BE1000235A3

BE1000235A3 - Forme d'administration orale a activite systemique de la carbamazepine (5h-dibenzo[b,f] azepine-5-carboxamide), sa preparation et ses utilisations therapeutiques.

Info

Publication number: BE1000235A3
Application number: BE8700868A
Authority: BE
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1986-08-07
Filing date: 1987-08-06
Publication date: 1988-09-20
Also published as: NL8701857A; FI86143B; GB2193632B; JP2592460B2; GB8717643D0; IE59718B1; FI873409A0; HU206978B; FI873409A; GB2193632A; NZ221347A; ES2007100A6; FI86143C; NO873298D0; DD285718A5; KR880002511A; LU86966A1; SE502590C2; NO873298L; SE8703034D0

Abstract

Forme d'administration thérapeutique orale de la carbamazépine, caractérisée en ce qu'elle comporte : a) une enveloppe d'une matière perméable à l'eau mais imperméable pour les composants du noyau contenant la substance active, b) un noyau contenant la carbamazépine à l'état de fines particules en tant que substance active, et en tant que produits auxiliaires, un colloide protecteur qui inhibe la croissance des cristaux de carbamazépine dans l'eau, un agent gonflant hydrophile et le cas échéant une substance hydrosoluble provoquant l'osmose et/ou d'autres produits auxiliaires pharmaceutiques, et c) un passage au travers de l'enveloppe a) pour le transport des constituants contenus dans le noyau vers le liquide physiologique aqueux environnant.

Description


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  "Forme d'administration orale à   activité systémique   de la   carbamazepine   (5H-dibenzo[b,f]azépine-5-carboxamide), sa préparation et ses utilisations thérapeutiques". 



   La présente invention a pour objet une forme d'administration orale de la carbamazépine comprenant une chambre qui contient la substance active, des procédés de preparation de cette forme d'administration e. t ses utilisations thérapeutiques en tant qu'agent anticonvulsif. 



   Lacarbamazépine,5H-dibenzo [b,f]azépine-5carboxamide (connue sous les marques   Tegretolet     Tegretal#de la firme Cibs-Geigy)   est utilisée en tant qu'anticonvulsif et analgésique. Les formes d'admistration du commerce sont des comprimés contenant 200 mg de substance active et des sirops à 2 % de substance active. 



   On connait des formes d'administration thérapeutiques orales permettant de parvenir à une activité systémique et   leurs avantasses & l'égard   des formes d'administration classiques telles que les comprimés et les sirops. Ces formes d'adninistration permettent de parvenir à une   libération pro1ongée da 1a   substance active et à un niveau thérapeutique qui reste constant. 



  Dans la forme perorale OROS : Oral Osmotic System 
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 (Alza Corp.) par F. Theeuwes dans J. Pharm. Sc. decritevolume 64,12, 1987-1991 (1975) et qui présente la forme d'un comprimé classique, les liquides physiologiqües aqueux pénètrent en continu dans le comprimé au 

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 travers d'une couche exterieure agissant comme une membrane semi-permeable, ils atteignent la substance active qui est à solide dans le noyau et dissolvent. i est suffisante, la solution contenant la substance active, sous l'action de qui s'établit,. est libérés vitesse au travers d'un sortie d'une largeur d'environ 100 250 microns. 



  Cette forme d'administration permet de librerer une quantité de substance active et par consequent de parvenir voulu lorsque la substance active dans le noyau est capable de produire une pression osmotique propre suffisamment forte. Cela exige une teneur suffisamment forte en substance active hydrosoluble avec, en correspondance, une faible teneur en produits auxiliaires dans le noyau. 



  Par conséquent, les systémes convienent pas pour les substances actives peu gisement, dans 1e carbamazepine qui peut etre doses fortes, la pression osmotique est trop faible. Dans le brevet des Etats-Unis 111 202, on propose pour résoudre ce problème des systemes double pour substances actives peu solubles (systemes"Push-Pull") qui contiennent dans une chambre la substance active ou la composition a de substance et dans une seconde chambre au-dessous, des produits auxiliaires hydrosolubles servant ä produire une pression osmotique, par exemple des sels ou des sucres. Les deux chambres sont séparées l'un de l'autre par une paroi flexible et de l'exterieur par une semipermeable rigide mais permeable l'apport d'eau, pression osmotique qui s'établit provoque une augmentation de volume de la chambre inférieure.

   Du 

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    l'étatfait que la paroi semi-permeable   est rigide, la pression osmotique agit exclusivement sur la paroi de séparation flexible qui se dilate et refoule le contenu da la chambre contenant la substance active à l'extérique du système. 



   La   prepäration de systemes"Push-Pull" est   coûteuse à l'échelle industrielle car il faut introduire dans ces formes d'administration une paroi de séparation flexible consistant en une matière différente de celle de l'enveloppe semi-perméable. En outre, pour les substances actives peu solubles et administrées à des doses fortes comme la carbamazépine, par exemple   ä   des doses depassant 200   mg,   il faudrait preparer des systèmes "Push-Pull" volumineux dont l'absorption est problématique, spécialement après des attaques d'épilepsie. 



   Dans la demande de brevet européen   n    52   917,   on décrit des systemes à chambre double sans paroi de séparation pour substances actives peu solubles. L'agent propulseur osmotique est contenu dans la chambre qui contient également la substance active. La chambre disposée au-dessous consiste en un polymere gonflable, par exemple de la polyvinylpyrrolidone. La pression osmotique qui s'établit provoque une absorption accrue de liquide par le système, d'où une   acceleration   du gonflement. La pression de gonflement provoque uniquement une augmentation de volume de la chambre qui consiste en le polymère gonflable et, du fait que la paroi semi-perméable est rigide, elle refoule le contenu de la chambre contenant la substance active vers   l'exte-   rieur, au travers d'une ouverture. 



