DK175497B1 - Oralt terapeutisk system med systemisk virkning - Google Patents
Oralt terapeutisk system med systemisk virkning Download PDFInfo
- Publication number
- DK175497B1 DK175497B1 DK198704107A DK410787A DK175497B1 DK 175497 B1 DK175497 B1 DK 175497B1 DK 198704107 A DK198704107 A DK 198704107A DK 410787 A DK410787 A DK 410787A DK 175497 B1 DK175497 B1 DK 175497B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- core
- therapeutic system
- carbamazepine
- water
- coating
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
I DK 175497 B1 I
I il
Den foreliggende opfindelse angår et oralt, terapeutisk I
I system for carbamazepin med et kammer, der indeholder aktivt |
I stof, samt en fremgangsmåde til fremstilling. I
I 5 Carbamazepin, 5H-debenz [b, f ] azepin-5-carboxamid, er indikeret I
I som antikonvulsivum og som analgetikum. De i handelen gængse I
indgiftsformer er tabletter med 200 mg aktivt stof og sirup- I
I per med 2%'s indhold af aktivt stof. I
10 Orale terapeutiske systemer til opnåelse af en systemisk I
I virkning og deres fordele i forhold til sædvanlige I
I indgiftsformer, såsom tabletter og sirupper, er kendt. Med I
I sådanne systemer kan der opnås en forlænget afgivelse af I
I det aktive stof på et terapeutisk niveau, der forbliver I
I 15 konstant. Ved det perorale system OROS: "Oral Osmotic I
System" (Alza Corp.), som beskrives af F. Theeuwes i "J. I
I Pharm. Sc.", bind 64, 12, 1987-1991 (1975), og som har I
I form som en almindelig tablet, trænger vandige kropsvæsker I
I kontinuerligt gennem det som semipermeabel membran I
I 20 virkende ydre lag ind i systemet og når det i kernen i I
I fast form foreliggende aktive stof og opløser dette. Ved I
I tilstrækkelig vandopløselighed afgives opløsningen med I
I indholdet af det aktive stof gennem det opbyggende tryk I
med konstant hastighed gennem en udgangsåbning med ca. I
25 100-250 mikrometers bredde. I
Med denne indgiftsform opnår man en tilfredsstillende I
afgivelsesmængde af det aktive stof og dermed den ønskede I
terapeutiske virkning, når det i kernen forhåndenværende I
30 aktive stof selv kan frembringe et tilfredsstillende højt I
osmotisk tryk. Forudsætningerne derfor er et tilstrække- I
ligt højt indhold af vandopløseligt aktivt stof med til- I
svarende lav hjælpestofandel i kernen. I 1 2 DK 175497 B1
Af den grund er "OROS"®-systemer uegnede til tungtopløse-lige aktive stoffer. Især ved et højt doserbart aktivt stof som carbamazepin er det osmotiske tryk for lavt. Til 5 løsning af dette problem foreslås i US-patentskrift nr.
4.111.202 dobbeltkammersystemer til tungtopløselige aktive stoffer ("Push-Pull"-systemer), som indeholder det aktive stof eller præparatet med det aktive stof i et kammer og i et derunder liggende andet kammer de vandopløselige 10 hjælpestoffer til frembringelse af et osmotisk tryk, f.eks. salte eller sukkerarter. Begge kamrene er adskilt fra hinanden med en fleksibel væg og lukket udadtil med en ubøjelig, men vandgennemtrængelig, semipermeabel membran.
Ved indtrængning af vand bevirker det opbyggende osmotiske 15 tryk en volumenforøgelse i det underste kammer. Da den semipermeable væg er ubøjelig, virker det osmotiske tryk udelukkende rood den sig derved udvidende fleksible skillevæg og trykker indholdet af kammeret med det aktive stof ud af systemet.
20 Fremstillingen af de såkaldte "Push-Pull "-systemer er teknisk forbundet med store omkostninger, da der i sådanne indgiftsformer skal indbygges en fleksibel skillevæg, der består af andet materiale end det semipermeable lag.
Desuden kan der for aktive stoffer, som er 25 tungtopløselige, og som skal doseres i store mængder, såsom carbamazepin med f.eks. mere end 200 mg dosering, kun fremstilles voluminøse "Push-Pull"-systemer, hvis indtagelse særligt er problematisk efter epileptiske anfald.
30 I EP-patentansøgning nr. 52.917 beskrives dobbeltkammersystemer til tungtopløselige aktive stoffer uden skillevæg. Det osmotiske drivmiddel er indeholdt 1 kammeret, der indeholder det aktive stof. Det derunder liggende kammer består af polymerer, såsom polyvinylpyr-35 rolidon, der kan svulme op. Det opbyggende osmotiske tryk bevirker forøget væskeoptagelse i systemet, hvorved kvæld- ____
I DK 175497 B1 I
I 3 I
I ningen fremskyndes. Kvæl dnings trykket forårsager kun en I
I volumenforøgelse 1 det kammer, som består af polymerer, I
I der kan svulme op, og trykker, da den semipermeable væg er I
I 5 ubøjelig, indholdet i kammeret med det aktive stof ud I
I gennem en åbning. I
I Den i EP-patentansøgning nr. 52.917 beskrevne indgiftsform I
I skal opfattes som tolagstabletter med omhylning eller I
I overtræk. Fremstillingen heraf er 1 forhold til gængse I
I 10 omhyllede eller overtrukne tabletter teknisk forbundet med I
I store omkostninger. Således skal kompressionsfremgangs- I
I måden gennemføres i mindst to trin. Ved normal kompression I
I af forskellige granulater stilles høje krav til ensartet I
I · kornstørrelse for de granulatkomponenter, der skal presses I
I 15 sammen. Der henvises til beskrivelsen af fremstillingen af I
I flerlagstabletter, de tekniske problemer og krav til de I
I anvendte granulater, som beskrives i Hagers "Handbuch der I
I Pharmazeutischen Praxis", Springer Verlag 1971, i den I
I følgende "Hager", bind Vila, s. 710 nederst og s. 723 I
I 20 nederst til s. 725. I
I Et yderligere problem består i, at der dannes dihydrater I
I ved anvendelse af vandfri carbamazepin (amorft eller I
I krystallinsk) i kontakt med vand, jf. J. Pharm. Soc. Jpn. I
I nr. 2, 184-190, 1984. Dihydraterne foreligger i form af I
I 25 nåle, som kan forøges til en partikelstørrelse på ca. 500 I
I fim i længderetningen. De kendte tokammersystemer kan ikke I
I fungere med sådanne dihydratkrystaller på tilfredsstil- I
I lende måde, da de forøgede og voluminøse krystaller I
I ophobes ved åbningen i det terapeutiske system. Derfor er I
30 kun findelte carbamazepin-dihydratkrystaller egnede, hvis I
maksimale størrelse bestemmes af diameteren i systemets I
åbning. Til fremstilling af findelte carbamazepin- I
dihydratkrystaller i egnet størrelse har der indtil nu I
kun været fremgangsmåden ved vådformaling til rådighed. På I
35 grund af den nødvendige tørring af det materiale, der skal I
4 DK 175497 B1 formales, er tørre formalingsfrerogangsmåder . problematisk, da det vandfrie carbamazepin gendannes ved en arbejdstemperatur på ca. 37*C. Selve fremgangsmåden ved vådformaling er ligeledes ufordelagtig, da man skal fjerne 5 suspensionsmidlet i et separat fremgangsmådetrin.
