotiska system, håller partikelstorleken för hydrat- kristallerna väsentligt konstant och åstadkommer en tillräcklig avgivningseffekt hos enkammarsystemet.
Uppfinningen avser ett för peroral administrering avsett och systemiskt verkande terapeutiskt system i form av ett skik- tat, och/eller omhöljt enkammarsystem för administrering av karbamazepin. Det terapeutiska systemet enligt uppfinningen be- står av: a) ett hölje av ett för vatten genomsläppligt och för komponen- terna i kärnan innehållande aktiv substans ogenomträngligt material, 40 502 590 b) en kärna innehållande finkornigt karbamazepin som aktiv subs- tans och som hjälpämne en skyddskolloid, som inhiberar kris- talltillväxten av karbamazepin i närvaro av vatten, ett hydro- filt svällmedel liksom eventuellt en vattenlöslig substans för inducering av osmos och/eller ytterligare farmaceutiskt godtagbara hjälpämnen och c) en passage genom höljet a) för transport av de i kärnan in- gående beståndsdelarna in i den omgivande, vattenhaltiga kropps- vätskan.
Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av detta orala,.terapeutiska system liksom ett förfarande för inhibering av kristalltillväxten av karbamazepin-hydratformer i ett oralt, terapeutiskt system samt användningen av ett sådant system.sUmantflmmvulsivum och/eller analgetikum.
De ytterligare ovan och nedan använda, allmänna defini- tionerna och begreppen har inom ramen för beskrivningen före- trädesvis följande betydelser: Höljet a) av ett för vatten genom-släppligt och för kompo- nenterna i kärnan innehållande aktiv substans ogenomsläppligt material kan uppfattas som ett semipermeabelt membran, vilket visserligen är genomsläppligt för vatten men för de i kärnan av administreringsformefi ingående beståndsdelarna, såsom aktiva substanser, svällmedel, osmotiska hjälpämnen, etc är huvudsak- ligen ogenomsläppligt.
För framställning av höljet av semipermeabelt material lämpar sig inom litteraturen, exempelvis i de amerikanska patent- skrifterna 3 916 899 och 3 É77 404 beskrivna, polymera, mikro- porösa ämnen, som icke metaboliseras inom det gastrointestinala området, dvs utskiljes oförändrade. Exempelvis kan användas acy- lerade cellulosaderivat (cellulosaestrar), vilka är substitue- rade 1-3 gånger med acetylgrupper eller 1-2 gånger med acetyl- grupper och ytterligare en från æxnyl skild acylrest, exempel- vis cellulosaacetat, cellulosatriacetat, agaracetat, amylosace- tat, cellulosaacetat-etylkarbamat, cellulosaacetatftalat, cellu- losaacetat-metylkarbamat, cellulosaacetat-succinat, cellulosaace- tat-dimetylaminoacetat, cellulosaacetat-etylkarbonat, cellulosa- acetat-kloracetat, cellulosaacetat-etyloxalat, cellulosaacetat- metylsulfonat, cellulosaacetat-butylsulfonat, cellulosaacetat- propionat, cellulosaacetat-dietylaminoacetat, cellulosaacetat- oktat, cellulosaacetat-laurat, cellulosaacetat-p-toluensulfonat, 40 s; 502 590 cellulosaacetat-butyrat och andra cellulosaacetatderivat. Som semipermeabelt membranmaterial lämpar sig även hydroxipropyl- metylcellulosa och polymera epoxider, sampolymerer av alkylen- oxider och alkylglydicyletrar, polyglykoler eller polymjölksyra- derivat och ytterligare derivat därav. Vidare kan användas även blandningar, såsom exempelvis av i sig vattenolösliga akrylater (exempelvis sampolymerisat av akrylsyraetylestraroch metakryl- syraetylestrar).
För det terapeutiska systemet enligt uppfinningen används karbamazepin i finpartikulär form, Uttrycket "finpartikulär form" omfattar mikroniserade, amorfa, vattenfria och mikroniserade, kristallina, vattenfria former och mikroniserade kristallina hydratformer. Mikroniserade, kristallina, vattenfria former före- dras. Partikelstorleken måste väljas så att ett igensättnings- fritt avgivande av den aktiva substansen genom öppningen i höl- jet a) garanteras, vilken har en föredragen diameter av ca 0,4- 0,8 mm. Vidare sker vid denna partikelstorlek en förbättrad re- sorption av dispergerade partiklar av den svârlösliga, aktiva substansen. Enligt en föredragen utföringsform används vatten- fria kristaller av karbamazepin med en genomsnittlig partikel- storlek, som är mindre än 100 pm, särskilt mindre än 20 pm.
Skyddskolloider, som inhiberar kristalltillväxten av kar- bamazepin i närvaro av vatten, fördröjer bildningen av tekniskt ofördelaktiga kristallformer, vilka är olämpliga för framställ- ning av orala, terapeutiska system, exempelvis större hydrat- kristaller av finpartikulära partiklar. Framför allt fördröjer på ett överraskande sätë sådana skyddskolloider bildningen av större hydratkristaller (dihydratkristaller) i nâlform utgående från vattenfria modifikationer eller amorfa partiklar. Såsom nämnts ovan är bildningen av större, nålformiga kristaller till nackdel för det kontinuerliga avgivandet av det terapeutiska systemet, eftersom det sker en igensättning av passagen för trans- porten av den aktiva substansen, och således hindrar avgivandet av den aktiva substansen- Lämpliga skyddskolloider är särskilt dispersionsbenägna cellulosaetrar, exempelvis alkylerad cellulosa, exempelvis me- tyl- eller etylcellulosa, hydroxipropylcellulosa, hydroxipro- pyl-alkylcellulosa, exempelvis hydroxipropyl-metylcellulosa eller hydroxipropyletylcellulosa, karboximetylcellulosa i salt- form, exempelvis natriumkarboximetylcellulosa, eller karboxime- 40 502 590 tylalkylcellulosa i saltform, exempelvis natriumkarboximetyl- metylcellulosa eller natriumkarboximetyl-etylcellulosa.
Lämpliga skyddskolloider är framför allt metylerade cellu- losaetrar, exempelvis metylcellulosa med en metoxihalt av ca 27,0-32,0% och en substitutionsgrad av ca 1,75-2,1 eller hydroxi- propylmetylcellulosa med en halt av ca 16,0-30,0% metoxi- och 4,0-32,0% hydroxipropoxigrupper. Skyddskolloider, såsom hydroxi- propylmetylcellulosa, ingår i det orala, terapeutiska systemet enligt uppfinningen i ett föredraget mängdförhållande av ca 5-10%, räknat på mängden aktiv substans.
Genom tillsats av sådana skyddskolloider förhindras res- pektive reduceras den i vattenfas iakttagbara tillväxten av vat- tenfria mikrokristaller av karbamazepin med en storlek upp till ca 100 um, särskilt upp till ca 20 pm, eller hydrater därav med liknande storlek under bildning av nâlformiga hydrat med en stor- lek av upp till ca 500 pm.
Från det terapeutiska systemet enligt uppfinningen kan därför mikrokristaller av karbamazepin med en storlek upp till ca 20 pm avges till det gastrointestinala området, varför denna aktiva substans kan upplösas i särskilt findispergerad form och resorberas.
Det hydrofila svällmedlet, vilket ingår i kärnan b) är ett hjälpämne, som bringas i växelverkan med vatten resp den inom det gastrointestinala området föreliggande vattenhaltiga kropps- vätskan, sväller och utvidgar sig till ett jämviktstillstánd.
Svällmedlet har förmågan att absorbera stora mängder vatten och uppnå det för det terapeutiska systemeflsfunktion nödvändiga sväll- ningstrycket. Eftersom det semipermeabla höljet a) är styvt eller åtminstone endast föga elastiskt utjämnas det genom sväll- ning uppnådda trycket genom avgivande av i kärnan inrymt mate- rial genom den i höljet föreliggande passagen c).
Lämpliga hydrofila svällmedel är exempelvis polymerer, som kan vara oförnätade, varvid i fall av förnätning denna åstad- kommes medelst kovalenta bindningar eller jonbindningar. Poly- meren bibehåller förmågan att svälla i närvaro av vätska, varvid nätstrukturen icke fullständigt öppnar sig i vätskan. Polymererna kan härröra från växtriket, djurriket, men kan även vara av mi- neraliskt eller syntetiskt ursprung. Lämpliga polymerer är fram- för allt vattenlösliga, alifatiska eller cykliska poly-N-vinyl- amider, exempelvis poly-N-vinylmetylacetamid, -etylacetamid, 40 v» 502 590 -metylpropionamid, -etylpropionamid, -metylisobutyramid, -2- pyrrolidon, -2-piperidon, -epsilon-kaprolaktam, -5-metyl-2-pyr- rolidon eller -3-metyl-2-pyrrolidon, särskilt poly-N-vinylpyrro- lidon med en genomsnittlig molekylvikt av ca 10 000-360 000, svällbart polyvinylacetat eller polyvinylalkohol med olika ace- tathalt resp restacetathalt, exempelvis polyvinylacetat med en molekylvikt av ca 5 000-400 000 eller polyvinylalkohol med en hydrolysgrad av ca 85-9â% och en polymerisationsgrad av ca 500- 2 500, alkylenoxidhomopolymerer, exempelvis polypropylenoxid, särskilt etylenoxidhomopolymerer med en polymerisationsgrad av ca 2 000-100 000, vilka är kända exempelvis under varumärket Polyox® (Union Carbide), liksom de beskrivna skyddskolloiderna av typen svällbara cellulosaetrar, exempelvis metyl-, etyl- eller hydroxipropylcellulosa eller hydroxipropylmetylcellulosa, sär- skilt med en Imolekylvikt, som överskrider 10 000, eller bland- ningar av dessa hydrofila svällmedel.
Lämpliga hydrofila svällmedel är vidare homopolymerer, såsom polyhydroxialkylmetakrylat med en molekylvikt av 5 000- 000 000, anjoniska eller katjoniska hydrogeler, blandningar av agar och karboximetylcellulosa, svällbara medel bestående av metylcellulosa i blandning med svagt förnätad agar, i vatten svällbara polymerer, som kan framställas genom dispergering av finpartikulär sampolymer av.maleinsyraanhydrid och styren, samt polyalkylener, exempelvis polyeten, polypropen eller polyiso- butylen. " Enligt en föredragen utföringsform används som hydrofilt svällmedel ett vinylpyrrolidon-vinylacetat-sampolymerisat, före- trädesvis med en molekylvikt av 60 000 i 15 000. Monomerförhål- landet vinylpyrrolidon/vinylacetat uppgår företrädesvis till ca 60:40 (vikt-%). Vinylpyrrolidon-vinylacetat-sampolymerisatet har följande egenskaper: Renhet: 95% (resten vatten), olösligt i eter, alifatiska kolväten, mycket lättlösligt i vatten, etylalkohol och isopro- pylalkohol, metylenklorid, glycerin och 1,2-propylenglykol, pd för en 10%-ig vattenlösning 3-5, viskositet (10%-ig vattenlös- ning): 5 mPas, jämför H P Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor 1982. ¿ Vinylpyrrolidon-vinylacetat-sampolymerisat är förut kända och/eller kan framställas på i och för sig känt sätt i lämpligt blandningsförhållande. Det föredragna 60:40-sampolymerisatet kan 40 502 590 exempelvis erhållas i handeln under benämningen Kollidon® (BASF).
Enligt en särskilt föredragen utföringsform används som VA 64 hydrofilt svällmedel en blandning av vinylpyrrolidon-vinylacetat- sampolymerisatet och etylenoxidhomopolymerisat. Denna blandning har den överraskande fördelen att det vid svällningen erhållna svällningstrycket icke medför att systemet spränges och att svällningshastigheten är likformig, varför huvudsakligen kons- tanta mängder aktiv substans avges frân systemet.
Som etylenoxidhomopolymerisat används i blandningen Polyox® med en molekylvikt, som överskrider 1,0 x 106.
Enligt denna föredragna utföringsform av uppfinningen an- vänds framför allt 1:1-blandningen (vikt) av vinylpyrrolidon- vinylacetat-sampolymerisat (handelsform: Kollidon® VA 64) med MG: 5x1O6).
Det hydrofila, polymera svällmedlet kan föreligga i kärnan etylenoxidhomopolymerisat (handelsform Polyox® i en mängd av ca 5-60%, räknat på den totala vikten av det ak- tuella terapeutiska systemet.
De i kärnan förutom svällmedlen eventuellt inrymda vatten- lösliga ämnena eller substanserna för inducering av osmos åstad- kommer ett osmotiskt tryck efter inträngning av vatten genom det semipermeabla höljet och förstärker svällningstrycket.
Som vattenlösliga ämnen för inducering av osmos är i prin- cip samtliga vattenlösliga ämnen lämpliga, vars användning inom farmacin är ofarlig eller riskfri, exempelvis de i farmakopeer eller i "Hager" liksom i Remington's Pharmaceutical Science be- skrivna vattenlösliga hjälpämnena. Särskilt lämpar sig farmaceu- tiskt användbana, vattenlösliga salter av oorganiska eller orga- niska syror eller nonjoniska organiska föreningar med särskilt hög vattenlöslighet, exempelvis kolhydrater, såsom socker, eller aminosyror.
Sådana vattenlösliga föreningar för inducering av osmos utgöres exempelvis av oorganiska salter som magnesiumklorid eller -sulfat, litium-, natrium- eller kaliumklorid, litium-, natrium- eller kaliumsulfat eller natrium- eller kaliumväte- eller -diväte- fosfat, salter av organiska syror, såsom natrium- eller kalium- acetat, magnesiumsuccinat, natriumbensoat, natriumcitrat eller natriumaskorbat, kolhydrater, såsom sorbit eller mannit (hexit), arabinos, ribos eller xylos (pentoser), qlukos, fruktos, galak- tos eller mannos (hexoser), sukros, maltos eller laktos (disacka- 40 Û k! L] PJ CCÄÛ ufo rider) eller raffinos (trisackarider), vattenlösliga aminosyror, såsom glycin, leucin, alanin eller metionin, karbamid etc liksom blandningar därav. Dessa vattenlösliga hjälpämnen kan ingå i kärnan i en viktsmängd av ca 0,01-35%, räknat på den totala vik- ten av det aktuella terapeutiska systemet.
Kärnan b) kan förutom de vattenlösliga föreningarna för inducering av osmos och det hydrofila, polymera svällmedlet inne- hålla ytterligare farmaceutiskt godtagbara hjälpämnen.
Som extra hjälpämnen föredras ytaktiva föreningar, s k tensider, exempelvis anjoniska tensider av typen alkylsulfat, exempelvis natrium-, kalium- eller magnesium-n-dodecylsulfat, -n-tetradecyl-sulfat, -n-hexadecyl-sulfat eller -n-oktadecyl- sulfat, alkyletersulfat, exempelvis natrium-, kalium- eller magnesium-n-dodecyloxietylsulfat, -n-tetradecyloxietylsulfat, -n-hexadecyl-oxietylsulfat eller -n-oktadecyloxietylsulfat eller alkansulfonat, exempelvis natrium-, kalium- eller magnesium-n- dodekansulfonat, -n-tetgadekansulfonat, -n-hexadekansulfonat eller -n-oktadekansulfonat.
Lämpliga tensider är vidare nonjoniska tensider av typen fettsyra-polyhydroxialkoholestrar, såsom sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat eller -palmitat, sorbitantristearat eller -tri- oleat, polyoxietylen-addukter av fettsyra-polyhydroxialkohol- estrar, såsom polyoxietylensorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat, -palmitat, -tristearat eller -trioleat, polyetylenglykol-fett- syraestrar, såsom polyoxietylstearat, polyetylenglykol-400-stearat, polyetylenglykol-2000-stearat, särskilt etylenoxid-propylenoxid- (ICI).
Ytterligare hjälpämnen utgöres av de vid tablettering för segmentpolymerer av typen Pluronics® (BWC) eller Synperonic® framställning av granulat använda konventionella hjälpämnena, exempelvis bindemedel, smörjmedel, flytmedel, dispergermedel, fyllmedel, etc. Exempelvis kan användas konventionella hjälp- ämnen, såsom laktos, sackaros, sorbit, mannit, stärkelse, exem- pelvis potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin, eller cellulosa, särskilt mikrokristallin cellulosa, eller magnesium- stearat förutom de beskrivna hjälpämnena.