   La forme   d'administration décrite dans 1a   demande de brevet européen   n    52 917 peut etre considérée comme un comprimé à deux couches avec enrobage ou re- 
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 v e vêtement. Comparativement aux comprimes usuels à enve- 

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 loppe ou aux comprimés revetus, sa préparation est coüteuse à l'échelle industrielle. Ainsi, l'opération de compression doit être effectuée en au moins deux stades. A la compression usuelle de divers granulés, les composants   a   l'état da granulés qui doivent être comprimes ensemble doivent répondre à de hautes exigences en matiere d'uniformité de granulométrie.

   Pour ce qui concerne la preparation des comprimés   a   couches multiples, les problèmes techniques et les exigences posées aux granulés mis en oeuvre, on pourra consulter le Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis,. 



  Springer Verlag   1971,   en abrégé   ci-après"Hager",   volume VIIa, page 710 en bas et du bas de la page 723 
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 à la page 725. 



   Un autre problème réside en ce que, lorsqu'on utilise de la carbamazépine anhydre (amorphe ou cristallisée), il se forme au contact avec l'eau des 
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 dihydrates (cf. J. Pharm. Japan nO 2, 184-190,    Soc.1984).   Les dihydrates sont à   1'état   d'aiguilles qui peuvent croitre jusqu'a une dimension de particule d'environ 500 microns en longueur. Avec ces cristaux de dihydrates, les   systèmes connU5 à   deux chambres ne peuvent pas fonctionner de manière satisfaisante car les cristaux développés et volumineux forment une 
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 barrière à l'ouverture du système therapeutique. On ne peut donc utiliser à cet effet que des cristaux de dihydrates de carbamazepine broyés dont la dimension maximale est déterminée par le diamètre de l'ouverture du système.

   Jusqu'à maintenant, on ne pouvait préparer des cristaux de dihydrates de carbamazépine broyés à la dimension appropriée que par broyage au mouillé. En raison du séchage indispensable du produit broyé, les techniques de broyage à sec sont problématiques car à une température opératoire d'environ   37 C,   il se forme à nouveau de la carbamazepine anhydre.

   Mais le broyage 

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 au mouillé présente également des inconvénients car il faut éliminer le milieu de suspension dans une opération   séparé e*  
La présente invention vise à la mise au point d'une forme d'administration thérapeutique orale pour la   carbamazepine,   forme d'administration qui ne comprendrait qu'une. chambre de substance active, dont la dimension correspondrait à celle des systèmes osmotiques oraux à une chambre connus antérieurement, mais dans laquelle on éviterait la croissance des cristaux de carbamazépine par addition d'un produit auxiliaire approprié, ce qui permettrait d'eviter les deux opérations coüteuses a l'échelle industrielle ; la préparation de la forme hydratee et le broyage au mouillé. 



   Ces buts ont été atteints par utilisation   d'un co11oìde protecteur approprié   qui inhibe la croissance. des cristaux des formes   hydratees   de la carbamazépine dans les formes d'administration osmotiques orales, permet de maintenir pratiquement constante la dimension de particule des cristaux d'hydrates et assure une vitesse de libération suffisante de la substance active       partir du systeme à une seule chambre. 



   L'invention concerne en conséquence une forme d'administration thérapeutique perorale à effet systémique sous forme   d'un système à   une chambre revêtu et/ou enrobé pour l'administration de la   carbamazépine.   



  La forme d'administration thérapeutique selon   l'inven-   tion comporte : a) une enveloppe consistant en une matière per-   meable a l'eau   mais imperméable pour les composants du noyau contenant la substance active, b) un noyau contenant, en tant que substance 

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 active, de la carbamazépine en particules fines et, en tant que produits auxiliaires, un colloide protecteur. inhibant la croissance des cristaux de carbamazépine en presence d'eau, un agent gonflant hydrophile et le cas échéant une substance soluble dans l'eau provoquant   -   l'osmose et/ou d'autres produits auxiliaires acceptables pour l'usage pharmaceutique, et c) un passage au travers de l'enveloppe a) pour le transport des constituants contenus dans le noyau jusque dans le liquide physiologique aqueux environnant. 



   L'invention comprend également un procédé de préparation de cette forme d'administration thérapeutique orale ainsi qu'un procedé pour inhiber la croissance des cristaux des formes hydratées de carbamazépine dans une forme   d'administration thérapeutique orale 1   et l'utilisation d'une telle forme d'administration en tant. qu'anticonvulsif et/ou analgésique,
Les expressions générales utilisées ci-dessus et ci-apres ont de préférence, dans le cadre de la description de l'invention, les significations suivantes ;

   l'enveloppe a) consistant en une matière perméable à l'eau et imperméable pour les composants du noyau contenant la substance active, peut prendre la forme d'une membrane semi-permeable, effectivement perméable pour l'eau mais essentiellement imperméable pour les constituants contenus dans le noyau de la forme d'administration, par exemple les substances actives, les agents gonflants, les produits auxiliaires osmotiques, etc. 



     Four 1a préparation   de l'enveloppe consistant en. une matière   semi'-permeable,   on peut utilise lles substances polymères microporeuses décrites dans la littérature technique, par exemple dans les brevets des   Etats-Unis     nO 3 916 899   et 3 977 404, qui ne sont pas métabolisées dans la voie gastro-intestinale,   c'est-a-   

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 dire qui sont excrétées sans etre modifiées.

   Ainsi par exemple, on peut utiliser des dérivés acyles de la cellulose (esters de cellulose) substitués une à trois fois par des groupes acétyle ou une à deux fois par des groupes acétyle et une fois par un groupe acyle autre qu'un groupe acétyle, par exemple l'acetate de cellulose, le triacetate de cellulose, l'acetate de   gelose,   l'acétate d'amylose, l'acétate-éthylcarbamate de cellulose, l'acétate-phtalate de cellulose, l'acétate-méthylcarbamate de cellulose, l'acétate-succinate de cellulose,   l'ace-   
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 tate-dimethylaminoacetate de cellulose, l'acetateethylcarbonate de cellulose, l'acetate-chloracetate de cellulose, l'acétate-éthyloxalate de cellulose,   l'ace-   tate-méthylsulfonate de cellulose, l'acetate-butylsulfonate de cellulose, l'acetate-propionate de cellulose,

     l'acetate diethylamino-acetate   de cellulose, l'acétate-octanoate de cellulose,   l'acetate-laurate   de cellulose, l'acétate-p-toluène-sulfonate de cellulose, l'acetate-butyrate de cellulose et. d'autres dérivés d'acetates de cellulose. On peut egalement utiliser en tant que matières de membrane semi-perméable des hydro-   xypropylméthylcelluloses   et des époxypolymères, des copolymères d'oxydes d'alkylènes et d'éthers alkylglycidyliques, des polyglycols ou des   derives   d'acides polylactiques et d'autres dérivés. On peut encore utiliser des mélanges, par exemple des mélanges d'acrylates insolubles dans l'eau (par exemple un copolymère d'acrylate d'éthyle et de méthacrylate de méthyle). 



   Pour la forme d'administration thérapeutique selon l'invention, on utilise la carbamazépine à   l'é-   tat de fines particules.   L'expression"a l'etat de   fines particules" s'applique à des formes anhydres amorphes micronisées, à des formes anhydres cristallisees micronisées et à des formes hydratés cristallisees micronisées. On préfère les formes anhydres cris- 

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 tallisées. micronisées. La dimension de particule doit etre choisie de manière à assurer une libération de la substance active au travers de l'ouverture de l'enveloppe a) sans risque de bouchage ; cette enveloppe a de 
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 préférence un diamètre d'environ En outre, a cette dimension de particule assure une meilleure resorption des particules dispersées de la substance active peu soluble.

   Dans un mode de réalisation préféré, on utilise des cristaux anhydres de carbamazépine a une dimension de particule moyenne inférieure à 100 microns, et mieux encore   inferieure   à 20 microns. 



   Les colloldes protecteurs qui inhibent la croissance des cristaux de carbamazépine en présence 
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 d'eau retardent la formation, à partir des fines parti- cules, de formes cristallines possédant des   inconve-     nients   techniques et ne convenant pas pour la preparation de formes d'administration thérapeutiques orales, par exemple des gros cristaux d'hydrates.

   Mais contre toute attente, on a surtout constaté que ces colloldes   protecteurs retardaient 18 formation de gros cristaux    d'hydrates (cristaux de dihydrates) de forme aciculaire   a   partir des formes anhydres ou des particules amorphes. 
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 Comme on l'a déjà signalé, la formation de gros cris- taux aciculaires présente des inconvénients a   l'egard   de la capacité de liberation continue de la forme d'administration thérapeutique car il se produit un bouchage du passage permettant le transport de la substance active dont la liberation est alors arrentée. 



   Les colloldes protecteurs qui conviennent sont en particulier des éthers cellulosiques dispersables, par exemple des celluloses   alcylées   telles que la 
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 methyl-ou des hydroxypropyl-alkylcelluloses, par exemple l'hydroxypropyl-méthylcellulose ou l'hydroxypropyl-ethylcellulose, la carboxymethylcellulose à l'état de sel, par 

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 e exemple de sei de sodium ou des carboxyméthylalkylcelluloses a l de sels, par exemple de la carboxymehyl-methylcellulose à l'état de sel de sodium ou de la carboxymethyl-ethylcellulose   ä   l'état de sei de sodium. 



   Parmi les colloldes protecteurs qui conviennent, on eitera surtout les éthers cellulosiques mé- 
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 thylés, par exemple la une teneur en groupes % et groupes me a methylcellulose ade   substitution d'environ 1, 75 à 2, 1   ou les hydroxypropylméthylcelluloses à une teneur   d'environ 16, 0 à  
30, 0 % de groupes methoxy et de   4, 0 a 32, 0   % de groupes hydroxypropoxy. Les colloides protecteurs comme l'hydroxypropylméthylcellulose sont contenus dans la forme d'administration thérapeutique orale selon l'invention en proportions qui sont de preference d'environ 5 à 10 %. par rapport   ä   la quantité de substance active. 



   L'addition de ces   colloides   protecteurs conduit a une suppression ou à un ralentissement de la croissance, observée en phase aqueuse, des microcris- taux anhydres de carbamazépine à une dimension allant jusqu'à environ 100 microns, plus spécialement jusqu'à environ 20 microns, ou d'hydrates de   carbamazepine     a   dimensions   analossues,   avec transformation en hydrates aciculaires à une dimension qui peut atteindre 500 mi-   . crons environ.    



   Ainsi done, avec la forme d'administration thérapeutique selon l'invention, les microcristaux de carbamazépine   eu   une dimension allant jusqu'à 20 microns environ peuvent être libérés dans la voie gastro-intes- tinale, et la substance active, à l'état de dispersion particulièrement fine, peut alors être dissoute et ré-   sorbes.   



   L'agent gonflant hydrophile contenu dans le noyau b) est un produit auxiliaire qui, sous llaction 

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 de l'eau ou du liquide physiologique aqueux contenu dans la voie gastro-intestinale, gonfle et se dilate jusqu'à un état   d'equilibre.   L'agent gonflant est capable d'absorber de grandes quantités d'eau et de produire la pression de gonflement nécessaire pour le fonctionnecent de la forme d'administration therapeutique. Du fait que l'enveloppe semi-permeable a) est rigide ou au moins peu   élastique, 1a   pression résultant du gonflement est   compensée   par une libération de matière contenue dans le noyau au travers du passage c) de l'enveloppe. 



   Los agents hydrophiles qui conviennent sont par exemple des polymères, qui peuvent   etre   non réticulés ; dans le cas où ils sont réticulés, cette réti- 
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 culation peut être due a des liaisons covalentes ou a des liaisons ioniques. Le polymère a la capacité de gonfler en présence d'un liquide, la structure réticulaire n'étant pas entièrement détruite dans le liquide. Les polymères peuvent être d'origine végétale, animale, minérale ou synthétique.

   Parmi les polymères qui conviennent, on citera surtout des poly-N-vinylamides aliphatiques ou cycliques, solubles dans l'eau, par exemple les poly-N-vinyl-méthylacétaminde, -éthyl- 
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 acetamide,-methylpropionamide-ethylpropionamide, - -2-pyrrolidone-2-piperidone, -    methylisobutyramideméthyl-d-pyrro1idone,   en particulier   la poly-N-vinyl-   pyrrolidone ä un poids moléculaire moyen d'environ 10 000 à 360 000,   l'acétate de polyvinyle gonflable   ou l'alcool polyvinylique a des teneurs variées en acétate ou en acétate résiduel,

   par exemple l'acetate de polyvinyle   ä   un poids   moleculaire   d'environ 5 000 à 400 000 ou l'alcool polyvinylique   à un   taux d'hydrolyse d'environ 85   ä   98 % et à un degre de polymerisation   d'environ 500 a   2500, des homopolymeres   d'oxydes d'al-   

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 kylènes, par exemple l'oxyde de polypropylène, en particulier des homopolymeres de l'oxyde d'éthylène à un degré de polymérisation d'environ 2000 à 100 000, qu'on trouve par exemple dans le commerce sous les marques Polyox (de la firme Union Carbide), ainsi que les colloides protecteurs mentionnés ci-dessus du type éthers cellulosiques gonflables, par exemple les méthyl-, ethyl-ou hydroxypropyl-celluloses ou hydroxypropylméthylcelluloses,

   en particulier à un poids moléculaire   superieur   à 10 000, ou des mélanges de ces agents gonflants hydrophiles. 



   Parmi les agents gonflants hydrophiles qui conviennent, on citera en outre les homopolymeres tels que les   polymethacrylates   d'hydroxyalkyle a un poids moléculaire de 5000 à 5 000 000, des hydrogels anioniques ou cationiques, des mélanges de gélose et de carboxymethylcellulose, des produits gonflables consistant en methylcellulose mélangée avec de la gélose peu réticulée, des polymeres gonflables dans l'eau qu'on peut préparer par dispersion d'un copolymere de l'anhydride maléique et du styrène en fines particules, ainsi que des polyalkylenes, par exemple des   polyethylenes,   du polypropylene ou du   polyisobutylène.   



   Dans un mode de réalisation préféré, on utilise en tant qu'agent gonflant hydrophile un copolymère vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, de préférence 
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 a un poids moléculaire de 60 000 ! 15 000. De pree-   rence, le   rapport entre les monomères vinylpyrrolidone et acétate de vinyle dans le copolymère est d'environ   ze   en poids).

   Le copolymère vinylpyrrolidone- 
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 acétate de vinyle a a ce les propriétés suivantes :pureté :   95   % (complement à 100 % : eau), insoluble dans l'éther, dans les hydrocarbures aliphatiques, très soluble dans l'eau, l'alcool éthylique ou l'alcool isopropylique, le chlorure de   methylene, le glycerol   et le 

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 1, 2-propylène-glycol, pH d'une solution aqueuse a 10 % 3 à 5 ; viscosité (en solution aqueuse à 10 %) : 5 mPas cf. H. Lexikon der Hilfsstoffe, Editio :Cantor 1982. 



   Les copolymeres   vinylpyrrolidone-acétate   de vinyle sont connus et/ou peuvent etre préparés de maniere connue en soi avec des proportions mutuelles quelconques des monomères. Le copolymère préféré,   60 : 40,   existe par exemple dans le commerce sous la marque   Kollidon# VA 64   de la firme BASF. 



   Dans un mode de réalisation particulièrement approcie, on utilise en tant qu'agent gonflant hydrophile un mélange du copolymère vinylpyrrolidoneacétate de vinyle et d'un homopolymere de l'oxyde d'éthylène. Ce mélange a une propriété surprenante : la pression de gonflement apparaissant à la dilatation ne conduit pas   a   une ne "explosion" du système : la vitesse de gonflement est uniforme, de sorte qu'il y a libération d'une quantité à peu près constante de substance active. 



   On utilise en tant qu'homopolymere de l'oxyde d'éthylène dans le mélange de   Polyoxà   un poids moleculaire supérieur a 1, 0 x    106.   



   Dans ce mode de réalisation préféré de   l'in-   vention, on utilise surtout le mélange 1 : 1 (en poids) du copolymere   vinylpyrrolidone-acetate   de vinyle (forme commerciale : Kollidon VA 64) et de l'homopolymère de l'oxyde   d'ethylene   (forme commerciale   Polyox,   PH 5 x   106).   



   L'agent gonflant polymère hydrophile peut être présent dans le noyau en quantité d'environ 5 a 60   %   en poids par rapport au poids total de la forme d'administrationthérapeutique. 



   Les substances hydrosolubles éventuellement contenues en plus des agents gonflants dans le noyau 

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 . et qui servent à provoquer l'osmose, exercent une pression osmotique après pénétration de l'eau au travers de   l'enveloppe semi-perméable e   renforcent la pression de gonflement. 



   Les substances hydrosolubles qui conviennent pour provoquer l'osmose sont en principe toutes celles qui sont acceptables pour l'usage pharmaceutique, par exemple les produits auxiliaires hydrosolubles mentionnés dans les pharmacopées ou   dans"Hager"ou   dans   Remington's Pharmaceutical Science.   On peut en particulier utiliser des sels hydrosolubles, acceptables pour l'usage pnarmaceutique, d'acides minéraux ou organiques ou des substances organiques non-ioniques particulièrement solubles dans l'eau, par exemple des hydrates de carbone comme les sucres ou des aminoacides. 



   Ces substances hydrosolubles servant à provoquer'l'osmose sont par exemple des sels mineraux comme le chlorure ou le sulfate de magnésium, le chlorure de lithium, de sodium ou de potassium, le sulfate de lithium, de sodium ou de potassium ou les phosphates   mono-et di-sodiques et-potassiques,   des sels d'acides organiques comme l'acétate de sodium ou de potassium, le succinate de magnésium, le benzoate de sodium, le citrate de sodium ou l'ascorbate de sodium, des hydrates de carbone comme le sorbitol ou le mannitol   (hexitols),   l'arabinose, le ribose ou le xylose (pentoses), le glucose, le fructose, le galactose ou le mannose (hexoses), le Saccharose, le maltose ou le lactose   (disaccharides)   ou le raffinose   (trisaccharides),.

   des   amino-acides solubles dans l'eau comme la glycine, la leucine, l'alanine ou la   m0thionine,   l'urée, etc. et leurs mélanges. 



  Les produits auxiliaires solubles dans l'eau peuvent être présents dans le noyau en proportions d'environ   0,   01 à   zen   poids par rapport au poids total de la forme d'administration thérapeutique. 

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   Le noyau b) peut contenir, . en plus des substances hydrosolubles   servant. a   provoquer l'osmose et de l'agent gonflant polymere hydrophile, d'autres produits auxiliaires acceptables pour l'usage   pharmaceu-   tique. 



   Parmi ces produits auxiliaires supplémentaires, on préfère les agents tensio-actifs, par exemple des agents. tensioactifs anioniques du type des alkylsulfates comme les n-dodécylsulfates, n-tétradécylsulfates, n-hexadécylsulfates, ou n-octadécylsulfates de sodium, de potassium ou de magnésium, des alkyléthersulfates, par exemple les n-dodécyloxyéthylsulfates, n-tétradécyloxyjthylsulfates, n-hexadécyloxyéthylsulfatesou n-octadécyloxyéthylsulfates de sodium, de potassium ou de magnésium ou des alcane-sulfonates, par exemple lesn-dodécane-sulfonates, n-tétradécane-sulfonates, n-hexadécane-sulfonates et n-octadécane-sulfonates de sodium, de potassium ou de magnésium. 



   Parmi les agents tensioactifs qui conviennent, on citera en outre des agents tensioactifs non-ioniques du type des esters de polyalcools et d'acides gras comme le monolaurate, le mono-oléate, le   monostéarate   
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 ou le monopalmitate de sorbitanne, le tristéarate ou le trioleate de sorbitanne, des adducts dioxydes de polyéthylène de polyols et d'acides gras comme le monolaurate, le monoo1éate, le monostéarate, le mono- palmitate, le tristéarate ou le trioleate de sorbitanne   polyoxyethylenes,   des esters d'acides gras et de poly- éthylère-glycols comme le stearate de   polyoxyéthy1ène,   le stéarate de   polyethylene-glycol-400, le stearate   de   polyethylene-glycol-2000,

     et tout spécialement les polymères séquencés oxyde d'éthylène-oxyde de propylène du type des produits du commerce   P1uronic   (BWC) ou   Synperonic#   (ICI). 



   Parmi les autres produits auxiliaires, on 

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 citera les produits utilisés couramment à la fabrication de comprimes pour la préparation des granulés, par exemple des liants, des lubrifiants, des agents   fluili-   fiants, des agents dispersants, des matières de charge, etc. Ainsi par exemple, et en plus des produits auxiliaires mentionnés ci-dessus, on peut utiliser des produits auxiliaires usuels tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, l'amidon, par exemple la fécule de pomme de terre, l'amidon de mals ou l'amylopectine ou une cellulose, en particulier une cellulose microcristalline, ou du stéarate de magnesium. 



   Lorsqu'on parle   d 'un "passage   au travers de l'enveloppe a) pour le transport des constituants contenus dans le noyau dans le liquide physiologique aqueux   environnant t,   on désigne par   1à   des dispositifs et des procédés permettant de libérer du noyau de la forme d'administration thérapeutique la composition de substance active.   I1   peut s'agir de passages, d'orifices, de perforations, de trous entre autres au travers de l'enveloppe a) agissant comme membrane   semi-perméable t   et qui établissent une liaison entre la surface de l'enveloppe et le noyau.

   Le passage peut être forme par perçage mécanique ou perçage au laser ou par dé-   coposition d'un cohstituant degradable,   par exemple d'un bouchon de gélatine, et il y a alors formation d'un passage dans l'enveloppe de la forme   d'adminis-   tration thérapeutique. Dans un mode de réalisation, la passage peut se former en réaction à la pression hydrostatique qui agit sur la forme d'administration thérapeutique. Dans un autre mode de réalisation, on peut former deux ou plusieurs passages qui se trouvent à un endroit quelconque de la forme d'administration. 



  Le passage peut également   etre   forme par rupture mécanique des couches au cours de L'utilisation de la forme d'administration. Le passage a un diamètre minimal qui 

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 est fonction de la dimension des cristaux de la substance active. Le diamètre du passage doit   etre   supérieur   ä   la longueur moyenne des cristaux de substance active. Le diamètre maximal est également à peu près déterminé. 11 ne doit pas etre grand au point que le liquide physiologique aqueux puisse pénétrer par convection dans la forme d'administration thérapeutique. 



  On trouvera une description exacte de la formation des passages et des dimensions maximales et minimales des passages dans les brevets des Etats-Unis   nO 3 485   770 et 3 916   89   et les dessins annexés. 



   La forme d'administration thérapeutique selon 1'invention peut avoir des formes variées et par exemple une forme ronde, une forme ovale, une forme tubulaire entre autres, ainsi que des dimensions variées selon la quantité du contenu. La forme d'administration thérapeutique peut en outre etre transparente, incolore ou coloree, pour conférer au produit un aspect spécifique ou permettre sa reconnaissance immediate. 



   La forme d'administration thérapeutique orale selon l'invention possède des propriétés pharmacolgiques intéressantes et peut être utilisée en particulier pour le traitement des états de douleurs violentes et des convulsions d'origines variées, par exemple pour le traitement de 1'épilepsie. L'utilisation de la forme d'administration thérapeutique décrite cidessus pour le traitement de ces maladies, en particulier de l'épilepsie, constitue également un objet de l'invention. 



   L'invention concerne en particulier une forme d'administration thérapeutique orale consistant en : a) une enveloppe de cellulose acylée, par exemple d'acétate de cellulose, permeable à l'eau et imperméable pour les. composants du noyau contenant la substance active ainsi que pour les ions contenus dans les 

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 liquides physiologiques, par exemple dans le suc gastrique ou le suc intestinal, b) un noyau contenant en tant que substance active de la carbamazépine en fines particules, en tant que colloide protecteur de   1'hydroxypropylméthylcellu-   lose, en tant qu'agent gonflant hydrophile le mélange 1 :

   1 en poids   d'un copolymere vinylpyrrolidone-acetate   de vinyle et d'un homopolymere de l'oxyde d'éthylène, avec du chlorure de sodium ou de potassium, du glucose ou du mannitol pour provoquer l'osmose et le cas echeant d'autres produits auxiliaires acceptables pour   l'u-   sage pharmaceutique, et c) un passage au travers de l'enveloppe a) pour le transport des constituants contenus dans le noyau vers le liquide physiologique aqueux environnant. 



   L'invention concerne en premier lieu une forme d'administration thérapeutique orale consistant en : a) une enveloppe d'une cellulose   acylée,   par exemple d'acetate de cellulose, perméable à l'eau et   impermé-   able pour les composants du noyau contenant la substance active ainsi que pour les ions contenus dans les liquides physiologiques, par exemple le suc gastrique ou le sue intestinal.   b)   un noyau contenant en tant que substance active de la carbamazépine en fines particules, en tant que colloide protecteur de   l'hydroxypropylcethylcellu-   lose, en tant qu'agent gonflant hydrophile le mélange 1 :

   1 en poids du copolymere   vinylpyrrolidone-acétate   de vinyle à un poids   moleculaire   de 60   000-15 000   et à 
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 un en poids) entre les monomeres, oxyde rapport d'environ 60 : 40 (%à un degré de polymerisation de 2 000 à 100 000, avec du chlorure de sodium ou de potassium, du glucose ou du mannitol pour provoquer l'osmose, et 

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 c) un passage au travers de l'enveloppe a) f pour le transport des constituants contenus dans le noyau vers le liquide physiologique aqueux environnant. 



   L'invention concerne surtout une forme d'administration thérapeutique pour l'administration pero- 
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 rale de la carbamazépine avec la compossi dans les exemples. 



  La forme d'administration selon tion indiquéel'invention est préparée par des procédés connus en soi : ainsi par exemple, on   melange   entre eux les constituants du noyau et on les comprime, on applique une enveloppe en revêtement sur le noyau et le cas échéant, on pratique le passage, par exemple une ouverture, au travers de la membrane semi-perméable.

   Dans un mode de réalisation préféré du procédé, on broie une forme cristalline anhydre de   carbamazepine jusqu'a   une dimension de particule moyenne de    5'microns.   On mélange ces particules, en particulier des microcristaux, avec les constituants formant le noyau de la forme d'administration et on met   ä     l'etat de ranules,   par exemple en mélangeant le collolde protecteur,   hydroxypropylméthyl-   cellulose ou methylcellulose, le chlorure de sodium et l'agent tensioactif laurylsulfate de sodium et le Polyox avec la substance active, en ajoutant à ce melange une solution de polyvinylpyrrolidone/acétate de polyvinyle dans un solvant organique, en éliminant le solvant, en mettant le résidu   ä   l'état de granulés et en le séchant.

   Les granulés sont ensuite comprimés et mis à. l'état d'objets moulés, par exemple de noyaux 
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 de. comprimés, le cas échéant avec adjonction d'agents lubrifiants, par exemple du stéarate de magnésium, a des formes et des dimensions classiques, par exemple à un diamètre d'environ 5 à 12 mm (pour les formes rondes), d'environ 4 à 8 mm (pour les formes larges) et d'environ 10 à 22 mm (pour les formes oblongues). 

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   Pour la préparation des granulés, on peut utiliser tous les solvants dans lesquels l'agent gonflant hydrophile et les autres produits auxiliaires sont solubles, en particulier l'eau ou des alcanols inférieurs comme le méthanol, l'ethanol ou l'isopropanol. 



   L'enveloppe   senti-perméable   peut être appliquée sur le noyau contenant la substance active'par coulée, moulage, pulverisation ou immersion de la capsule dans une solution de la matière formant   l'enve-   loppe semi-perméable. Un autre procédé pouvant être exploité pour l'application de l'enveloppe consiste en la fluidisation dans l'air (air suspension procedure). 



  Ce procédé consiste a maintenir les masses (capsules ou noyaux de capsules) en suspension et en mouvement dans un courant d'air et d'un produit formant l'enveloppe, jusqu'a application en revêtement de l'enveloppe autour du noyau. Le procédé par fluidisation à l'air est   de-   
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 crit dans le brevet des Etats-Unis nO 799 241 et dans J. Am. Fharm. Assoe., volume 48, 1979 et volume 49, pages 82 à 84, 1980. Parmi les autres proche- 
2dés classiques appréciés, on citera par exemple le procédé de vernissage en cuvette (spray pan) décrit dans Remington's Pharmaceutical Sciences, 14ème édition,   pages 1686-168 ?   
Le passage au travers de l'enveloppe semi- 
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 permeable peut ensuite être pratique par perçage mécanique ou a l'aide laser. 



  Les exemples qui suivent illustren tion sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. 

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   Exemple 1 Forme d'administration thérapeutique pour le   Tegretoj ?     (200 mg)    Noyau carbamazépine anhydre   (Tegretol) 200 mg   cellulose microcristalline   (Avicel@-FMC-Corporation   Philadelphie) 20 mg hydroxypropylmethylcellulose (Phar-   macoat0003-Shin-Etsu   Chem.

   Co., 
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 - 5 mg copolymère vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, 60 : 64-    Tokyo) 12,BASF   Ludwigshafen) 80 mg polyétaylène-glycol (PM : 5 x   106 -     Polyox#-Coagulant-Union   Carbide) 80 mg chlorure de sodium (purissime) 80 mg laurylsulfate de sodium (purissime) 6 mg stéarate de magnésium (purissime) 11, 5 mg = 490 mg Enveloppe acétate de cellulose (320) (purissime) 16 mg acétate de cellulose (39, 8) (purissime) 20 mg   polyethylene-glycol   4000 4 mg   40   mg
Poids total 530 mg
On melange la carbamazépine anhydre, l'hydroxypropyl-méthylcellulose, le chlorure de sodium et le laurylsulfate de sodium dans un mélangeur planetaire. 



  On met ce mélange   à l'état   de   granules a l'aide d'une   partie   du copolymere vinylpyrrolidone/acétate   de vi- 
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 nyle en solution dans un mélange methanol/isopropanol. 



  On refoule le melange au travers d'un et on 

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 tamiaseche les granulés sous video
On melange les granulés secs avec le reste du copolymère vinylpyrrolindone/acétate de vinyle,   l'Aviceet le stéarate   de magnesium. On met ensuite 
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 le mé1ange homogene de comprimés (dimension de poingon : à l'étatSur ces noyaux, on applique en revêtement, dans un   anpareil   de revêtement à lit fluidisé (Aeromatic   Strea#1)   un vernis organique contenant les constituantsdel'enveloppedelaformed'administration   therapeutique.

   Les comprimes revetus sont seches a    
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 l'étuve ur on l'aide on Exemple BEEE Forme d'administration therapeutique retol. à 400 (200mg) Noyau carbamazépine anhydre   (Tegretol@)   200 mg cellulose microcristalline   (Avice1-nc-Corporation   Philadelphie) 20 mg hydroxypropylméthylcellulose (Phar-   macoat@603-Shin-Etsu Chem. Co.   



    - Tokyo) 13   mg copolymère   vinylpyrrolidone/ace-   tate de vinyle,   60:40 (Kollidon#   
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 VA 64-BASF 80 mg hydroxyethylcellulose (Tylose H 4000 PHA) 80 mg glucose (purissime) 90 mg 
Ludwigshafen)laurylsulfate de sodium (purissime) 7 mg stéarate de magnésium (purissime) 10 mg 
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 = 500 mg 

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 Enveloppe acétate de cellulose (32, 0) (purissime) 16 mg acétate de cellulose   (39, 8)   (purissime) 20 mg polyéthylène-glycol 4000 4 mg =40mg 
Poids total 540 mg 
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 Préparation comme décrit dans l'exemple 1. c A la place du polyéthylène-glycol (PM 5 x on 
106),a utilisé comme agent gonflant l'hydroxyéthylcellulose.

   Le chlorure de sodium provoquant L'osmose a été rempla- 
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 cé par le glucose Les granulés sont préparés par me- lange des composants avec une solution   éthanolique   contenant une partie du Kollidon VA 64. 



   Exemple 3 Forme d'administration thérapeutique pour le   Tegretol#   
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 (200. mg) noyau carbamazépine anhydre (Tegretol 200 mg cellulose microcristalline   (Avicel#-   FTC-Corporation Philadelphie) 20 mg hydroxypropylmethylcellulose   (Pharmacoat@603-Shin-Etsu   Chem. 



    Co.-Tokyo)   12,5   ng   copolymère vinylpyrrolidone/acétate de vinyle,   60     : 40 (Kollidon VA 64-   
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 BASF Ludwigshafen) 81, 6 polyethylene-glycol (Ph x 106    j mg-     Polyox#- Coagulant - Union   Carbide) 60 mg laurylsulfate de sodium (purissime) 6 mg stéarate de magnesium (purissime) 10, 2 mg
410 mg Enveloppe acétate de cellulose (32, 0) (purissime) 16mg 

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 acétate de cellulose (39,S) 20 mg polyethyl'ene-glycol 4 mg = 40 mg 
Poids total 450 mg
La forme d'administration thérapeutique orale est préparée comme décrit dans l'exemple 1 mais on n'utilise pas d'agent osmotique. 



   Exemple 4 Forme   d'administration thérapeutique pour le Tegretol#   
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 (200 mg) Noyau carbamazépine anhydre   (Tegretol#)   200 mg hydroxypropylmethylcellulose   (Pharmacoat#603-Shin-Etsu Chem.   



  Co. -Tokyo) 25 mg hydroxyethylcellulose   (Natrosol#-     250L - Hercules) 25 mg hydroxyéthylcellulose (Natrosol#-   250H) 25 mg mannitol (purissime) 215 mg laurylsulfate de sodium (purissime) 5 mg stéarate de magnesium (purissime) 5 mg = 500 mg Enveloppe acétate de cellulose (32, 0) purissime) 18,9mg acétate de cellulose (39, 8) (puris-   sime) 2, mg    hydroxypropylmethylcellulose 15 mPa.s 2,1 mg   polyethylene-glycol 8000 2, 1 mg    = 26 mg poids total 526 mg
Préparation comme décrit dans l'exemple 1. 

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  A la place du polyethylene-glycol et du Kollidon, on a utilisé comme agent gonflant l'hydroxyethylcellulose. 



  Le chlorure de sodium qui servait à produire l'osmose a été remplacé par le mannitol. Les granulés sont préparés par mélange des composants avec une solution ethanolique contenant une partie de l'hydroxyethylcellulose.

Claims

EMI25.1 - REVENDICATIONS 1-Forme orale pour l'administration de 1a carbamazépine (5Hdibenzo en ce -qu'elle comporte : a) une enveloppe en une matière perméable à l'eau et impermeable pour les composants du noyau contenant la substance active, b) un noyau contenant en tant que substance active de la carbamazépine a l'état de fines particules et en tant que produits auxiliaires un colloide protecteur qui inhibe la croissance des cristaux de carbamazépine en presence d'eau, un agent gonflant hydrophile et le cas échéant une substance soluble dans l'eau provoquant l'osmose et/ou d'autres produits auxiliaires acceptables pour l'usage pharmaceutique, et c) un passage au travers de l'enveloppe a) pour le transport des constituants contenus dans le noyau vers le liquide physiologique aqueux environnant.

1 (en poids) d'un copolymere vinylpyrrolidoneacétate de vinyle et d'un homopolymere de l'oxyde doté- thylène, avec du chlorure de sodium ou de potassium, du glucose ou du mannitol pour provoquer l'osmose et <Desc/Clms Page number 26> le cas échéant d'autres produits auxiliaires acceptables pour l'usage pharmaceutique, et c) un passage au travers de l'enveloppe a) pour le transport des constituants contenus dans le noyau vers le liquide physiologique aqueux environnant.

2 - Forme d 'administration thérapeutique orale selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte : a) une enveloppe de cellulose acylée permeable a l'eau et imperméable pour les composants du noyau contenant la substance active et pour les ions contenus dans les liquides physiologiques, par exemple le suc gastrique ou intestinal, b) un noyau contenant en tant que substance active de la carbamazépine en fines particules, en tant que colloïde protecteur de l'hydroxypropylmethyl- cellulose, en tant qu'agent gonflant hydrophile le melange 1 :

3-Forme d*administration therapeutique orale selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle consiste en : a) une enveloppe en acétate de cellulose perméable a l'eau mais imperméable pour les composants du noyau contenant la substance active et pour les ions contenus dans le liquide physiologique, par exemple le suc gastrique ou le suc intestinal, b) un noyau contenant en tant que substance active de la carbamazépine en fines particules, en tant que collolde protecteur de l'hydroxypropylmethyl- cellulose, en tant qu'agent gonflant hydrophile le me- lange 1 1 (en poids) d'un copolymère vinylpyrrolidoneacétate de vinyle de poids moléculaire 60 000 ! 15 000, rapport entre les monomères environ 60 :

40 (% en poids) et d'un homopolymère de l'oxyde d'éthylène à un degré de polymérisation de 2 000 ä 100 000, avec du chlorure de sodium ou de potassium, du glucose ou du mannitol pour provoquer l'osmose, et c) un passage au travers de l'enveloppe a) pour le transport des constituants contenus dans le noyau vers le liquide physiologique aqueux environnant.

. 4 - Forme d'administration thérapeutique orale selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient la carbamazépine à l'état de m'icro- cristaux anhydres.

5 - Forme d'administration thérapeutique orale selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient la carbamazepine à l'état de microcristaux anhydres à des dimensions allant jusqu'à <Desc/Clms Page number 27> 20 microns environ et, en tant que collolde protecteur, de l'hydroxypropyl-methylcellulose.

6 - Procédé de préparation de la forme d'ad- ministration thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 1 a 5, caractérisé en ce que l'on mélange entre eux les constituants du noyau, on applique l'enveloppe en revêtement sur le noyau et on ménage une ouverture dans l'enveloppe.

7 - Utilisation de la carbamazépine en fines particules et d'un colloide protecteur inhibant la EMI27.1 croissance pour de fernes peutiques

8-Utilisation selon la la carbamazepine pylmethylcellulose nistration therapeutiques 1 1 b 5 .