US-A-3.845.700 beskriver afgivelsessystemer til ophthal-mologisk anvendelse samt alternativt til placering i uterus og til rektale anvendelser. Der er hverken omtalt orale 10 afgivelsessystemer eller carbamazepin som aktivt stof. Endvidere kan krystalvæksten af carbamazepin ikke hæmmes med det kendte system.
Den foreliggende opfindelse har til formål at tilveje-15 bringe et oralt, terapeutisk system for carbamazepin med kun et kammer med aktivt stof, hvis størrelse svarer til de hidtil kendte orale, osmotiske etkammersystemer, og som hindrer væksten af krystallerne i carbamazepin ved tilsætning af et egnet hjælpestof for at undgå de to 20 teknisk bekostelige fremgangsmådetrin, fremstilling af hydratformen og vådformaling.
Dette opnås ved anvendelse af et egnet beskyttelseskolloid, som hæmmer væksten af krystallerne i· carbamazepin-hydrat-25 former i orale, osmotiske systemer, som i vid udstrækning holder partikelstørrelsen af hydratkrystallerne konstant, og som bevirker en tilfredsstillende afgivelsesydelse fra etkammersystemet. På denne måde opnår man et terapeutisk system til péroral indgift med systemisk virkning i form af 30 et overtrukket og/eller omhyllet etkammersystem til indgivelsen af carbamazepin.
Opfindelsen angår et oralt terapeutisk system til indgift af carbamazepin bestående af: 35 a) et overtræk af et vandgennemtrængeligt og for kom ponenterne i kernen med det aktive stof uigennemtrængeligt
I DK 175497 B1 I
I i
I materiale, I
I b) en kerne indeholdende finkornet carbamazepin som I
I aktivt stof, alkyleret cellulose som beskyttelseskolloid, I
I der hindrer carbamazepinkrystalvæksten i nærværelse af vand, I
I 5 og et hydrofilt kvældemiddel samt eventuelt et vandopløseligt I
I stof til frembringelse af osmose og/eller yderligere far- I
I maceutisk anvendelige hjælpestoffer og I
I c) en passage gennem overtrækket a) til transport af de I
I bestanddele, der er indeholdt i kernen, til den omgivende I
I 10 vandige kropsvæske. I
I Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling I
I af dette orale terapeutiske system. Der sker en hæmning af I
I krystalvæksten af carbamazepin-hydratformer i det orale I
I 15 terapeutiske system.. I
I Det terapeutiske system ifølge opfindelsen er egnet til I
I anvendelse ved behandlingen af det humane og animalske lege- I
I me, især ved profylakse eller terapi af epileptiske tilstan- I
I 20 de. I
I De i det foregående og i det følgende anvendte almindelige I
I definitioner og udtryk har indenfor rammerne af beskrivel- I
I sen af den foreliggende opfindelse fortrinsvis følgende I
25 betydninger: I
Overtrækket a) af et vandgennemtrængeligt og for I
komponenterne i kernen med det aktive stof uigennemtræn- I
geligt materiale kan opfattes som en semipermeabel I
30 membran, som er gennemtrængelig for vand, men som er I
praktisk taget uigennemtrængelig for de i kernen i denne I
indgiftsform indeholdte bestanddele, såsom de aktive I
stoffer, kvældemidler, osmotiske hjælpestoffer etc. I
^5 Til fremstilling af overtrækket af det semipermeable I
materiale kan anvendes de, f.eks. i US-patentskrift nr. I
6 DK 175497 B1 3.916.899 og nr. 3.977.404, beskrevne polymere, mikro-porøse stoffer, som ikke metaboliseres i mave-tarmkanalen, dvs. udskilles uforandret. Eksempelvis kan der anvendes acylerede cellulosederivater (cellulo-5 seestere), der er substituerede en til tre gange med acetylgrupper eller en til to gange med acetylgrupper og en yderligere acylgruppe, der er forskellig fra acetyl, f.eks. celluloseacetat, cellulosetriacetat, agaracetat, amyloseacetat, celluloseacetatethylcarbamat, cellulose-10 acetatphthalat, celluloseacetatmethylcarbamat, celluloseacetat-succinat, celluloseacetatdimethylamino-acetat, celluloseacetat-ethylcarbonat, celluloseacetat-chloracetat, celluloseacetat-ethyloxalat, cellu-loseacetat-methylsulfonat, celluloseacetat-butylsulfonat, 15 celluloseacetat-propionat, celluloseacetat-diethylamino-acetat, celluloseacetat-octat, celluloseacetat-laurat, celluloseacetat-p-toluensulfonat, celluloseacetat-butyrat og andre celluloseacetatderivater. Som semipermeabelt membranmateriale kan også anvendes hydroxypropylmethyl-20 cellulose og polymere epoxider, copolymerer af alkylen-oxider og alkylglycidylethere, polyglycoler eller polymælkesyrederivater og andre derivater deraf. Endvidere kan der også anvendes blandinger, såsom f.eks. i sig selv vanduopløselige acrylater (f.eks. copolymerisat 25 af acrylsyreethylester og methacrylsyremethylester).