Begreppet "passage genom höljet a) för transporten av de i kärnan ingående beståndsdelarna till den omgivande vattenhal- tiga kroppsvätskan" omfattar anordningar liksom metoder, som är lämpliga för att frisätta preparatet innehållande aktiv substans från kärnan i det terapeutiska systemet. Begreppet omfattar kana- 40 502 590 ler, öppningar, borrningar, hål och liknande genom det som semi- permeabelt membran verkande höljet a), som bildar en förbindelse mellan höljets yta och kärnan. Passagen kan åstadkommas genom me- kanisk borrning eller laserborrning eller genom sönderdelning av en nedbrytbar beståndsdel, exempelvis en propp av gelatin, under bildning av en passage i det terapeutiska systemets hölje. Enligt en utföringsform kan passagen bildas som reaktion på det hydro- statiska trycket, som inverkar på det terapeutiska systemet.
I fall av en annan utföringsform kan två eller flera kanaler bildas, som befinner sig på ett lämpligt ställe i systemet. Pas- sagen kan även bildas genom mekanisk uppbrytning av skikten un- der användning av systemet. Passagen har en minimal diameter, som beror på kornstorleken för kristallerna av aktiv substans.
Passagens diameter måste vara större än den genomsnittliga läng- den av kristallerna av aktiv substans. Den maximala diametern är likaledes i det närmaste fastställd. Denna får endast vara så stor att inträngningen av vattenhaltig kroppsvätska genom kon- vektion i det terapeutiska systemet undvikes. En noggrann be- skrivning av framställningen av passagen och de maximala och minimala dimensionerna återfinns i de amerikanska patentskrifterna 3 485 770 och 3 916 899 och tillhörande ritningar.
Det terapeutiska systemet enligt uppfinningen kan vara utformat på olika sätt och vara exempelvis runt, ovalt, rörfor- migt och liknande samt kan ha olika storlekar beroende på fyll- mängden. Det terapeutiska systemet kan vidare vara transparent, färglöst eller färgat för att ge denna produkt ett individuellt utseende respektive utforma den så att man snabbt kan känna igen denna.
Det orala, terapeutiska systemet enligt uppfinningen upp- visar värdefulla, farmakologiska egenskaper och kan särskilt an- vändas för behandling av kraftiga smärttillstånd och konvulsio- ner av olika ursprung, exempelvis för behandling av epilepsi.
Användningen av det ovan beskrivna terapeutiska systemet för behandling av dessa sjukdomar, särskilt epilepsi, är likaledes föremål för föreliggande uppfinning.
Föreliggande uppfinning avser särskilt ett oralt, terapeu- tiskt system bestående av a) ett hölje av för vatten genomtränglig och för komponenterna i kärnan innehållande aktiv substans liksom för de i kropps- vätskor, exempelvis mag- eller tarmsaft, ingående jonerna 40 “ 502 590 ogenomtränglig, acylerad cellulosa, exempelvis cellulosaacetat, b) en kärna innehållande finpartikulärt karbamazepin som aktiv substans, hydroxipropylmetylcellulosa som skyddskolloid, 1:1- blandningen (vikt) av vinylpyrrolidon-vinylacetat-sampolymeri- sat med etylenoxidhomopolymerisat som hydrofiüt svällmedel, natrium- eller kaliumklorid, glukos eller mannit för induce- ring av osmos samt eventuellt ytterligare farmaceutiskt god- tagbara hjälpämnen och c) en passage genom höljet a) för transporten av de i kärnan inrymda beståndsdelarna in i den omgivande, vattenhaltiga kroppsvätskan.
Uppfinningen avser i första hand ett oralt, terapeutiskt system bestående av _ a) ett hölje av för vatten genomtränglig och för komponenterna i kärnan innehållande aktiv substans liksom för de i kropps- vätskor, exempelvis magsaft eller tarmsaft, ingående jonerna ogenomtränglig,,acy1erad.cellulosa, exempelvis cellulosaacetat, b) en kärna innehållande finpartikulärt karbamazepin som aktiv substans, hydroxipropylmetylcellulosa som skyddskolloid, 1:1- blandningen (vikt) av vinylpyrrolidon-vinylacetat-sampolyme- risat med en molekylvikt av 60 000 I 15 000 och ett monomer- förhållande av ca 60:40 (vikt-%) och etylenoxidhomopolymeri- sat med en polymerisationsgrad av 2 000 - 100 000 som hydro- filt svällmedel, natrium- eller kaliumklorid, glukos eller mannit för inducering av osmos och c) en passage genom höljet a) för transporten av de i kärnan inrymda beståndsdelarna in i den omgivande, vattenhaltiga kroppsvätskan.
Föreliggande uppfinning avser framför allt ett terapeutiskt system för den perorala administreringen av karbamazepin med den i exemplen angivna sammansättningen.
Det terapeutiska systemet enligt uppfinningen framställes medelst i och för sig kända förfaranden, exempelvis genom att man blandar beståndsdelarna i kärnan med varandra och pressar den erhållna blandningen, överdrar kärnan med ett hölje och an- bringar eventuellt passagen genom det semipärmeabla membranet, exempelvis en öppning. Enligt en föredragen utföringsform av för- farandet bearbetas en vattenfri kristallform av karbamazepin till en genomsnittlig partikelstorlek av 5 um. Dessa partiklar, särskilt mikrokristaller, blandas med de beståndsdelar, som bil- 40 12 502 590 dar kärnan och granuleras, exempelvis genom att man blandar skyddskolloiden hydroxipropylmetylcellulosa eller metylcellulosa, natriumklorid och tensiden natriumlaurylsulfat liksom Polyox med den aktiva substansen och försätter denna blandning med en lös- ning av polyvinylpyrrolidon/polyvinylacetat i ett organiskt lös- ningsmedel, avdriver lösningsmedlet, granulerar återstoden och utsätter denna för torkning. Granulatet pressas därefter och utstansas för bildning av formkroppar, exempelvis tablettkärnor, eventuellt under tillsats av smörjmedel, exempelvis magnesium- stearat, av konventionell form och storlek av exempelvis en dia- meter av ca 5-12 mm (runda former) och ca 4-8 mm (bredd) liksom ca 10-22 mm (i längdriktningen utsträckta former).
För framställning av granulatet lämpar sig samtliga lös- ningsmedel, i vilka det hydrofila svällmedlet och de övriga hjälpämnena är lösliga, särskilt vatten eller lågalkanoler, så- som metanol, etanol eller isopropanol.
Det semipermeabla höljet kan påföras kärnan innehållande den aktiva substansen genom förvaring, formning, sprutning eller neddoppning av kapseln i en lösning av det material, som skall bilda det semipermeabla höljet. Ett annat förfarande, som kan användas för anbringandë av höljet, består i suspendering i luft (luftsuspensionsförfarande). Detta förfarande innebär att man suspenderar enheterna (kapslar resp kapselkärnor) i en luftström och i ett höljet bildande medel tills höljet omger kärnan och är överdraget därmed. Luftsuspensionsförfarandet finns beskrivet i den amerikanska patentskriften 2 799 241 samt i J Am Pharm Assoc, band 48, sid 451-459, 1979 och i band 49, sid 82-84, 1980.
Andra föredragna förfaranden av standardtyp är exempelvis träg- lackeringsförfarandet, vilket beskrives i Remington's Pharmaceu- 687.
Passagen i det semipermeabla höljet kan därefter uppnås på mekanisk väg eller medelst laser. Följande exempel åskådlig- gör uppfinningen. tical Sciences, 14:e upplagan, sid 1 686-1 EXEMPEL 1 Terapeutiskt system för Tegretol® (200 mg) ÉÉEQÉ Karbamazepin - vattenfritt (Tegretol®) 200 mg Mikrokristallin cellulosa (Avicel® - FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg Hydroxipropylmetylcellulosa (Pharmacoat®603 40 U :nn on Jr/L .fu - Shin-Etsu Chem Co - Tokyo) 12,5 mg Vinylpyrrolidon/vinylacetat-60:40-sampolymer (x011idon® vA 64 - BAsF Luawigshafen) so mg Polyetylenglykol (molekylvikt: 5 x 106- Polyox®-Coagulant - Union Carbide) 80 mg Natriumklorid (maximal renhet) 80 mg Natriumlaurylsulfat (maximal renhet) 6 mg Magnesiumstearat (maximal renhet) 11,5 mg = 490 mg ëëlie Cellulosaacetat (32,0) (maximal renhet) 16 mg Cellulosaacetat (39,8) (maximal renhet) 20 mg Polyetylenglykol 4 000 4 mg = 40 mg Totalvikt 530 mg' Man blandar vattenfritt karbamazepin, hydroxipropyl-metyl- cellulosa, natriumklorid och natriumlaurylsulfat i en planet- blandare. Denna blandning granuleras med en del av vinylpyrroli- don-vinylacetat-sampolymeren, upplöst i en blandning av metanol/ isopropanol. Blandningen tryckes genom en sikt och de erhållna granulaten torkas i vakuum.
De torkade granulaten blandas med den kvarvarande mängden vinylpyrrolidon/vinylacetat-sampolymer, Avicel® och magnesium- stearat. Den homogena blandningen komprimeras därefter och stan- sas (stansstorlek 10 mm R15).' De erhållna kärnošna drageras i en dragerare av flödesbädd- typ (Aeromatic Strea®1) med ett organiskt lack innehållande be- ståndsdelarna i höljet för det terapeutiska systemet. De drage- rade tabletterna torkas i ett torkskåp vid 40oC under 48 h. En öppning med en diameter av 750 Pm anbringas på varje tablett med en borr eller med laser.
EXEMPEL 2 Terapeutiskt system för Tegreto1® (200 mg) Kärna Karbamazepin - vattenfritt (Tegretol®) 200 mg Mikrokristallin cellulosa (Avicel® - FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg Hydroxipropylmetylcellulosa (Pharmacoat® 603 - Shin-Etsu Chem Co, - Tokyo) 13 mg Vinylpyrrolidon/vinylacetat-60:40-sampolymer 40 14 502 590 (xollldon® VA 64 - sAsF Ludwlgshafen) so mg Hydroxietylcellulosa (Tflose H 4000 PHA) 80 mg Glukos (maximal renhet) 90 mg Natriumlaurylsulfat (max renhet) 7 mg Magnesiumstearat (max renhet) 10 mg = 500 mg ëëliê Cellulosaacetat (32,0) (max renhet) 16 mg Cellulosaacetat (39,8) (max renhet) 20 mg Polyetylenglykol 4 000 4 mg s 40 mg Totalvikt 540 mg Tillverkning sker i analogi med exempel 1. Istället för polyetylenglykol (molekylvikt: 5 x 106) används svällmedlet hydroxietylcellulosa. Natriumklorid för erhållande av osmos er- sättes med glukos. Granulatet framställes genom blandning av komponenterna med en etanolisk lösning, som innehåller en del av mängden Kollidon VA 64.
EXEMPEL 3 Terapeutiskt system för Tegretol® (200 mg) Éëšêê Karbamazepin - vattenfritt (Tegretol®) 200 mg Mlkrokristallin cellulosa (Avicel® - FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg Hydroxipropylmetylcellulosa (Pharmacoat® 603 - Shin-Etsu Chem Co, - Tokyo) 12,5 mg Vinylpyrrolidon/vinylacetat-60:40-sampolymer (Kollidon® VA 64 - BASF Ludwigshafen) 81,3 mg Polyetylenglykol (molekylvikt: 5 x 106- Polyoxç - Coagulant - UnionCarbide) 80 mg Natriumlaurylsulfat (max renhet) 6 mg Magnesiumstearat (max renhet) 10,2 mg = 410 mg ëëlls Cellulosaacetat (32,0) (max renhet) 16 mg Cellulosaacetat (39,8) (max renhet) 20 mg Polyetylenglykol 4 000 4 mg = 40 mg Totaltvikt 450 mg Tillverkningen av det orala terapeutiska systemet sker i 502 590 analogi med exempel 1. Därvid används icke något osmotiskt medel.
EXEMP EL 4 Terapeutiskt system för Tegretol® (200 mg) šëšaë Karbamazepin - vattenfritt (Tegretol®) 200 mg Hydroxipropylmetylcellulosa (Pharmacoat®603 - Shin-Etsu Chem Co - Tokyo) 25 mg Hydroxietylcellulosa (Natrosol®-Q50D%ænafles) 25 mg Hydroxietylcellulosa (Natrosofà - 250m 25 mg Mannit (max renhet) 215 mg Natriumlaurylsulfat (max renhet) 5 mg Magnesiumstearat (max renhet) 5 mg = 500 mg ëëlis Cellulosaacetat (32,0) (max renhet) 18,9 mg Cellulosaacetat (39,8) (max renhet) 2,9 mg Hydroxipropylmetylcellulosa 15 CPS 2,1 mg Polyetylenglykol 8 000 2,1 mg = 26 mg Totalvikt 526 mg Tillverkning sker i analogi med exempel 1. Istället för polyetylenglykol och Kollidon används som svällmedel hydroxi- etylcellulosa. Natriümklorid för uppnående av osmos ersättes med mannit. Granulatet framställes genom blandning av komponen- terna med en etanolisk lösning, som innehåller en del av den använda mängden hydroxietylçellulosa.
Claims (8)
1. Oralt, terapeutiskt system för administrering av karba- mazepin bestående av a) ett_hölje av ett för vatten genomsläppligt och för komponen- terna i kärnan innehållande verksam substans ogenomsläppligt material, b) en kärna innehållande finpartikulärt karbamazepin som aktiv substans och som hjälpämne en skyddskolloid, som inhiberar kristalltillväxten av karbamazepin i närvaro av vatten, ett hydrofilt svällmedel samt eventuellt en vattenlöslig förening för inducering av osmos och/eller ytterligare farmaceutiskt godtagbara hjälpämnen och c) en passage genom höljet a) för transporten av de i kärnan inrymda beståndsdelarna in i den omgivande, vattenhaltiga kroppsvätskan.
2. Oralt, terapeutiskt system enligt krav 1 bestående av a) ett hölje av för vatten genomsläpplig och för komponenterna i kärnan irmehållande aktiv substans liksom för de i kroppsväts- kor, exempelvis magsaft eller tarmsaft, ingående jonerna ogenom- släpplig, acylerad cellulosa, b) en kärna innehållande finpartikulärt karbamazepin som aktiv substans, hydroxipropylmetylcellulosa som skyddskolloid, en 1:1-blandning (vikt) av vinylpyrrolidon-vinylacetat-sampoly- merisat med etylenoxidhomopolymerisat som hydrofilt sväll- medel, natrium- eller kaliumklorid, glukos eller mannit för inducering av osmos samt eventuellt ytterligare farmaceutiskt godtagbara hjälpämnen och c) en passage genom höljet a) för transporten av de i kärnan inrymda beståndsdelarna in i den omgivande, vattenhaltiga kroppsvätskan.
3. Oralt, terapeutiskt system enligt krav 1 bestående av a) ett hölje av för vatten genomsläppligt och för komponenterna i kärnan innehållande aktiv substans liksom för de i kropps- vätskorna, exempelvis magsaft eller tarmsaft, ingående jonerna ogenomsläppligt cellulosaacetat, b) en kärna innehållande finpartikulärt karbamazepin_§om aktiv substans, hydroxipropylmetylcellulosa som skyddskolloid, en 1:1-blandning (vikt) av vinylpyrrolidon-vinylacetat-sampoly- merisat med en molekylvikt av 60 000 i 15 000 och ett monomer- förhållande av ca 60:40 (vikt-%) och etylenoxidhomopolymeri- '17 502 590 sat med en polymerisationsgrad av 2 000 - 100 000 som hydrofilt svällmedel, natrium- eller kaliumklorid, glukos eller mannit för inducering av osmos och c) en passage genom höljet a) för transporten av de i kärnan inrymda beståndsdelarna in i den omgivande, vattenhaltiga kroppsvätskan.
4. Oralt, terapeutiskt system enligt krav 1 innehållande vattenfria mikrokristaller av karbamazepin.
5. Oralt terapeutiskt system enligt krav 1 innehållande vattenfria mikrokristaller av karbamazepin med en dimension av upp till ca 20 um och hydroxipropylmetylcellulosa som skydds- kolloid.
6. Förfarande för framställning av ett terapeutiskt sys- tem enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att man blandar beståndsdelarna i kärnan med varandra, dragerar eller överdrar kärnan med höljet och anbringar en öppning i höljet.
7. Användning av finpartikulärt karbamazepin och en skyddskolloid, som inhiberar kristalltillväxten av karbamaze- pin i vatten, för framställning av terapeutiska system.
8. Användning enligt krav 7 av finpartikulärt karbamaze- pin och hydroxipropylmetylcellulosa för framställning av tera- peutiska system.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH3172/86A CH668187A5 (de) | 1986-08-07 | 1986-08-07 | Therapeutisches system mit systemischer wirkung. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8703034D0 SE8703034D0 (sv) | 1987-08-03 |
SE8703034L SE8703034L (sv) | 1988-02-08 |
SE502590C2 true SE502590C2 (sv) | 1995-11-20 |
Family
ID=4250176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8703034A SE502590C2 (sv) | 1986-08-07 | 1987-08-03 | Oralt terapeutiskt system innehållande karbamazepin med systemisk verkan, förfarande för framställning och användning därav |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4857336A (sv) |
JP (1) | JP2592460B2 (sv) |
KR (1) | KR950006219B1 (sv) |
AT (1) | AT397344B (sv) |
AU (1) | AU597403B2 (sv) |
BE (1) | BE1000235A3 (sv) |
CA (1) | CA1302267C (sv) |
CH (1) | CH668187A5 (sv) |
DD (1) | DD285718A5 (sv) |
DE (1) | DE3725824C2 (sv) |
DK (1) | DK175497B1 (sv) |
ES (1) | ES2007100A6 (sv) |
FI (1) | FI86143C (sv) |
FR (1) | FR2602425B1 (sv) |
GB (1) | GB2193632B (sv) |
GR (1) | GR871234B (sv) |
HK (1) | HK33793A (sv) |
HU (1) | HU206978B (sv) |
IE (1) | IE59718B1 (sv) |
IL (1) | IL83386A (sv) |
IT (1) | IT1215618B (sv) |
LU (1) | LU86966A1 (sv) |
MY (1) | MY100767A (sv) |
NL (1) | NL194780C (sv) |
NO (1) | NO173726C (sv) |
NZ (1) | NZ221347A (sv) |
PH (1) | PH25090A (sv) |
PT (1) | PT85489B (sv) |
SE (1) | SE502590C2 (sv) |
ZA (1) | ZA875804B (sv) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0277092B1 (de) * | 1987-01-14 | 1992-01-29 | Ciba-Geigy Ag | Therapeutisches System für schwerlösliche Wirkstoffe |
IL86211A (en) * | 1987-05-04 | 1992-03-29 | Ciba Geigy Ag | Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation |
US4824675A (en) * | 1987-07-13 | 1989-04-25 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
NZ226179A (en) * | 1987-09-24 | 1991-04-26 | Merck & Co Inc | Controlled porosity osmotic pump for sustained release of pharmaceutical agents |
US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
JP2893191B2 (ja) * | 1988-11-08 | 1999-05-17 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御性マトリックス剤 |
IL92966A (en) * | 1989-01-12 | 1995-07-31 | Pfizer | Hydrogel-operated release devices |
US5030452A (en) * | 1989-01-12 | 1991-07-09 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
US5108756A (en) * | 1989-01-12 | 1992-04-28 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
EP0408496A3 (en) * | 1989-07-12 | 1992-07-01 | Ciba-Geigy Ag | Solid dosage form for pharmaceutical substances |
US5035897A (en) * | 1989-09-05 | 1991-07-30 | Alza Corporation | Dosage form for delivering soluble or insoluble drugs |
US5284662A (en) * | 1990-10-01 | 1994-02-08 | Ciba-Geigy Corp. | Oral osmotic system for slightly soluble active agents |
RU2111663C1 (ru) * | 1991-01-16 | 1998-05-27 | Фмк Корпорейшн | Твердая сыпучая композиция носителя для активного вещества в твердой дозированной вододиспергируемой форме, способ ее получения и твердая дозированная форма |
US5643591A (en) * | 1991-01-16 | 1997-07-01 | Fmc Corporation | Solid dosage forms |
US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
PT621032E (pt) * | 1993-04-23 | 2001-01-31 | Novartis Ag | Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco |
US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
US20040191314A1 (en) * | 1994-04-28 | 2004-09-30 | Frank Jao | Antiepileptic dosage form and process for protecting antiepileptic drug |
ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
DE4423078B4 (de) * | 1994-07-01 | 2005-01-13 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
TW487582B (en) * | 1995-08-11 | 2002-05-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state |
US5800832A (en) * | 1996-10-18 | 1998-09-01 | Virotex Corporation | Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
US5980942A (en) * | 1997-01-23 | 1999-11-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine |
US6296873B1 (en) | 1997-01-23 | 2001-10-02 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release delivery system for carbamazephine derivatives |
CO4920215A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
US20020022056A1 (en) | 1997-02-14 | 2002-02-21 | Burkhard Schlutermann | Oxacarbazepine film-coated tablets |
CN1623533A (zh) | 1997-09-25 | 2005-06-08 | 拜尔公司 | 控释活性化合物的药物制剂 |
US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
CA2329128C (en) * | 1998-04-29 | 2008-03-18 | Virotex Corporation | Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
CA2434169C (en) * | 2001-01-12 | 2011-03-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Spaced drug delivery system |
IN190699B (sv) * | 2001-02-02 | 2003-08-16 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
EP1377276B1 (en) * | 2001-04-10 | 2011-10-05 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Timed pulse release composition |
TW200302748A (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-16 | Pfizer Prod Inc | Osmotic delivery system |
US20030161882A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-28 | Waterman Kenneth C. | Osmotic delivery system |
US6572889B1 (en) | 2002-03-07 | 2003-06-03 | Noveon Ip Holdings Corp. | Controlled release solid dosage carbamazepine formulations |
WO2003075830A2 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral controlled drug delivery system containing carbamazepine |
US7959946B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US9060941B2 (en) * | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US7785627B2 (en) * | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
US20060210633A1 (en) * | 2003-04-03 | 2006-09-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
EP1690540A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-16 | Neuro3D | Composition comprising ocaperidone |
CA2605792A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Extended release formulations |
US20070071819A1 (en) * | 2005-05-30 | 2007-03-29 | Kesarwani Amit K | Multiple unit modified release compositions of carbamazepine and process for their preparation |
SI2054031T1 (sl) | 2006-07-21 | 2016-09-30 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmukozne naprave za administracijo z izboljšanim vnosom |
US20090143362A1 (en) * | 2007-12-04 | 2009-06-04 | Barabde Umesh Vinayakrao | Carbamazepine formulations |
US9724362B2 (en) * | 2007-12-06 | 2017-08-08 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
WO2009073216A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer |
WO2013026064A1 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine |
US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US4111202A (en) * | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time |
US4431641A (en) * | 1980-10-17 | 1984-02-14 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical compositions having antiepileptic and antineuralgic action |
US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
CH649080A5 (de) * | 1981-04-16 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Ag | 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. |
US4553973A (en) * | 1982-07-12 | 1985-11-19 | Alza Corporation | Process for preparing osmotic device |
GB2150830B (en) * | 1983-12-05 | 1987-08-19 | Alza Corp | Drug dispenser |
US4716031A (en) * | 1984-03-21 | 1987-12-29 | Alza Corporation | Drug dispenser comprising a multiplicity of members acting together for successfully dispensing drug |
US4685918A (en) * | 1985-02-01 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Lipid osmotic pump |
-
1986
- 1986-08-07 CH CH3172/86A patent/CH668187A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-24 GB GB8717643A patent/GB2193632B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 US US07/079,055 patent/US4857336A/en not_active Ceased
- 1987-07-30 IL IL83386A patent/IL83386A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 SE SE8703034A patent/SE502590C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 GR GR871234A patent/GR871234B/el unknown
- 1987-08-04 DE DE3725824A patent/DE3725824C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 DD DD87305733A patent/DD285718A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 PT PT85489A patent/PT85489B/pt unknown
- 1987-08-05 CA CA000543746A patent/CA1302267C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 LU LU86966A patent/LU86966A1/de unknown
- 1987-08-05 NZ NZ221347A patent/NZ221347A/xx unknown
- 1987-08-05 FI FI873409A patent/FI86143C/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 PH PH35631A patent/PH25090A/en unknown
- 1987-08-05 IT IT8748270A patent/IT1215618B/it active
- 1987-08-05 FR FR878711131A patent/FR2602425B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 NO NO873298A patent/NO173726C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 IE IE211087A patent/IE59718B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 AU AU76617/87A patent/AU597403B2/en not_active Expired
- 1987-08-06 JP JP62195407A patent/JP2592460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 BE BE8700868A patent/BE1000235A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 MY MYPI87001227A patent/MY100767A/en unknown
- 1987-08-06 HU HU873590A patent/HU206978B/hu unknown
- 1987-08-06 NL NL8701857A patent/NL194780C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 AT AT0199387A patent/AT397344B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 ZA ZA875804A patent/ZA875804B/xx unknown
- 1987-08-06 DK DK198704107A patent/DK175497B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 KR KR1019870008652A patent/KR950006219B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 ES ES8702339A patent/ES2007100A6/es not_active Expired
-
1993
- 1993-04-08 HK HK337/93A patent/HK33793A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE502590C2 (sv) | Oralt terapeutiskt system innehållande karbamazepin med systemisk verkan, förfarande för framställning och användning därav | |
AU604825B2 (en) | Therapeutic system for sparingly soluble active ingredients | |
USRE34990E (en) | Oral therapeutic system having systemic action | |
KR0125935B1 (ko) | 코어막 밀착 특성이 향상된, 약제학적으로 허용되는 활성 성분을 함유하는 삼투성 연속 분배 경구 전달 시스템 | |
KR20050083750A (ko) | 위-체류성 레보도파 전달 형태 | |
HU205851B (en) | Systhem of regulated release of the active components and process for producing it | |
CN114929207A (zh) | 利奥西呱的调节释放型药物组合物 | |
WO2001091716A1 (en) | Peroral therapeutic system comprising glipizide | |
JP2567427B2 (ja) | 浸透分配経口投与製剤 | |
SI8810221A (sl) | Postopek za pripravo oralnega terapevtskega sistema | |
KR20070102557A (ko) | 오카페리돈을 포함하는 조성물 | |
HRP940442A2 (en) | Oral therapeutical system of a systemic effect | |
AU2011205024B2 (en) | Multiple PPI dosage form | |
KR20040045485A (ko) | 항경련제가 간격을 두고 배치된 약물전달계 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |