PT85489B - Processo para a preparacao de um sistema terepeutico oral tendo accao sistemica - Google Patents
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Description
Resumo
O invento diz respeito a um sistema terapêutico para administração por via oral e tendo acção sistémica, que está na forma de um sistema monocompartimentado revestido e/ou laminado para administração de carbamazepina. 0 sistema terapêutico compreende:
a) uma membrana feita de um material a qual é permeável â água e impermeável aos componentes do núcleo contendo a dro-
CIBA-GEIGY AG
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM SISTEMA TERAPÊUTICO ORAL TENDO ACÇAO SISTÉMICA
ga,
b) um núcleo contendo como droga em partículas finamente divididas de carbamezepina e, como auxiliares, num colóide protector que inibe o crescimento do cristal de carbamazepina na presença de água, num polímero hidrofilico entumescível e, opcionalmente um composto solúvel em água para osmose induzida, e/ou outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e
c) uma passagem através da membrana a) para entrega dos componentes do núcleo ao meio do fluido orgânico.
sistema terapêutico pode ser usado como anti-convulsivo para o tratamento de estados convulsivos, especialmente estados epilépticos.
presente invento diz respeito a um sistema terapêutico oral para carbamazepina com um compartimento para a formulação da droga, e a um processo para a sua preparação bem como ao uso terapêutico do referidD sistema como anticonvulsante.
Carbamazepina, 5H-dibenz/b,fJazepino-5-carboxamida (TegretolS7, TegretaK7, Ciba-Geigy) é usada como anticonvulsante e analgésico. Formas de dosagem comercial são pastilhas de 200 mg e xaropes a 2%.
Sistemas terapêuticos orais para realizar uma acção sistémica e as suas vantagens sobre formas cê dosagem convencional tal como pastilhas e xaropes, são conhecidos. Por meio de tais sistemas ê possível conseguir ou obter uma libertação prolongada cé substância activa com um nível terapêutico constante, No sistema 0R0(í®( sistema osmótico oral; Alza Corp.), o qual foi descrito por F. Theenwes em J. Pharm.Sc., Vol. 64,12 1987-1991 (1975), e no qual está na forma de uma pastilha convencional, fluidos orgânicos aquosos entram no sistema continuamente através da camada exterior actuando como membrana semi-permeável e dissolve o interior ou o miolo da substância activa sólida. Dada a suficiente solubilidade em água, a pressão que se acumula faz com que a solução contendo a droga que se liberte através de um orifício tendo um diâmetro de c. 100-250 /jm.
Quando a substância activa presente no interior ê capaz por si só de produzir uma pressão osmótica suficientemente elevada, esta forma de dosagem efectua a libertação de uma quantidade suficiente da droga, e assim origina o efeito terapêutico desejado. 0 requisito prévio para a obtenção deste efeito é uma concentração suficientemente elevada de droga solúvel em água e uma. concentração correspondentemente baixa de excipientes no interior.
J
Por esta razão os sistemas OROâ® não são apropriados para drogas parcamente solúveis.Em particular, a pressão osmótica de uma droga tal como a carbamazepina, a qual é administrável com dosagem elevada, é muito baixa.
Para resolver este problema a especificação da patente US 4.111.202 postula que o uso de sistemas de dois compartimentos para drogas escassamente solúveis (sistemas empurra-puxa), cujos sistemas contêm a droga ou formulação da droga num compartimento e os auxiliares solúveis em água, e.g., sais ou açucares para produção de pressão osmótica, num segundo compartimento por baixo. Os dois compartimentos são separados um do outro por uma divisão flexível e selada externamente por uma membrana semi-permeâvel rigida mas permeável â água. Quando a água entra no compartimento, a pressão osmótica assim produzida origina um aumento de volume do compartimento inferior. Como a parede semi-permeâvel é rigida, a pressão osmótica actua sómente na partição flexível de expansão e expele o conteúdo do compartimento da droga para fora do sistema.
A preparação de sistemas empurra-puxa é técnicamente complicada, pois a partição flexível formada por um material diferente do da membrana semi-permeável, tem que ser incorporada numa tal forma de dosagem. Além disso, para drogas escassamente solúveis de dosagem elevada como a carbamazipina, a qual é administrada numa dosagem de e.g. mais do que 200 mg, é sómente possível preparar sistemas empurra-puxa volumosos cuja ingestão, especialmente após um ataque epilético é problemática.
Sistemas empurra-puxa para drogas escassamente solúveis sem uma partição são divulgadas na aplicação da patente Europeia 52917. 0 membro osmótico motriz está presente no compartimento da droga. 0 compartimento inferior é formado por um polímero intumescível tal como polivinilpirrolidona. A subida da pressão osmótica origina uma absorção aumentada de fluido no sistema, pelo que o entumesci mento acelera. A pressão exercida pelo entumescimento origina uma expansão em volume sómente daquele compartimento que é formado de polímero entumescivel e, como a membrana semi-permeável é rigida, expele os conteúdos do compartimento da droga através de um orifício.
A forma de dosagem divulgada na aplicação da patente Europeia 52917 deve ser compreendida como uma pastilha de duas camadas com revestimento.Comparada com as pastilhas revestidas convencionais, a preparação destes pastilhas é complicada. Assim a compressão deve ser efectuada em duas etapas.Na compressão usual de grânulos diferentes, exigências estringentes são feitas para o tamanho das partículas uniforme dos componentes granulados que são conjuntamente comprimidos.Referência é feita a este respeito, com a descrição de pastilhas de camada múltipla e os problemas técnicos e exigências feitas dos granulados empregados em Hagers Handbuch der Pharmazentischen Praxis, Springer Verlag 1971 (a seguir referido em abreviatura como Hager), tol Vila, p 710 ao fundo e p. 733 ao fundo até p. 725.
Um outro problema é que, quando usamos carbamazepina anidra ( amorfa ou cristalina), forma dihidratos em contacto com água (q.v.d.Pharm.Soc.Jpn-No.2, 184-190, 1984). Os dihidratos estão na forma de agulhas as quais podem crescer até um tamanho de partícula de c. 500 /im em comprimento.Os sistemas conhecidos empurra-puxa não podem funcionar satisfatoriamente com tais cristais dihidratados, pois os cristais volumosos expandidos bloqueiam o orifício do sistema terapêutico. Portanto sómente são apropriados cristais de carbamazepina moida cujo máximo tamanho é governado pelo diâmetro do orifício do sistema.Até agora foi sómente possível obter cristais, dihidratados de carbamazepina de tamanho apropriado.por meio de processos de moagem húmida. Porque o sortido de moagem tem que ser seco, os processos de moagem são problemáticos, para as formas carbamazepina anidra novamente a c.37°C. 0 processo de moagem húmida ele próprio também tem desvantagens, pois o agente de suspensão tem que ser removido numa etapa separada.
Ε o objecto do presente invento fornecer um sistema terapêutico oral para carbamazepina tendo sômente um compartimento de droga, o tamanho do qual corresponde aos sistemas de um só compartimento osmótico oral já conhecidos da arte, e para evitar o crescimento do cristal de carbamazepina por adição de um auxiliar apropriado, de tal modo que as duas etapas embaraçosas de preparação da forma hidratada e moagem húmida são evitadas.
Este objectivo é conseguido por escolha de um colóide protector apropriado o qual inibe o crescimento do cristal das formas carbamazepina hidratadas em sistemas osmóticos orais, mantém substancialmente constante a granulometria dos cristais hidratados, e ocasiona uma velocidade suficiente de libertação do sistema de um só compartimento.
invento diz respeito a um sistema terapêutico tendo acção sistémica para administração perorai na forma de um sistema de um só compartimento revestido e/ou laminado para administração de carbazepino. 0 sistema terapêutico do invento compreende:
a) uma parede ou membrana feita de um material o qual é permeável à água e impermeável aos componentes da droga contendo o interior,
b) um interior contendo carbamazepina em partículas muito finas como drogas e, como auxiliares, um coloide de protecção que inibe o crescimento do cristal de carbamazepina na presença de água, um polímero hidrofílico entumescivel e, opcionalmente, um composto solúvel em água para indução de osmose e/ou outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e
-Ίο.) uma passagem através da parede a) para entrega dos componentes interiores ao fluido do meio orgânico.
invento ainda diz respeito a um processo para a preparação do referido sistema terapêutico oral e a um método de inibição do crescimento do cristal das formas carbamazepina hidratada num sistema terapêutico oral, bem como ao uso de tal sistema como anticonvulsante e/ou analgésico.
As definições é termos empregados ao longo desta especificação têm os seguintes significados preferidos dentro do âmbito da descrição deste invento.
A parede ou membrana a) feita de material que é permeável â água e impermeável aos componentes do interior da substância activa deve ser compreendida como sendo uma membrana semi-permeável a qual é permeável à passa_ gem de água mas substancialmente impermeável â passa em de componentes presentes no interior da forma de dosagem, e.g. droga, polímero entumescível, agente osmôtico e análogos.
Materiais apropriados para formação da parede semi-permeável são e.g. os materiais poliméricos microporosos descritos na literatura, e.g. nas especificações das patentes US3 916 899 e 3 977 404, e que não são metabolizados no aparelho gastrointestinal, i. e., os quais saiem intactos nos excrementos. Por exemplo, é possível usar derivados de celulose acilados, (esteres de celulose) os quais são substituídos por um a três grupos acetil ou por um ou dois grupos acetil e mais um radical acil além do acetil, e.g. acetato de celulose, tioacetato de celulose, acetato de agar, acetato de amilose, acetato etil carbamato de celulose, acetato fiSlato de celulose, acetato metil carbamato de celulose, acetato succinato de celulose, acetato dimetilaminoacetato de celulose, acetato etil carbonato de celulose, acetato cloroacetato de celulose, acetato etil oxalato de celulose, acetato metil sulfonato de celulose, acetato butil sulfonato de celulose, acetato propionato de celulose, acetato dietilaminoaceato de celulose, acetato octato de celulose, acetato laurato de celulose, acetato p-toluenosulfonato de celulose, acetato butirato de celulose e outros derivados acetato de celulose. Materiais apropriados para membranas semi-permeáveis são também hidroxipropi1 metilcelulose e epôxidos poliméricos, copolímeros de óxidos alcpileno e éteres alquil glicidil, poliglicois ou derivados de ácido poliláctico e seus outros derivados. E também possível usar misturas, e.g., de acrilatos insolúveis em água (e.g. o copolímero de acrilato de etil e metil metacrilato).
A carbamazepina é usada na forma de partículas muito finas para o sistema terapêutico do presente invento. A expressão partículas muito finas será compreendida como compreendendo formas anidras amorfas micronizadas e formas hidratadas cristalinas micronizadas. Preferem-se as formas cristalinas anidras micronizadas. A granulonemetria das particulas deve ser escolhida de tal modo que a libertação de substâncias activas são impedidas através do orifício da parede a) é assegurada, cujo orifício tem um diâmetro preferido de c.0,4-0,8 mm. Além disso, este tamanho de particulas permite melhorar a reabsorção de particulas dispersas da droga escassamente solúvel. NUma execução preferida da forma de dosagem deste invento, os cristais anidros de carbamazepina tendo um tamanho médio de partícula inferior a 100 yUm, de preferencia inferior a 20 /jm, são usados.
Os colôides protectores que inibem o crescimento de cristais de carbamazepina na presença de água, atrazam a formação de formas cristalinas que provaram ser prejudiciais numa produção em escala e não são apropriadas para a preparação de sistemas terapêuticos orais, e.g. grandes cristais hidratados de particulas de grão fino. Surpreeji dentemente, tais colôides de protecção inibem em particular
a formação de grandes cristais tipo agulha (cristais dihidratados) de modificações anidras ou partículas amorfas. Como jâ mencionado, a formação de grandes cristais em forma de agulha é prejudicial para o comportamento de libertação continua do sistema terapêutico, uma vez que a passagem para a entrega da substância activa se torna bloqueada e consequentemente a libertação da droga estã impedida.
Colôides de protecção particularmente apropriados são éteres de celulose dispersível, e.g. celulose alquilada tal como metal ou etil celulose, hidroxipropil celulose, hídroxipropi1 alqui lcelulose, e.g. hidroxipropil metil- ou etilcelulose, carboximetil celulose na forma de sal, e.g., carboximetil celulose de sódio, ou carboximetil alquilcelulose na forma de sal, e.g., carboximetil metilcelulose de sódio ou carboximetil etilcelulose de sódio.
Os colôides de protecção mais apropriados são esteres de celulose metilados, e.g. metil celulose tendo um teor metoxi de c. 27,0 a 32,0% e um grau de substituição de c. 1,75 a 2,1, ou hídroxipropi1 metilcelulose tendo um teor metoxi de c. 16 a 30% e um teor hidroxipropoxi de 4,0 a 32%. 0 sistema terapêutico oral deste invento contem colôides de protecção tal como hidroxipropi1 metilcelulose numa quantidade preferida em peso de c. 5-10%, com base na quantidade de substância activa.
A adição de tais colôides de protecção inibe ou retarda o crescimento observável em fase aquosa de microcristais de carbamazepina anidra tendo um tamanho até c. 100 /um, de preferencia até c. 20 /jm , ou seus hidratos de tamanho análogo , a hidratos em forma de agulha terrb um tamanho até c. 500 /jm.
-100 sistema terapêutico deste invento é portanto capaz de libertar microcristais de carbamazepina tendo um tamanho até c. 20 um no aparelho gastrointestinal, de tal modo que esta droga, na forma dispersa particularmente dividida, pode ser dissolvida e reabsorvida.
polímero hidrofílico entumescível presente no interior b) é um excipiente que interactua com água ou o fluido aquoso presente no aparelho gastrointestinal, incha, e expande-se até um estado de equilíbrio. 0 polímero hidrofílico entumescível tem a capacidade de absorver grandes quantidades de água e para induzir a pressão necessária para que o sistema terapêutico funcione. Como a parede semi-permeável a) é rigida, ou pelo menos de elasticidade sômente limitada, a pressão induzida por expansão é compensada para a libertação do material presente no interior através da passagem c) fornecida pela parede semi-permeável.
Exemplos de polímeros hidrofilicos incháveis apropriados são polímeros, que podem ser descruzados ou nos quais, se cruzador, as ligações cruzadas são formadas por ligações covalentes ou iônicas. 0 polímero retem a capacidade para inchar na presença de fluidos sem dissolução completa no fluido a quando da ligação cruzada. Os polímeros podem ser de origem vegetal, animal, mineral ou sintética.
Os polímeros que são particularmente apropriados para uso na prática deste invento são alifâticas ou cíclicas poli-N-vinil amidas solúveis em água, e.g., poli-N-vinil-metilacetamida, poli-N-viniletilacetamida, poli-N-vinilmetilpropionamida, poli-N-viniletilpropionamida, poli-N-vini1 meti 1isobutiramida, poli-N-vini1-2-pirrolidona, poli-N-vinil-2-piperidona, poli-N-vinil- £-caprolactam, poli-N-vinil-5-metil-2-pirrolidona ou poli-N-vini1-3-meti1-2-pirrolídona, de preferencia poli-N-vinilpirrolidona tendo um peso molecular médio de c.10000 ou 360000, acetato polivinil inchável ou álcool polivinil tendo um teor de acetato
diferente ou residual, e.g. polivinil acetato tendo um peso molecular de c. 5000 a 400000, ou álcool polivinilico tendo um grau de hidrólise de c. 85-98% e um grau de polimerização de c.500 a 2500, homopolímeros de alquileno óxido, e.g., óxido de polipropileno, de preferencia homopolímeros de óxido de etileno tendo um grau de polimerização de c.2000 a 100000 e conhecido e-g, sob a marca registada.Polyo/^ (Union Carbide), bem como os colóides protectores conhecidos do tipo éter celulose inchável, e.g. metil celulose, etil celulose ou hidroxipropi1 celulose ou hidroxipropi1 metilcelulose, tendo de preferencia um peso molecular superior a 10000 ou misturas dos referidos polímeros hidrofilicos incháveis.
Outros polímeros hidrofilicos inchá veis apropriados são homopolimeros tal como polihidroxi alquilmetacrilato tendo um peso molecular de 5000 a 500000, -hidrogéis aniónicos ou catiónicos, misturas de agar e carboxj. metil celulose, agentes incháveis formados por metil celulose em mistura com agar com ligação cruzada ligeira, polímeros incháveis por água os quais podem ser obtidos por dispersão de copolimero finamente dividido de anidrido maleico e estireno, bem como políalquilenos, e.g., polietileno, polipropileno ou poliisobutileno.
Numa execução preferida deste invento, o polímero hidrofílico inchável é.um copolimero de vini1pirrolidona e acetato de vinil, tendo de preferencia um peso molecular de 60000+15000.
A proporção de vinilpirrolidona e vinil acetato no copolimero é c. 60:40 (% em peso).
copolimero de vinilpirrolidona e vinil acetato tem as propriedades seguintes:
Pureza: 95% (resto: água), insolúvel em éter e hidrocarbonetos alifáticos, muito prontamente solúveis em água·, álcool
-12etilico e isopropi1ico, cloreto de metileno, glicerol e 1,2-propileno glicol, pH de uma solução 10% aquosa 3-5, viscosidade (numa solução 10% aquosa):5 mPa.s (q.v. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Edition Cantor 1982).
Copolímeros de vinilpirrolidona e acetato de vinil são conhecidos e podem ser obtidos numa maneira conhecida por si- numa qualquer relação de monómeros. 0 copolímero 60:40 preferido é e.g., disponível sob a marca registada Kollidon®VA 64 (BASF).
Numa exceução particularmente preferida do invento, uma mistura do copolimero de Vinilpirrolidona e acetato de vinil com um homopolimero de óxido de etileno é usado como um polímero hidrofilico inchável. Esta mistura tem a vantagen surpreendente de a pressão induzida pelo inchamento do polímero não leva à ruptura do sistema e o ritmo de inchamento é uniforme, de tal modo que quantidades aproximadamente constantes de substância activa são libertadas pelo sistema.
homopolimero de óxido de etileno usado na mistura ê Polyo^taido um. peso molecular maior que 1,ΟχΙΟ6.
Nesta execução preferida do invento uma mistura 1:1 (% em peso) do copolimero de vinilpirroli(r) dona e acetato de vinil(forma comercial:Kol 1 idon^- VA 64) com o homopolimero de óxido de etileno (forma comercial: :Polyo)cX peso molecular 5xl06) é mais convenientemente usado.
interior ou núcleo do sistema terapêutico contem c. 5-60% em peso de polímero hidrofilico inchável, baseado no peso total do sistema terapêutico.
Os compostos opcionais solúveis em água para osmose induzida que podem também estar presentes no interior, além do polimero hidrofilico inchável, induzem uma pressão osmótica depois da água penetrar na membrana semi-permeável e aumentar a pressão exercida pelo polimero h_i drofilico.
Os compostos solúveis em água próprios para osmose induzida são em principio, todos compostos solúveis em água farmacológicamente aceitáveis, e.g. os excipieni tes solúveis em água referidos nas fa-rmacopeias ou em Hager bem como em 11 Remington,s Pharmaceutical Sciences. Espécialmente apropriados são sais solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis de ácidos inorgânicos ou orgânicos ou compostos orgânicos não iónicos de solubilidade em água particularmente alta, e.g. carbohidratos tal como açúcar, ou aminoácidos,
Exemplos de tais compostos solúveis em água para indução de osmose são: sais inorgânicos tal como cloreto de magnésio ou sulfato de magnésio, cloreto de litio, sódio ou potássio, hidrogeno ou dihidrogeno fosfato de litio, sódio ou potássio, sais de ácidos orgânicos tal como acetato de sódio ou potássio, succinato de magnésio, benzoato de sódio, citrato de sódio ou ascorbato de sódio; carbohidratos tal como sorbitol ou manitol (hexite), arabinose, ribose ou xilose (pentosene), glicose, frutose, galactose ou manose (hexosene) sacarose, maltose ou lactose (d isacar í deos) ou rafinose (tri sacar ídeos ); amino ácidos solúveis em água tal como glicina, leucina, alanina ou metionina, ureia e análogos, e suas misturas.Estes excipientes solúveis em água podem estar presentes no interior em quantidades em peso de c. 0,01 a 35%, com base no peso total do sistema terapêutico.
Além de conterem os compostos solúveis em água para indução de osmose e o polímero hidrofilico inchável, o interior b) pode conter mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Excipientes adicionais preferidos são compostos tensio-activos, i.e., detergentes, e.g. detergentes aniônicos do tipo alquilsulfato tal como n-dodecilsulfato de sódio, potássio ou magnésio, n-tetradecilsulfato, n-hexadecilsulfato ou n-octadecilsulfato de sódio, potássio ou magnésio; ou do tipo alqui1sulfonato, e.g. n-dodecanossulfonato de sódio, potássio ou magnésio, e.g. n-tetra-decanosulfonato, n-hexadecanosulfonato ou n-octadecanosulfonato de sódio, potássio ou magnésio.
Outros detergentes apropriados são detergentes não iónicos do tipo ester de álcool polihidroxi de ácido gordo tal como monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monoestearato de sorbitan ou monopalmitato de sorbitan, tiestearato ou trioleato de sorbitan, ester de polie tileno glicol de ácido gordo tal como estearato d« polioxietil, estearato de polietileno glicol 400, estearato de polietileno glicol 2000, de preferencia bloco de polímeros de óxido de etileno/óxido de propileno do tipo Pluronics® (BWC) ou Synperonic®(ICI).
Outros excipientes são os vulgarmente usados no fabrico de pasta para a preparação de granulados, e.g., ligantes, lubrificantes, deslizantes, dispersantes, agentes de enchimento e análogos. Assim é possível usar auxiliares convencionais tal como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, e.g. fécula da batata, amido do milho ou amilopectina, ou celulose, em especial celulose microcristalina, ou estearato de magnésio, além dos excipientes citados.
A expressão passagem através das paredes c) para entrega dos componentes presentes no interior do meio fluido orgânico aquoso engloba meios e métodos apropriados para libertação da formulação da droga do interior ou núcleo do sistema terapêutico.A expressão compreende passagens, orifícios, buracos, aberturas e análogos através da parede a) actuando como membrana semi-permeável a qual estabelece uma ligação entre a superfície da parede e o interior ou núcleo.Numa execução do invento, duas ou mais passagens podem ser fornecidas, as quais podem estar localizadas em qualquer lugar no sistema. A passagem pode também ser feita por ruptura mecânica das camadas enquanto o sistema está em uso.A passagem tem um diâmetro minimo o qual é dependente do tamanho dos cristais da droga. 0 diâmetro da passagem deve ser maior que o comprimento médio dos cristais da droga. 0 diâmetro máximo é também aproximadamente fixo. Deve sômente ser tão grande que a entrada do fluido orgânico aquoso no sistema terapêutico por convexão é evitada. Uma descrição exacta da passagem e das dimensões máxima e mínima será encontrada nas especificações da patente US 3 485 770 e 3 916 899 e além disso nos desenhos que lhe pertencem.
sistema terapêutico pode diferir na forma e ser e.g. redondo, oval, tubular e análogo, e pode também diferir no tamanho, dependendo da quantodade de material de enchimento. Além disso, o sistema terapêutico pode ser transparente, incolor ou corado, de modo a comunicar uma aparência individual ou identificação imediata ao produto.
sistema terapêutico oral deste invento tem propriedades farmacológicas valiosas e pode ser usado em particular para o tratamento de condições dolorosas severas e convulsões de diferente origem, e.g. para o tratamento de epilepsias. 0 uso do sistema terapêutico acima descrito para o tratamento daquelas doenças, em especial epilepsia, constitui um outro objecto do invento.
presente invento diz respeito de preferencia a um sistema terapêutico oral, formado por:
a) Uma parede feita de celulose acilada, e.g. acetato de celulose, a qual é permeável à água mas impermeável aos componentes da droga contendo o interior ou núcleo e aos iões presentes nos fluidos orgânicos, e.g. sucos gástrico ou intestinal.
b) Um núcleo contendo carbamãzepina finamente dividida como droga, hidroximetil celulose como colóide protector, uma mistura 1:1 (% em peso) de um copolimero de vinilpirrolidona e acetato de vinil e um homopolimero de óxido de etileno como polímero hidrofilico inchâvel, cloreto de sódio ou potássio, glicose ou manitol como agente para osmose induzida, bem como mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e
c) Uma passagem através da parede a) para entrega dos presentes componentes no interior ou núcleo do meio aquoso do fluido orgânico.
Mais preferivelmente o invento diz respeito ao sistema terapêutico oral, compreendendo
a) Uma parede feita de celulose acilada, e.g.,acetato de celulose, a qual é permeável à água mas impermeável aos componentes da droga contendo o núcleo e aos iões presentes nos fluidos orgânicos, e.g. sucos gástrico ou intestinal,
b) Um núcleo contendo carbamazepina como droga, hidroxipropil metilcelulose como coloide protector, uma mistura 1:1 (% em peso) de um copolimero de vinilpirrolidona e acetato de vinil tendo um peso molecular de 60000+15000 e tendo uma relação de monómero de cerca de 60:40 (% em peso) e um homopolimero de óxido de etileno tendo um grau de polimerização de 2000 a 100000 como polimero hidrofilico inchável, cloreto de sódio ou potássio, glicose ou manitol como agente para indução de osmose, e
c) Uma passagem através da parede a) para entrega de componentes presentes no núcleo do meio aquoso do fluido orgânico.
Primeiro e mais importante, o invento diz respeito a um sistema terapêutico para administração perorai de carbamazepina tendo a formulação como indicada nos Exemplos.
sistema terapêutico deste invento é preparado por métodos os quais são por si sós conhecidos, e.g. por mistura dos componentes do núcleo conjuntamente e comprimindo-os, revestindo o interior com uma parede ou membrana semi-permeável e, se apropriado, fornecer uma passagem através da referida membrana semi-permeável, e.g. um orifício. Numa execução preferida do processo deste invento, uma forma cristalina anidra de carbamazepina é fragmentada numa partícula de tamanho médio de 5 um. EStas partículas, de preferencia microcristais, são misturadas com os componentes que formam o núcleo da forma de dosagem e a mistura é granulada, e.g. por mistura de hidroxipropi1 metilcelulose ou metil celulose usada como colóide protector, cloreto de sódio e lauril sulfato de sódio (detergente) bem como Polyox®com a droga, juntando .a esta mistura uma solução de polivinilpírrolidona e acetato de vinil num solvente orgânico, vaporização do solvente, e granulação e secagem do residuo.O granulado é a seguir comprimido e punçoado em moldes, e.g. pastilhas, com ou sem a adição de um lubrificante tal como estearato de magnésio, cujas pastilhas são da forma e tamanhos convencionais de e.g. 5-12 mm em diâmetro (formas redondas) e c 4-8mm
(em largura) e c. 10-22 mm (formas oblongas).
Para preparar o granulado é possível usar todos os solventes nos quais o polímero hidrofílico inchável e os outros auxiliares são solúveis, de preferencia âgua ou um alcanol inferior tal como metanol, etanol ou isopropanol .
núcleo contendo a formulação da droga pode ser revestida com uma membrana semi-permeável por revestimento, moldação, atomização, ou inserção da cápsula numa solução do material que constitui a membrana semi-permeável.Outro método que pode ser apropriadamente usado para aplicação da nenbrana semi-permeável ê o processo da suspensão por ar. Este método compreende a suspensão e polimento do interior da cápsula num caudal de ar e numa composição que forma a. membrana até que os núcleos são rodeados e revestidos pela membrana. 0 processo de suspensão em ar é descrito na especificação da patente US-2799241 e na J.Am. Pharm.Assoe.,Vol.48, pp 451-459, e no Vol.49, pp 82-84, 1980. Outros processos padrão preferidos são e.g. o método de revestir por lavagem descrito in Remington's Pharmaceutical Sciences, 14 Th Edition pp. 1686-87.
A passagem na membrana semi-permeável pode subsequen.temente ser produzida por furação mecânica ou por raios laser. Os Exemplos seguintes ilustram o invento em maior detalhe sem limitarem o seu âmbito.
| Exemplo 1: Sistema terapêutico para TEGRET0l®(200 mg) | |
| Núcleo | |
| Carbamazepina anidra(Tegretol Celulose microcristalina (Aviceí®í | 200 mg |
| FMC Corporation,Philadelphia) | 20 mg |
| hidroxipropil meti 1 celulose(Pharmacoai® 603, Shin-Etsu Chem.Co.,Tokyo) | 12,5 mg |
| copolímero de vinilpirrolidona e acetato' de vinil 60:40 (Kol1idor@ VA 64, BASF Ludwigshafen) | 80 mg |
| polieWeno glicol (peso.molec.5X10 , Polyo>^M coagulante,Union Carbide) | 80 mg |
| cloreto de sódio(puriss .) | 80 mg |
| lauril sulfato de sódio(puriss.) | 6 mg |
| estearato de magnésio(puriss.) | 11,5 mg |
| = 490 mg | |
| Membrana semi-permeável | |
| acetato de celulose (32,0)(puriss.) | 16 mg |
| acetato de celulose (39,9)(puriss.) | 20 mg |
| polietileno glicol 4000 | 4 mg |
| =40mg |
Peso total=
530 mg
-2 οCarbamazepina, hidroxipropi1 metilcelulose, cloreto de sódio e lauril sulfato de sódio são misturados num misturador planetário.Esta mistura é granulada com uma parte do copolimero de vinilpirrolidona e acetato de vinil, dissolvida numa mistura de metanol e isopropanol. A mistura é passada através de um peneiro e o granulado resultante é seco em vácuo.
granulado seco é misturado com o resto do copolimero de vinilpirrolidona e acetato de vinil, AviceA e estearato de magnésio.A mistura homogénea é subsequentemente comprimida e punçoada até núcleos de pastilhas (dimensões da punção: 10 mm, R15).
OS núcleos são revestidos num revestidor de leito fluidizado (Aeromatic Streá^ l·) com um licor orgânico contendo os componentes da membrana semi-permeável. As pastilhas revestidas são secas num forno a 40°C durante 48 horas.Um orifício de 750 /im de diâmetro é furado com uma broca mecânica ou com raios laser.
Exemplo 2
Sistema terapêutico para TEGRETO200 mg)
Núcleo
Carbamazepina anidra (Tegretol®)- .
Celulose microcristalina (AvicelA
FMC Corporation,Phi1adelphia) hidroxipropil metilcelulose (PharmacoaW603,Shin-Etsu.Chem.Co. ,Tokyo) copolimero de vinilpirrolidona e vinil acetato 60:40 (Kollidor®/A 64, BASF Ludwigshafen) hidroxietil celulose (TylosdJpH 4000 PHA)
200 mg mg mg mg mg
-21gl icose (puriss.) lauril sulfato de sódio(puriss.) estearato de magnêsio(puriss.) mg mg mg = 500 mg
Membrana semi-permeâvel acetato de celulose (32,0)(puriss .) acetato de celulose (39,9) (puriss.) polietileno glicol 4000 mg mg mg
Peso Total= =40 mg
540 mg
A preparação é descrita como no Exemplo 1. A hidroxietil celulose é usada como polímero hidrofilico intumescível em vez do polietileno glicol (peso molec. 5X10 ). A glicose ê usada em vez de cloreto de sódio como agente para osmose induzida. 0 granulado é preparado por mistura dos componentes com uma solução etanólica a qual contem uma parte de Kollidon^VA 64.
Exemplo 3
Sistema terapêutico para TEGRET0L^-(200 mg)
Núcleo
Carbamazepina fp >
celulose microcristalina (AviceK
FMC Corporation,Philadelphia)
Cr 1 hidroxipropil met i 1 celulose(Pharmacoat^03 ,
Shin-Etsu Chem.Co., (Tokyo)
200 mg mg
12,5 mg
copolimero de vinilpirrolidona e acetato de vinil 60:40 (Kol1idor® VA 64, BASF ludwigshafen) polietileno glicol(peso molec. 5X10 ) Polyox^q coagulante,Union Carbide) lauril sulfato de sódio(puriss.) estearato de magnêsio(puriss.)
81,3 mg mg mg
10,2 mg
Membrana Semi-permeável acetato de celulose(32,0)(puriss.) acetato de celulose (39,9) (puriss.) mg mg polietileno glicol 4000 mg = 40 mg
Peso Total =
A preparação do sistema terapêutico oral é como descrita no Exemplo 1. 0 uso de um agente osmótico é d ispensado.
Exemplo 4
Sistema terapêutico para TEGRETOIS-^ (200 mg)
Núcleo í rh
Carbamazepina anidra (TegretolM hidroxipropi1 meti 1 celulose(Pharmacoar
603, Shin-Etsu Chem. Co., Tokyo) hidroxietil celulose (NatrosofZ 250L, Hercules) hidroxietil celulose(Natrosob-> 25OH) manitol(puriss.) lauril sulfato de sódio(puriss.) estearato de magnésio(puriss.)
Membrana semi-permeável acetato de celulose (32,0)(Puriss.) acetato de celulose (39,8) (puriss.) hidroxipropi1 metilcelulose 15 CPS polietileno glicol 8000
200 mg mg mg mg
215 mg mg mg = 500 mg
| 18,9 | mg |
| 2,8 | mg |
| 2,1 | mg |
| 2,1 | mg |
| = 26 | mg |
Peso total
526 mg
Claims (6)
- A preparação é como descrita no Exemplo 1. A hidroxietil celulose é usada como polimeto hidrofilico entumescível em vez do polietileno glicol e Kollido 0 manitol é usado em vez de cloreto de sódio como agente para osmose induzida. 0 granulado é preparado por mistura dos componentes com uma solução etanólica a qual contem 1 parte da hidroxietil celulose utilizada.lâ. - Processo para inibição ct crescimento do cristal de carbamazepina, em sistemas terapêuticos orais, caracterizado pelo facto de um colôide protector que inibe o crescimento do cristal de carbamazepina, se adicionar à formulação do ingrediente activo.
- 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se adicionar um éter de celulose dispersável, à formulação do ingrediente activo.
- 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de uma celulose alquilada ser adicionada à formulação do ingrediente activo.
- 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de hidroxipropi1metil celulose ou metil celulose ser adicionada à formulação do ingrediente activo.
- 5â.-Processo para a preparação de um sistema terapêutico oral formado pora) uma membrana feita de um material o qual ê permeável à ãgua e impermeável aos componentes do núcleo contendo a droga,b) um núcleo contendo carbamazepina finamente dividida como substância activa e, como auxiliares, um coloide protector que inibe o crescimento do cristal de carbamazepina na presença de água, um polímero hidrofílico entumescível e, opcionalmente, um composto solúvel em água para osmose induzida e/ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis, ec) uma passagem através da membrana a) para entrega dos componentes do núcleo ao meio do fluido orgânico, caracterizado pelo facto dos componentes do núcleo b) se misturarem, comprimirem, e o núcleo obtido revestido com uma membrana semi-permeável e opcionalmente um orifício ser fornecido na referida membrana semi-permeável.
- 6â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de um sistema terapêutico ι oral formado por:a) uma membrana feita de celulose acilada a qual é permeável aos componentes do núcleo contendo a droga e aos iões presentes nos fluidos orgânicos, por exemplo, sucos gástricos ou intestinais,b) um núcleo contendo partículas de carbamazepina finamente divididas como droga, hidroximetil celulose como coloide protector, uma mistura 1:1 (% em peso) de um copolimero de vinilpirrolidona e acetato de vinilo e um homopolímero de óxido de etileno como polímero hidrofilico entumescível, cloreto de sõdio ou potássio, glicose ou manitol como agente para osmose induzida, bem como mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; ec) uma passagem através da membrana a) para entrega dos componentes presentes no núcleo ao meio do fluido orgânico aquoso caracterizado pelo facto, dos componentes do núcleob) se misturarem comprimirem, e o núcleo obtido revestido com uma membrana semi-permeável e opcionalmente um orifício ser fornecido â referida membrana semi-permeável.•c t-277â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de um sistema terapêutico oral formdo pora) uma membrana feita de acetato de celulose a qual é permeável à água mas impermeável aos componentes do núcleo contendo a droga e aos iões presentes nos fluidos orgânicos, por exemplo, sucos gástrico e intestinal.b) um núcleo contendo carbamazepina como droga hidroxipropil metiIcelulose como coloide protector, uma mistura 1:1 (% em peso) de um copolimero de vinilpirrolidona e acetato de vinilo tendo um peso molecular de 60.000 +15.000 e tendo uma relação de monómeros de c 60:40 (% em peso) e um homopolimero de óxido de etileno tendo um grau de polimerização de 2000 a 100.000 como polímero hidrofilico entumescivel, cloreto de sódio ou potássio, glicose ou manitol como agente para osmose induzida, éc) uma passagem para a membrana a) para entrega dos componentes presentes no núcleo ao meio aquoso do fluido orgânico, caracterizado pelo facto dos componentes do núcleo b) se misturarem, comprimirem, e o núcleo obtido revestido com a membrâna semi-permeável e opcionalmente um orifício ser fornecido â referida membrana semi-permeável.Lisboa, 5 de Agosto de 1987
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Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0277092B1 (de) * | 1987-01-14 | 1992-01-29 | Ciba-Geigy Ag | Therapeutisches System für schwerlösliche Wirkstoffe |
| IL86211A (en) * | 1987-05-04 | 1992-03-29 | Ciba Geigy Ag | Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation |
| US4824675A (en) * | 1987-07-13 | 1989-04-25 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
| NZ226179A (en) * | 1987-09-24 | 1991-04-26 | Merck & Co Inc | Controlled porosity osmotic pump for sustained release of pharmaceutical agents |
| US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
| JP2893191B2 (ja) * | 1988-11-08 | 1999-05-17 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御性マトリックス剤 |
| IL92966A (en) * | 1989-01-12 | 1995-07-31 | Pfizer | Hydrogel-operated release devices |
| US5030452A (en) * | 1989-01-12 | 1991-07-09 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
| US5108756A (en) * | 1989-01-12 | 1992-04-28 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
| EP0408496A3 (en) * | 1989-07-12 | 1992-07-01 | Ciba-Geigy Ag | Solid dosage form for pharmaceutical substances |
| US5035897A (en) * | 1989-09-05 | 1991-07-30 | Alza Corporation | Dosage form for delivering soluble or insoluble drugs |
| US5284662A (en) * | 1990-10-01 | 1994-02-08 | Ciba-Geigy Corp. | Oral osmotic system for slightly soluble active agents |
| RU2111663C1 (ru) * | 1991-01-16 | 1998-05-27 | Фмк Корпорейшн | Твердая сыпучая композиция носителя для активного вещества в твердой дозированной вододиспергируемой форме, способ ее получения и твердая дозированная форма |
| US5643591A (en) * | 1991-01-16 | 1997-07-01 | Fmc Corporation | Solid dosage forms |
| US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
| PT621032E (pt) * | 1993-04-23 | 2001-01-31 | Novartis Ag | Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US20040191314A1 (en) * | 1994-04-28 | 2004-09-30 | Frank Jao | Antiepileptic dosage form and process for protecting antiepileptic drug |
| ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
| DE4423078B4 (de) * | 1994-07-01 | 2005-01-13 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| TW487582B (en) * | 1995-08-11 | 2002-05-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state |
| US5800832A (en) * | 1996-10-18 | 1998-09-01 | Virotex Corporation | Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
| US5980942A (en) * | 1997-01-23 | 1999-11-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine |
| US6296873B1 (en) | 1997-01-23 | 2001-10-02 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Zero-order sustained release delivery system for carbamazephine derivatives |
| CO4920215A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
| US20020022056A1 (en) | 1997-02-14 | 2002-02-21 | Burkhard Schlutermann | Oxacarbazepine film-coated tablets |
| CN1623533A (zh) | 1997-09-25 | 2005-06-08 | 拜尔公司 | 控释活性化合物的药物制剂 |
| US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| CA2329128C (en) * | 1998-04-29 | 2008-03-18 | Virotex Corporation | Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
| US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
| CA2434169C (en) * | 2001-01-12 | 2011-03-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Spaced drug delivery system |
| IN190699B (pt) * | 2001-02-02 | 2003-08-16 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| EP1377276B1 (en) * | 2001-04-10 | 2011-10-05 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Timed pulse release composition |
| TW200302748A (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-16 | Pfizer Prod Inc | Osmotic delivery system |
| US20030161882A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-28 | Waterman Kenneth C. | Osmotic delivery system |
| US6572889B1 (en) | 2002-03-07 | 2003-06-03 | Noveon Ip Holdings Corp. | Controlled release solid dosage carbamazepine formulations |
| WO2003075830A2 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral controlled drug delivery system containing carbamazepine |
| US7959946B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US9060941B2 (en) * | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US7785627B2 (en) * | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| US20060210633A1 (en) * | 2003-04-03 | 2006-09-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
| EP1690540A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-16 | Neuro3D | Composition comprising ocaperidone |
| CA2605792A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Extended release formulations |
| US20070071819A1 (en) * | 2005-05-30 | 2007-03-29 | Kesarwani Amit K | Multiple unit modified release compositions of carbamazepine and process for their preparation |
| SI2054031T1 (sl) | 2006-07-21 | 2016-09-30 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmukozne naprave za administracijo z izboljšanim vnosom |
| US20090143362A1 (en) * | 2007-12-04 | 2009-06-04 | Barabde Umesh Vinayakrao | Carbamazepine formulations |
| US9724362B2 (en) * | 2007-12-06 | 2017-08-08 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| WO2009073216A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer |
| WO2013026064A1 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine |
| US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US4111202A (en) * | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time |
| US4431641A (en) * | 1980-10-17 | 1984-02-14 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical compositions having antiepileptic and antineuralgic action |
| US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
| CH649080A5 (de) * | 1981-04-16 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Ag | 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. |
| US4553973A (en) * | 1982-07-12 | 1985-11-19 | Alza Corporation | Process for preparing osmotic device |
| GB2150830B (en) * | 1983-12-05 | 1987-08-19 | Alza Corp | Drug dispenser |
| US4716031A (en) * | 1984-03-21 | 1987-12-29 | Alza Corporation | Drug dispenser comprising a multiplicity of members acting together for successfully dispensing drug |
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