Til det omhandlede terapeutiske system anvendes carbamazepin i finkornet form. Begrebet "finkornet form" omfatter mikroniserede, amorfe, vandfrie og mikroni-30 serede, krystallinske, vandfrie former og mikroniserede, krystallinske hydratformer. Foretrukket er mikroniserede, krystallinske vandfrie former. Partikelstørrelsen skal vælges således, at der sikres en støvfri afgivelse af det aktive stof gennem åbningen i overtrækket a), som har en 35 foretrukken diameter på ca. 0,4-0,8 mm. Desuden sker der ved denne partikelstørrelse en forbedret resorption af
I DK 175497 B1 I
I
I dispergerede partikler i det tungtopløselige, aktive I
I stof. I en foretrukken udførelsesform anvendes vandfrie I
I krystaller af carbamazepin med en gennemsnitlig I
I partikelstørrelse, der er mindre end 100 μια, især mindre I
I 5 end 20 μτα. I
I Alkyleret cellulose som beskyttelseskolloid, som hindrer I
væksten af carbamazepinkrystaller i nærværelse af vand, I
I forsinker dannelsenaf teknisk ufordelagtige krystalformer, I
I 10 som er uegnede til fremstilling af orale terapeutiske syste- I
I mer, f.eks. større hydratkrystaller ud fra finkornede I
I partikler. Det har overraskende vist sig, at sådanne I
I beskyttel'seskolloider først og fremmest forsinker I
danhelsen af større hydratkrystaller (dihydratkrystaller) I
I 15 i nåleform ud fra vandfrie modifikationer eller amorfe I
I partikler. Som tidligere nævnt er dannelsen af større I
I nåleformede krystaller en ulempe for den kontinuerlige I
I afgivelsesydelse fra det terapeutiske system, da der sker I
en blokering af passagen for transporten af det aktive I
I 20 stof, hvorved afgivelsen af det aktive stof hæmmes. I
Egnede især dispergerbare alkylerede celluloser er f.eks. I
I methyl- eller ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, I
I 25 hydroxypropyl-alkylcellulose, f.eks. hydroxypropyl-methyl- I
I cellulose eller hydroxypropyl-ethylcellulose, carboxymeth- I
I ylcellulose i saltform, f.eks. natriumcarboxy-methylcel- I
I lulose, eller carboxymethylalkylcellulose i saltform, I
I f.eks. natriumcarboxymethyl-methylcellulose eller natrium- I
I 30 carboxymethyl-ethylcellulose. I
I Egnede alkylerede celluloser som beskyttelseskolloider er I
først og fremmest methylcellulose med et methoxyindhold fra I
I ca. 27,0 til ca. 32,0% og en substitutionsgrad fra ca. 1,75 I
I 35 til ca. 2,1 eller hydroxypropylmet hylcel lulose med et indhold I
I jpå ca. 16,0-30,0% methoxy- og 4,0-32,0% hydroxypropoxy- I
8 I
DK 175497 B1 I
grupper. Beskyttelseskolloider, såsom hydroxypropyl-methyl- I
cellulose, indgår i det omhandlede orale terapeutiske system I
i et foretrukket mængdeforhold fra ca. 5-10%, beregnet på I
mængden af det aktive stof. I
5 I
Ved tilsætning af sådanne beskyttelseskolloider forhindres I
eller nedsættes den i vandig fase observerbare vækst af I
vandfrie carbamazepin-mikrokrystaller med en størrelse på I
indtil ca. 100 /un, især indtil ca. 20 Mm, eller hydrater I
10 deraf med en lignende størrelse til nåleformede hydrater I
med en størrelse på indtil ca. 500 pm. I
Fra det omhandlede terapeutiske system kan der derfor I
afgives carbamazepin-mikrokrystaller med en størrelse på I
15 indtil ca. 20 /ud til mave-tarmkanalen, således at det I
aktive stof kan opløses og resorberes i særlig findis- I
pergeret form. I
Det hydrofile kvældemiddel, som er indeholdt i kernen b), I
20 er et hjælpestof, der træder i vekselvirkning med vand I
eller den i mave-tarmkanalen indeholdte vandige I
kropsvæske, kvældes og udvides til en ligevægtstil- I
stand. Kvældemidlet har den egenskab, at det kan I
absorbere store mængder vand og tilvejebringe det til I
25 funktion af det terapeutiske system nødvendige kvæld- I
ningstryk. Da det semipermeable overtræk a) er ubøjeligt I
eller i det mindste kun lidt elastisk, udlignes det ved I
kvældning frembragte tryk ved afgivelse af det i kernen I
indeholdte materiale gennem passagen c), som er i laget. I
30
Egnede hydrofile kvældemidler er f.eks. polymerer, som kan være ikke-tværbundet. Hvis de er tværbundet, dannes tværbindingen af kovalente eller ioniske bindinger.
Polymeren bevarerr evnen til at kvældes i nærværelse af 35 væske, idet netstrukturen i væsken ikke fuldstændig brydes op. Polymererne kan være af vegetabilsk, animalsk,
I DK 175497 B1 I
I 9 I
I mineralsk eller syntetisk oprindelse. Egnede polymerer er I
I først og fremmest vandopløselige, aliphatiske eller I
cycliske poly-N-vinylamider, såsom poly-N-vinyl-methyl- I
I acetamid, -ethylacetamid, -methylpropionamid, -ethylprop- I
I 5 ionamid, -methylisobutyramid, -2-pyrrolidon, -2-piper- I
I idon, -«-caprolactam, -5-methyl-2-pyrrolidon eller I
-3-methyl-2-pyrrolidon, især poly-N-vinylpyrrolidon med en I
I gennemsnitsmolekylvægt på ca. 10.000-360.000, kvældbart I
I polyvinylacetat eller polyvinylalkohol med et forskelligt I
I 10 indhold af acetat eller restacetat, f.eks. polyvinylacetat I
I med en molekylvægt fra ca. 5.000 til 400.000 eller I
I polyvinylalkohol med en hydrolysegrad på ca. 85-98% og en I
I polymerisationsgrad på ca. 500-2500, alkylenoxidhomopoly- I
I merer, såsom polypropylenoxid, især ethylenoxidhomopoly- I
I 15 merer med en polymerisationsgrad på ca. 2.000-100.000, I
I som er blevet kendt under handelsnavnet "Polyox"® (Union I
I Carbide), samt de nævnte beskyttelseskolloider af typen I
I kvældbare celluloseethere, såsom methyl-, ethyl- eller I
I hydroxypropylcellulose eller hydroxypropylmethylcellulose, I
I 20 især med en molekylvægt, der er højere end 10.000, eller I
blandinger af disse hydrofile kvældemidler. I
Egnede hydrofile kvældemidler er endvidere homopolymerer, I
såsom polyhydroxyalkyl-methacrylat med en molekylvægt fra I
25 5.000 til 5.000.000, anioniske eller kationiske I
hydrogeler, blandinger af agar og carboxymethylcellulose, I
kvældbare midler bestående af methylcellulose i blandinger I
med svagt tværbundet agar, polymerer, der er kvældbare i I
vand, og som kan fremstilles ved dispergering af finkornet I
30 copolymer af maleinsyreanhydrid og styren, samt polyalk- I
ylener, såsom polyethylen, -propylen eller -isobutylen. I
I en foretrukken udførelsesform anvendes som hydrofilt I
kvældemiddel en vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymer, I
25 fortrinsvis med en molekylvægt på 60.000 t 15.000. I
Fortrinsvis er monomerforholdet mellem vinylpyrrolidon og I
DK 175497 B1 10 vinylacetat, som ligger til grund for copolymererne. ca.
60:40 (vægt-%). Vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymeri- satet har følgende egenskaber: 5 Renhed: 95% (rest vand), uopløselig i ether, aliphatiske carbonhydrider, udmærket opløseligt i vand, ethyl- og isopropylalkohol, methylenchlorid, glycerol og 1,2-prop-ylenglycol, .pH-værdi af en 10%'s vandig opløsning 3-5, viskositet (10%'s vandig opløsning): 5 mPas, jf. H.P.
10 Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe”, Editio Cantor 1982.
Vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymerisater kendes og/eller kan fremstilles på kendt måde i et vilkårligt blandingsforhold med monomererne. Det foretrukne 60:40-15 copolymerisat kan f.eks. købes under betegnelsen •Kollidon"® VA 64 (BASF).
I en særlig foretrukken udførelsesform anvendes som hydrofilt kvælderaiddel en blanding af vinylpyrrolidon-20 vinylacetat-copolymerisat med ethylenoxidhomopolymerisat.
Det har overraskende vist sig, at denne blanding har den fordel, at det ved kvældning tilvejebragte kvældningstryk ikke fører til en sprængning af systemet, og at kvæld-ningshastigheden er ensartet, således at der afgives 25 tilnærmelsesvis konstante mængder aktivt stof fra systemet .
Ethylenoxidhomopolymerisat anvendes i blandingen med en molvægt, der er større end 1,0 χ·10®.
30 I denne foretrukne udførelsesform af opfindelsen anvendes først og fremmest 1:1-blandingen (vægt) af viny1pyrrolidon-vinylacetat-copolymerisat {handelsprodukt) med ethylenoxidhomopolymerisat (handelsprodukt molvægt: 5 x 10^).
35
I DK 175497 B1 I
I I
I Det hydrofile polymere kvældemiddel kan være til stede i I
I kernen i en mængde på ca. 5-60 vægt-%, beregnet på den I
I samlede vægt af det pågældende terapeutiske system. I
I 5 De i kernen foruden kvæIdemidlerne eventuelt indeholdte I
I vandopløselige stoffer til frembringelse af osmose til- I
I vejebringer et osmotisk tryk efter indtrængning af vand I
gennem det semipermeable lag og forstærker kvældnings- I
I trykket. . I
I 10 I
I Som vandopløselige stoffer til frembringelse af osmose kan I
I pincipielt anvendes alle vandopløselige stoffe, hvis I
I anvendelse er problemfri inden for farmacien, f.eks. de i I
I farmakopeerne eller i "Hager" sarat i Remington's "Pharma- I
I 15 ceutical Science" nævnte vandopløselige hjælpestoffer. I
Især er farmaceutisk anvendelige, vandopløselige salte af I
I uorganiske eller organiske syrer eller ikke-ioniske I
I organiske stoffer med særlig stor vandopløselighed egnede, I
I f.eks. kulhydrater, såsom sukker eller aminosyrer. I
I 20 I
I Sådanne vandopløselige stoffer til frembringelse af osmose I
er eksempelvis uorganiske salte, såsom magnesiumchlorid I
I eller -sulfat, lithium-, natrium- eller kaliumchiorid, I
I lithium-, natrium- eller kaliumsulfat eller natrium- eller I
25 kaliumhydrogen- eller -dihydrogenphosphat, salte af I
I organiske syrer, såsom natrium- eller kaliumacetat, I
I magnesiumsuccinat, natriumbenzoåt, natriumcitrat eller I
I natriuraascorbat, kulhydrater, såsom sorbitol eller I
I mannitol (hexitoler) arabinose, ribose eller xylose I
I 30 (pentosér), glucose, fructose, galactose eller mannose I
I (hexoser), saccharose, maltose eller lactose I
I (disaccharider) eller raffinose (trisaccharider), I
I vandopløselige aminosyrer, såsom glycin, leucin, alanin I
I eller methionin, urinstof etc. samt blandinger deraf. I
I 35 Disse vandopløselige hjælpestoffer kan forekomme i kernen I
I i mængder på ca. 0,01-35 vægt-%, beregnet på totalvægten I
I af det pågældende terapeutiske system. I
DK 175497 B1 12
Kernen b) kan ud over de vandopløselige stoffer til frembringelse af osmose og det hydrofile, polymere kvældemiddel indeholde andre farmaceutisk anvendelige hjælpestoffer.
5
Som yderligere hjælpemidler foretrækkes grænsefladeaktive stoffer, de såkaldte tensider, f.eks. anioniske tensider af typen alkylsulfat, såsom natrium-, kalium- eller magnesium-n-dodecylsulfat, -n-tetradecyl-sulfat, -n-hexa-10 decyl-sulfat eller -n-octadecyl-sulfat, alkylether- sulfat, såsom natrium-, kalium- eller magnesium-n-dodecyl-oxy-ethylsulfat, -n-tetradecyloxyethylsulfat, -n-hexa-decyl-oxyethylsulfat eller -n-octadecyloxyethylsulfat eller alkansulfonat, såsom natrium-, kalium- eller 15 magnesium-n-dodecansulfonat, -n-tetradecansulfonat, -n-hexadecansulfonat eller -n-octadecansulfonat.
Egnede tensider er endvidere ikke-ioniske tensider af typen fedtsyre-polyhydroxyalkoholester, såsom sorbitan-20 monolaurat, -oleat, -stearat eller -palmitat, sorbitantri-stearat eller -trioleat, polyoxyethylen-addukter fra fedt-syre-polyhydroxyalkoholestere, såsom polyoxyethylen-sor-bitanmonolaurat, -oleat, -stearat, -palmitat, -tristearat eller -trioleat, polyethylenglycol-fedtsyreestere, såsom 25 polyoxyethylstearat, polyethylenglycol-40Q-stearat, poly-ethylenglycol-2000-stearat, især ethylenoxid-propylenoxid blokpolymerer af typen "Pluronic"® (BWC) eller "Synperonic"® (ICI). 1 2 3 4 5 6
Yderligere hjælpestoffer er de ved tabletteringen til 2 fremstilling af granulater anvendte gængse hjælpestoffer, 3 f.eks. bindemidler, glittemidler, strømningsmidler, 4 dispergeringsmidler, fyldemidler etc. Således kan der 5 anvendes gængse hjælpestoffer, såsom lactose, saccharose, 6 sorbitol, mannitol, stivelse, f.eks. kartoffelstivelse, majsstivelse eller amylopektin, eller cellulose, især
I DK 175497 B1 I
i 13 I
I mikrokrystallinsk cellulose, eller magnesiumstearat i I
I tillæg til de nævnte hjælpestoffer. I
I Udtrykket "passage gennem overtrækket a) til transport af I
I 5 de i kernen indeholdte bestanddele til den omgivende I
I vandige kropsvæske" omfatter anordninger samt metoder, I
I som er egnede til at frigøre det aktive stof fra kernen i I
I det terapeutiske system. Begrebet omfatter de gennemgange, I
I åbninger, boringer, huller, . der gennem det som I
I 10 semipermeabelt membran virkende overtræk a) tilvejebrin- I
I ger en forbindelse mellem overtrækkets overflade og I
I kernen. Passagen kan tilvejebringes ved mekanisk boring I
I eller laserboring eller ved opløsning af en nedbrydelig I
I bestanddel, f.eks. en gelatineprop, under dannelse af en I
I 15 passage i det terapeutiske systems overtræk. Ved en I
udførelsesform kan passagen dannes som reaktion på det I
I hydrostatiske tryk, som indvirker på det terapeutiske I
I system. 1 en anden udførelsesform kan to eller flere I
I gennemgange tilvejebringes, som befinder sig på et I
20 vilkårligt sted i systemet. Passagen kan også opstå ved I
I mekanisk opbrydning af lagene under anvendelse af I
I systemet. Passagen har en minimal diameter, som er I
I afhængig af komstørrelsen af krystallerne i det aktive I
I stof. Passagens diameter skal være større end den I
I 25 gennemsnitlige længde af krystallerne i det aktive stof. I
I Den maksimale diameter er ligeledes tilnærmelsesvis I
fastlagt. Denne bør kun være så stor, at indtrængning af I
I vandig kropsvæske forhindres ved konvektion i det I
I terapeutiske system. En nøjagtig beskrivelse af I
30 fremstillingen af passagen og de maksimale og minimale I
I dimensioner deraf er beskrevet i US-patent- I
I skrift nr. 3.485.770 og nr. 3.916.899 og de dertil I
I hørende tegninger. I
35 Det omhandlede terapeutiske system kan have forskellige I
I udformninger og eksempelvis være rundt, ovalt, rørformet I
DK 175497 B1 14 samt have forskellige størrelser afhængigt af fyldmængden. Det terapeutiske system kan desuden være transparent, farveløst eller farvet for at give produktet et individuelt udseende eller en øjeblikkelig erkendelig-5 hed.
Det omhandlede orale terapeutiske system har værdifulde farmakologiske egenskaber og kan anvendes især til behandling af stærke smertetilstande og konvulsioner af de 10 mest forskellige oprindelser, f.eks. til behandling af epilepsi.
Den foreliggende opfindelse angår især et oralt terapeutisk system bestående af 15 a) et overtræk af acyleret cellulose, f.eks.
celluloseacetat, der er gennemtrængeligt for vand, og uigennemtrængeligt for komponenterne i kernen med det aktive stof samt for de i mave- eller tarmsaft indeholdte ioner, 20 b) en kerne indeholdende finkornet carbamazepin som aktivt stof, hydroxypropylmethylcellulose som beskyttel-seskolloid, l:l-blandingen (vægt) af vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymerisat med ethylenoxidhomopolymerisat som hydrofilt kvældemiddel, natrium- eller kaliumchlorid, 25 glucose eller mannitol til frembringelse af osmose samt eventuelt yderligere farmaceutisk anvendelige hjælpestoffer og c) en passage gennem overtrækket a) til transport af de i kernen indeholdte bestanddele til den omgivende vandige 3 0 kropsvæske.
Opfindelsen angår i første række et oralt terapeutisk system bestående af a) et overtræk af acyleret cellulose, f.eks. celluiose-35 acetat, der er gennemtrængeligt for vand og uigennemtrængeligt for komponenterne i kernen med det aktive stof
I DK 175497 B1 I
Η I
I 15 I
I samt for de i mave- eller tarmsaft indeholdte ioner, I
b) en kerne indeholdende fintkornet carbamazepin som I
aktivt stof, hydroxypropylmethylcellulose som beskyttel- I
I seskolloid, 1:1-blandingen (vagt) af vinylpyrrolidon- I
I 5 vinylacetat-copolymerisat med en molekylvægt på 60.000 ± I
15.000 og et monomerforhold på ca. 60:40 (vægt-%) og I
I ethylenoxidhomopolymerisat med en polymerisationsgrad fra I
I 2.000-100.000 som hydrofilt kvældemiddel, natrium- eller I
I kaliumchlorid, glucose eller mannitol til frembringelse af I
I 10 osmose og I
I c) en passage gennem overtrækket a) til transport af de I
' i kernen indeholdte bestanddele til den omgivende vandige I
I kropsvæske. I
I 15 Den foreliggende opfindelse angår først og fremmest et I
I terapeutisk system til peroral applikation af carbamazepin I
I med den i eksemplerne angivne sammensætning. I
I Det omhandlede terapeutiske system fremstilles på i og for I
I 20 sig kendt måde, f.eks. idet man blander og komprimerer I
bestanddelene i kernen med hinanden, overtrækker kernen I
I med et overtræk og eventuelt anbringer passagen gennem den I
I semipermeable membran, f.eks. en åbning. Ved en særlig I
I udførelsesfonn for fremgangsmåden formindskes en vandfri I
2 5 krystalform af carbamazepin ned til en gennemsnitsparti- I
I kelstørrelse på 5 μια. Disse partikler, især mikrokrystal- I
I ler, blandes med de bestanddele, der danner kernen i I
I indgiftsformen, og granuleres, f.eks. idet man blander I
I beskyttelseskolloidet hydroxypropylmethylcellulose eller I
I 3 0 raethylcellulose, natriumchlorid og tensidet natriumlauryl- I
I sulfat samt "Polyox"® med det aktive stof og sætter en I
I opløsning af polyvinylpyrrolidon/polyvinyl acetat i et I
I organisk opløsningsmiddel til denne blanding, fjerner I
I opløsningsmidlet, granulerer og tørrer remanensen. I
I 35 Derefter presses granulatet og udstanses til formlegemer, I
I f.eks. tabletkerner, eventuelt under tilsætning af I
16 DK 175497 B1 glittemidier, f.eks. magnesiumstearat, i sædvanlig form og størrelse på f.eks. ca. 5-12 mm diameter (runde former) og ca. 4-8 mm (bredde) samt ca. 10-22 mm (rektangulære former).
5
Til fremstilling af granulatet kan anvendes alle opløsningsmidler, hvori det hydrofile kvældemiddel og de andre hjælpestoffer er opløselige, især vand eller lavalkanoler, såsom methanol, ethanol eller isopropylalkohol.
10
Det semipermeable overtræk kan påføres kernen, der indeholder det aktive stof, ved påhældning, formning, sprøjtning eller neddypning af kapslen i en opløsning af det materiale, der danner det semipermeable overtræk. En 15 anden fremgangsmåde, der kan anvendes til tilvejebringelse af overtrækket, består af luf tophvirvl ing (air suspension procedure). Denne fremgangsmåde består i, at man suspenderer og bevæger masserne (kapslerne eller kapselkernerne) i en luftstrøm og et middel, der danner overtræk-20 ket, indtil overtrækket omgiver og overtrækker kernen. Luftophvirvlingsfremgangsmåden er beskrevet i US-patent-skrift nr. 2.799*241 samt i J.Am.Pharm.Assoc., bind 48, s. 451-459, 1979 og i bind 49, s. 82-84, 1980. Andre foretrukne standardfremgangsmåder er eksempelvis 25 kedellakeringsfremgangsmåden (spray pan), son er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, 14. udgave, s. 1686-1687.
Passagen i det semipermeable overtræk kan efterfølgende 30 tilvejebringes ved mekanisk boring eller laserboring.
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
35
I DK 175497 B1 I
I 17 I
I Eksempel 1 I
I Terapeutisk system for? carbamazepin (200 mg) I
I I
I Kerne I
I Carbamazepin - vandfri 200 mg
I Mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel"® - I
I 10 FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg I
I Hydroxypropylmethylcellulose ("Pharmacoat"® I
I 603 - Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo) 12,5 mg I
I Vinylpyrrolidon/vinyiacetat-60:40-copoly- I
I merer ("Kollidon"® VA 64 - BASF Ludwigshafen) 80 mg I
I 15 Polyethylenglycol (MG: 5 x 10^ - "Polyox"®- I
I Coagulant - Union Carbide) 80 mg I
I Natriumchlorid (rent) 80 mg I
I Natriumlaurylsulfat (rent) 6 mg I
I Magnesiumstearat (rent) 11,5 mg I
I 20 = 490 mg I Overtræk
I Celluloseacetat (32,0) (rent) 16 mg I
I 25 Celluloseacetat (39,8) (rent) 20 mg I
I Polyethylenglycol 4000 4 mg I
I “ 40 mg I
I Totalvægt 530 mg I 1 2 3 4 5 6
Man blander vandfrit carbamazepin, hydroxypropyl-methyl- I
2
cellulose, natriumchlorid og natriumlaurylsulfat i en I
3
planetblander. Denne blanding granuleres med en del af I
4
vinylpyrrolidon/vinylacetat-copolymerer, opløst i en I
5
methanol/isopropyl alkoholbi ånding. Blandingen sigtes I
6
gennem en si, og de dannede granulater tørres i vakuum. I
18 DK 175497 B1
Det tørrede granulat blandes med den resterende mængde vinylpyrrolidon/vinylacetat-copolymer, "Avicel"® og magnesiumstearat. Dernæst komprimeres og udstanses den homogene blanding (udstansningsstørrelse 10 mm R15).
5
De dannede kerner overtrækkes i et fluidiseringsovertræks-apparat ("Aeromatic Strea*'®l) med en organisk lak, der indeholder bestanddelene i det terapeutiske systems overtræk. De overtrukne tabletter tørres i et tørreskab 10 ved 40°C i 48 timer. En åbning på 750 /m i diameter anbringes på hver tablet med et bor eller laser.
Eksempel 2 15 Terapeutisk system for carbamazepin (200 mg)
Kerne
Carbamazepin - vandfri 200 mg 20 Mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel"® - FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg
Hydroxypropylmethylcellulose ("Pharmacoat"® 603 - Shin-Etsu Chem.
Co. - Tokyo) 13 mg 2 5 vinylpyrrolidon/vinylacetat-60:40- copolymerer ("Kollidon"® VA 64 - BASF Ludwigshafen) 80 mg
Hydroxyethylcellulose (Tylose H 4000 PHA) 80 mg 30 Glucose (rent) 90 mg
Natriumlaurylsulfat (rent) 7 mg
Magnesiumstearat (rent) 10 mg = 500 mg 35
I DK 175497 B1 I
I 19 I
I Overtræk I
I Celluloseacetat (32,0) (rent) 16 mg I
I Celluloseacetat (39,8) (rent) 20 mg I
I 5 Polyethylenglycol 4000 4 mg I
I = 40 mg I
I Totalvægt 540 mg I
I Fremstilling sker analogt med eksempel 1. I stedet for I
I 10 polyethylenglycol (Mg:5 x 10®) anvendes kvældemidlet I
I hydroxyethylcellulose. Natriumchlorid til frembringelse af I
osmose erstattes med glucose. Granulatet fremstilles ved I
I at blande komponenterne med en ethanolopløsning, som I
I indeholder en del af det anvendte "Kollidon"® VA 64. I
I' 15 i
I Eksempel 3 I
I Terapeutisk system for carbamazepin (200 mg) I
I 20 Kerne I
I Carbamazepin - vandfri 200 mg I
I Mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel"® - I
I FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg I
I 25 Hydroxypropylmethylcellulose I
I ("Pharmacoat"® 603 - Shin-Etsu Chem. I
I Co. - Tokyo) 12,5 mg I
I Vinylpyrrolidon/vinylacetat-60:40- I
I copolymerer ("Kollidon"® VA 64 - BASF - I
I 30 Ludwigshafen) 81,3 mg I
I Polyethylenglycol (MG: 5 x 10® - I
I "Polyox"® Coagulant - Union Carbide) 80 mg I
I Natriumlaurylsulfat (rent) 6 mg I
I Magnesiumstearat (rent) 10,2 mg I
I 35 410 mg I
DK 175497 B1 20
Overtræk
Celluloseacetat (32,0) (rent) 16 mg
Celluloseacetat (39,8) (rent) 20 mg 5 Polyethylenglycol 4000 4 mg . = 40 mg
Totalvægt 450 mg
Fremstillingen af det orale terapeutiske system sker 10 analogt med eksempel 1. Derved undlades anvendelsen af et osmotisk middel«
Eksempel 4 15 Terapeutisk system for carbamazepin (200 ηκπ .
Kerne
Carbamazepin - vandfri 200 20 Hydroxypropylmethylcellulose ("Pharmacoat"® 603 - Shin-Etsu Chem.
Co. Tokyo) 25 mg
Hydroxyethylcellulose ("Natrasol"® - 250L -Hercules) oc _ ^ mg 25 Hydroxyethylcellulose ("Natrasol"® - 250H) 25 45 mg
Mannitol (rent) -15 mg
Natriumlaurylsulfat (rent) ς 3 mg
Magnesiumstearat (rent) e 30 . mg S00 mg
Overtræk
Celluloseacetat (32,0) (rent) le ° r 3 IQn
Celluloseacetat (39,8) (rent) ^ a n»g
DK 175497 B1 I
21 I
Hydroxypropylmethylcellulose 15 CPS 2,1 mg I
Polyethylenglycol 8000 2,1 mg I
= 26 mg I
Totalvægt 526 mg I
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1. I stedet for I
polyethylenglycol og "Kollidon" anvendes kvældemidlet I
hydroxyethylcellulose. Natriumchlorid til frembringelse af I
osmose erstattes med mannitol. Granulatet fremstilles ved I
10 at blande komponenterne med en ethanolopløsning, som inde- I
holder en del af den anvendte hydroxyethylcellulose.
20 I
25 I
Claims (6)
1. Oralt terapeutisk system til indgift af carbamazepin, bestående af 5 a) et overtræk af et vandgennemtrængeligt og for kom ponenterne i kernen med det aktive stof uigennemtrængeligt materiale, b) en kerne indeholdende finkornet carbamazepin som aktivt stof, alkyleret cellulose som beskyttelseskolloid, 10 der hindrer earbamazepinkrystalvæksten i nærværelse af vand, og et hydrofilt kvældemiddel samt eventuelt et vandopløseligt stof til frembringelse af osmose og/eller yderligere farmaceutisk anvendelige hjælpestoffer og c) en passage gennem overtrækket a) til transport af de 15 bestanddele, der er indeholdt i kernen, til den omgivende vandige kropsvæske.
2. Oralt terapeutisk system ifølge krav 1, bestående af a) et overtræk af acyleret cellulose, der er vandgennemtraen-20 geligt og uigennemtrængeligt for komponenterne i kernen med det aktive stof samt for de i mave- eller tarmsaft indeholdte ioner, b) en kerne indeholdende fintkornet carbamazepin som aktivt stof, hydroxypropylmethylcellulose som beskyttelseskolloid, 25 og 1:1-blandingen (vægt) af vinylpyrrolidon-vinylacetat -copolymerisat med ethylenoxidhomopolymerisat som hydrofilt kvældemiddel, natrium- eller kaliumchlorid, glucose eller mannitol til frembringelse af osmose samt eventuelt yderligere farmaceutisk acceptable hjælpestoffer og 30 c) en passage gennem overtrækket a) til transport af bestanddelene, der er indeholdt i kernen, til den omgivende vandige kropsvæske.
3. Oralt terapeutisk system ifølge krav 1, bestående af 35 a) et overtræk af celluloseacetat, der er vandgennemtrængeligt og uigennemtrængeligt for komponenterne i kernen med I DK 175497 B1 I I 23 I I det aktive stof samt for de i mave- eller tarmsaft indeholdte I I ioner, I I b) en kerne indeholdende fintkornet carbamazepin som aktivt I I stof, hydroxypropylmethylcellulose som beskyttelseskolloid I I 5 og 1:1-blandingen (vægt) af vinylpyrrolidon-vinylacetat- I I copolymerisat med en molekylvægt på 60.000 + 15.000 og et I I monomerforhold på ca. 60:40 (vægt-%) og ethylenoxidhomopoly- I I merisat med en polymerisationsgrad fra 2000 til 100.000 som I hydrofilt kvældemiddel, natrium- eller kaliumchlorid, glucose I I 10 eller mannitol til frembringelse af osmose og I I c) en passage gennem overtrækket a) til transport af be- I I standdelene, der er indeholdt i kernen, til den omgivende I I vandige kropsvæske. I I 15
4. Oralt terapeutisk system ifølge.krav 1 indeholdende vand- I I frie mikrokrystaller af carbamazepin. I
5. Oralt terapeutisk system ifølge krav 1 indeholdende mikro- I I krystaller af carbamazepin med en størrelse på op til 20 μ I I 20 og hydroxypropylmethylcellulose som beskyttelseskolloid. I
6. Fremgangsmåde til fremstillin af et terapeutisk system I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man blander I I bestanddelene i kernen med hinanden, overtrækker kernen med I I 25 overtrækket og anbringer en åbning i overtrækket. I Η I
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH317286 | 1986-08-07 | ||
CH3172/86A CH668187A5 (de) | 1986-08-07 | 1986-08-07 | Therapeutisches system mit systemischer wirkung. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK410787D0 DK410787D0 (da) | 1987-08-06 |
DK410787A DK410787A (da) | 1988-02-08 |
DK175497B1 true DK175497B1 (da) | 2004-11-15 |
Family
ID=4250176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198704107A DK175497B1 (da) | 1986-08-07 | 1987-08-06 | Oralt terapeutisk system med systemisk virkning |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4857336A (da) |
JP (1) | JP2592460B2 (da) |
KR (1) | KR950006219B1 (da) |
AT (1) | AT397344B (da) |
AU (1) | AU597403B2 (da) |
BE (1) | BE1000235A3 (da) |
CA (1) | CA1302267C (da) |
CH (1) | CH668187A5 (da) |
DD (1) | DD285718A5 (da) |
DE (1) | DE3725824C2 (da) |
DK (1) | DK175497B1 (da) |
ES (1) | ES2007100A6 (da) |
FI (1) | FI86143C (da) |
FR (1) | FR2602425B1 (da) |
GB (1) | GB2193632B (da) |
GR (1) | GR871234B (da) |
HK (1) | HK33793A (da) |
HU (1) | HU206978B (da) |
IE (1) | IE59718B1 (da) |
IL (1) | IL83386A (da) |
IT (1) | IT1215618B (da) |
LU (1) | LU86966A1 (da) |
MY (1) | MY100767A (da) |
NL (1) | NL194780C (da) |
NO (1) | NO173726C (da) |
NZ (1) | NZ221347A (da) |
PH (1) | PH25090A (da) |
PT (1) | PT85489B (da) |
SE (1) | SE502590C2 (da) |
ZA (1) | ZA875804B (da) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0277092B1 (de) * | 1987-01-14 | 1992-01-29 | Ciba-Geigy Ag | Therapeutisches System für schwerlösliche Wirkstoffe |
IL86211A (en) * | 1987-05-04 | 1992-03-29 | Ciba Geigy Ag | Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation |
US4824675A (en) * | 1987-07-13 | 1989-04-25 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
NZ226179A (en) * | 1987-09-24 | 1991-04-26 | Merck & Co Inc | Controlled porosity osmotic pump for sustained release of pharmaceutical agents |
US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
JP2893191B2 (ja) * | 1988-11-08 | 1999-05-17 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御性マトリックス剤 |
IL92966A (en) * | 1989-01-12 | 1995-07-31 | Pfizer | Hydrogel-operated release devices |
US5030452A (en) * | 1989-01-12 | 1991-07-09 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
US5108756A (en) * | 1989-01-12 | 1992-04-28 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
EP0408496A3 (en) * | 1989-07-12 | 1992-07-01 | Ciba-Geigy Ag | Solid dosage form for pharmaceutical substances |
US5035897A (en) * | 1989-09-05 | 1991-07-30 | Alza Corporation | Dosage form for delivering soluble or insoluble drugs |
US5284662A (en) * | 1990-10-01 | 1994-02-08 | Ciba-Geigy Corp. | Oral osmotic system for slightly soluble active agents |
RU2111663C1 (ru) * | 1991-01-16 | 1998-05-27 | Фмк Корпорейшн | Твердая сыпучая композиция носителя для активного вещества в твердой дозированной вододиспергируемой форме, способ ее получения и твердая дозированная форма |
US5643591A (en) * | 1991-01-16 | 1997-07-01 | Fmc Corporation | Solid dosage forms |
US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
PT621032E (pt) * | 1993-04-23 | 2001-01-31 | Novartis Ag | Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco |
US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
US20040191314A1 (en) * | 1994-04-28 | 2004-09-30 | Frank Jao | Antiepileptic dosage form and process for protecting antiepileptic drug |
ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
DE4423078B4 (de) * | 1994-07-01 | 2005-01-13 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
TW487582B (en) * | 1995-08-11 | 2002-05-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state |
US5800832A (en) * | 1996-10-18 | 1998-09-01 | Virotex Corporation | Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
US5980942A (en) * | 1997-01-23 | 1999-11-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine |
US6296873B1 (en) | 1997-01-23 | 2001-10-02 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release delivery system for carbamazephine derivatives |
CO4920215A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
US20020022056A1 (en) | 1997-02-14 | 2002-02-21 | Burkhard Schlutermann | Oxacarbazepine film-coated tablets |
CN1623533A (zh) | 1997-09-25 | 2005-06-08 | 拜尔公司 | 控释活性化合物的药物制剂 |
US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
CA2329128C (en) * | 1998-04-29 | 2008-03-18 | Virotex Corporation | Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
CA2434169C (en) * | 2001-01-12 | 2011-03-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Spaced drug delivery system |
IN190699B (da) * | 2001-02-02 | 2003-08-16 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
EP1377276B1 (en) * | 2001-04-10 | 2011-10-05 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Timed pulse release composition |
TW200302748A (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-16 | Pfizer Prod Inc | Osmotic delivery system |
US20030161882A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-28 | Waterman Kenneth C. | Osmotic delivery system |
US6572889B1 (en) | 2002-03-07 | 2003-06-03 | Noveon Ip Holdings Corp. | Controlled release solid dosage carbamazepine formulations |
WO2003075830A2 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral controlled drug delivery system containing carbamazepine |
US7959946B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US9060941B2 (en) * | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US7785627B2 (en) * | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
US20060210633A1 (en) * | 2003-04-03 | 2006-09-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
EP1690540A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-16 | Neuro3D | Composition comprising ocaperidone |
CA2605792A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Extended release formulations |
US20070071819A1 (en) * | 2005-05-30 | 2007-03-29 | Kesarwani Amit K | Multiple unit modified release compositions of carbamazepine and process for their preparation |
SI2054031T1 (sl) | 2006-07-21 | 2016-09-30 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmukozne naprave za administracijo z izboljšanim vnosom |
US20090143362A1 (en) * | 2007-12-04 | 2009-06-04 | Barabde Umesh Vinayakrao | Carbamazepine formulations |
US9724362B2 (en) * | 2007-12-06 | 2017-08-08 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
WO2009073216A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer |
WO2013026064A1 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine |
US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US4111202A (en) * | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time |
US4431641A (en) * | 1980-10-17 | 1984-02-14 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical compositions having antiepileptic and antineuralgic action |
US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
CH649080A5 (de) * | 1981-04-16 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Ag | 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. |
US4553973A (en) * | 1982-07-12 | 1985-11-19 | Alza Corporation | Process for preparing osmotic device |
GB2150830B (en) * | 1983-12-05 | 1987-08-19 | Alza Corp | Drug dispenser |
US4716031A (en) * | 1984-03-21 | 1987-12-29 | Alza Corporation | Drug dispenser comprising a multiplicity of members acting together for successfully dispensing drug |
US4685918A (en) * | 1985-02-01 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Lipid osmotic pump |
-
1986
- 1986-08-07 CH CH3172/86A patent/CH668187A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-24 GB GB8717643A patent/GB2193632B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 US US07/079,055 patent/US4857336A/en not_active Ceased
- 1987-07-30 IL IL83386A patent/IL83386A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 SE SE8703034A patent/SE502590C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 GR GR871234A patent/GR871234B/el unknown
- 1987-08-04 DE DE3725824A patent/DE3725824C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 DD DD87305733A patent/DD285718A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 PT PT85489A patent/PT85489B/pt unknown
- 1987-08-05 CA CA000543746A patent/CA1302267C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 LU LU86966A patent/LU86966A1/de unknown
- 1987-08-05 NZ NZ221347A patent/NZ221347A/xx unknown
- 1987-08-05 FI FI873409A patent/FI86143C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 PH PH35631A patent/PH25090A/en unknown
- 1987-08-05 IT IT8748270A patent/IT1215618B/it active
- 1987-08-05 FR FR878711131A patent/FR2602425B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 NO NO873298A patent/NO173726C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 IE IE211087A patent/IE59718B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 AU AU76617/87A patent/AU597403B2/en not_active Expired
- 1987-08-06 JP JP62195407A patent/JP2592460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 BE BE8700868A patent/BE1000235A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 MY MYPI87001227A patent/MY100767A/en unknown
- 1987-08-06 HU HU873590A patent/HU206978B/hu unknown
- 1987-08-06 NL NL8701857A patent/NL194780C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 AT AT0199387A patent/AT397344B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 ZA ZA875804A patent/ZA875804B/xx unknown
- 1987-08-06 DK DK198704107A patent/DK175497B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 KR KR1019870008652A patent/KR950006219B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 ES ES8702339A patent/ES2007100A6/es not_active Expired
-
1993
- 1993-04-08 HK HK337/93A patent/HK33793A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK175497B1 (da) | Oralt terapeutisk system med systemisk virkning | |
KR960005139B1 (ko) | 난용성 활성 성분을 위한 치료 시스템 | |
USRE34990E (en) | Oral therapeutic system having systemic action | |
JP4295916B2 (ja) | 浸透圧性薬剤放出系 | |
FI95771B (fi) | Menetelmä päällystetyn, hidastetun luovutuksen omaavan antomuodon valmistamiseksi | |
US6534090B2 (en) | Oral osmotic controlled drug delivery system for a sparingly soluble drug | |
MX2007007491A (es) | Formas de dosificacion farmaceutica solidas administrables por via oral con liberacion modificada. | |
EP1469826B1 (en) | Osmotic delivery system | |
WO2001091716A1 (en) | Peroral therapeutic system comprising glipizide | |
HRP940442A2 (en) | Oral therapeutical system of a systemic effect | |
SI8810221A (sl) | Postopek za pripravo oralnega terapevtskega sistema | |
AU2003202729A1 (en) | Osmotic delivery system |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |