SI8810221A - Postopek za pripravo oralnega terapevtskega sistema - Google Patents

Abstract

Opisan je postopek za pripravo oralnega terapevtskega sistema, ki sestoji iz a) ovojnice iz za vodo prepustnega in za sestavine jedra, ki vsebuje učinkovino, neprepustnega materiala, b) jedra, ki vsebuje karbamazepin kot učinkovino, in c) prehoda skozi ovojnico a) za transport sestavin, ki se nahajajo v jedru, v okolno vodno telesno tekočino, pri katerem izdelamo tabletno jedro, ki vsebuje fino zrnat karbamazepin, zaščitni koloid, ki inhibira rast kristalov karbamazepina v prisotnosti vode, hidrofilno nabrekovalno sredstvo kot tudi v danem primeru v vodi topno snov za induciranje osmoze in/ali nadaljnje farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi, to jedro b) prevlečemo z ovojnico a) in napravimo prehod c) skozi semipermeabilno membrano. Terapevtski sistem je uporaben kot antikonvulzivum za zdravljenje krčnih Stranj, zlasti epilepsije.

Description

Postopek za pripravo oralnega terapevtskega sistema

Področje tehnike, v katero spada izum

Izum spada v področje farmacevtske industrije in se nanaša na postopek za pripravo oralnega terapevtskega sistema za karbamazepin s komoro, ki vsebuje učinkovino; tak sistem je terapevtsko uporaben kot antikonvulzivum.

Tehnični problem

Naloga pričujočega izuma je, pripraviti oralen terapevtski sistem za karbamazepin z eno samo komoro za učinkovino, katere velikost ustreza doslej znanim oralnim osmotskim enokomornim sistemom, in z dodatkom primerne pomožne snovi preprečiti rast kristalov karbamazepina, da bi se lahko izognili obeh tehnično zahtevnih stopenj postopka: priprave hidratne oblike in mokrega mletja.

Stanje tehnike

konvulzivum in kot analgetik. Običajne tržne oblike za dajanje so tablete z 200 mg učinkovine in sirupi z 2 %-no vsebnostjo učinkovine.

Oralni terapevtski sistemi za dosego sistemskega učinka in njihove prednosti v primerjavi z običajnimi oblikami za da2 janje, kot tabletami in sirupi, ao znani. S takimi sistemi se da doseči podaljšano oddajanje učinkovine na terapevtskem nivoju, ki ostane konstanten. Pri peroralnem sistemu OROS: Oral Osmotic System (Alza Corp.), ki ga opisuje F. Theeuwes v J. Pharm. Sc.

Vol. 64, 12, 1987-1991 (1975) in ki ima obliko običajne tablete, prodirajo vodne telesne tekočine kontinuirno skozi zunanji sloj, ki učinkuje kot semipermeabilna membrana, v sistem, dosežejo učinkovino, ki se nahaja v jedru v trdni obliki, in jo raztapljajo. Pri zadostni topnosti v vodi pride zaradi nastajajočega tlaka do oddajanja raztopine, ki vsebuje učinkovino, s konstantno hitrostjo skozi izhodno odprtino s širino okoli 100 do 250 mikrometrov.

S to obliko za dajanje dosežemo zadostno oddano količino učinkovine in s tem zaželeni terapevtski efekt, če lahko učinkovina, ki se nahaja v jedru, ustvari dovolj velik lasten osmotski tlak. Pogoj za to je dovolj velika vsebnost v vodi topne učinkovine z ustrezno majhnim deležem pomožnih snovi v jedru.

Zato so sistemi OROS ®za težko topne učinkovine neprimerni. Posebno pri učinkovini, ki jo je treba visoko dozirati, kot je karbamazepin, je osmotski tlak premajhen. Za rešitev tega problema predlagajo v US PS 4 111 202 dvokomorne sisteme za težko topne učinkovine (sistemi Push-Pull), ki vsebujejo v eni komori učinkovino oz. pripravek učinkovine in v pod njo ležeči drugi komori v vodi topne pomožne snovi za ustvarjanje osmotskega tlaka, npr. soli ali sladkorje. Obe komori sta ločeni druga od druge s fleksibilno steno in navzven zaprti s togo, vendar za vodo prepustno seraiperaeabilno membrano. Pri dostopu vode povzroči nastajajoči osmotski tlak povečanje volumna spodnje komore.

Ker je semipermeabilna stena toga, deluje osmotski tlak izključno na fleksibilno ločilno steno, ki se pri tem razteza, in potisne vsebino komore, ki vsebuje učinkovino, iz sistema.

Izdelava sistemov Push-Pull je tehnično zahtevna, ker je treba v take oblike za dajanje vgraditi fleksibilno ločilno steno, ki sestoji iz drugega materiala kot semipermeabilna ovojnica. Razen tega se da za težko topne učinkovine, ki jih je treba istočasno visoko dozirati, kot je karbamazepin z doziranjem npr. več kot 200 mg, izdelati samo voluminozne sisteme Push-Pull, katerih jemanje je zlasti po epileptičnih napadih problematično.

V evropski patentni prijavi 52917 so opisani dvokomorni sistemi za težko topne učinkovine brez ločilne stene. Osmotsko poganjalno sredstvo se nahaja v komori, ki vsebuje učinkovino.

Pod njo ležeča komora sestoji iz nabrekljivih polimerov, kot polivinilpirolidona. Nastajajoči osmotski tlak povzroči povečano navzemanje tekočine v sistem, s čimer se pospeši nabrekanje. Nabrekovalni tlak povzroči povečanje volumna samo v tisti komori, ki sestoji iz nabrekljivih polimerov, in potisne, ker je semipermeabilna stena toga, vsebino komore, ki vsebuje učinkovino skozi odprtino navzven.

V evropski patentni prijavi 529U opisano obliko za dajanje je treba razumeti kot dvoslojno tableto z oplaščenjem oz. prevleko. Njena izdelava je v primerjavi z običajnimi oplašČenimi oz. prevlečenimi tabletami tehnično zahtevna. Tako je treba kompresijski potek izvesti v najmanj dveh stopnjah.

Pri običajni kompresiji različnih granulatov postavljajo velike zahteve na enotno zrnavost komponent granulata, ki jih stiskajo med seboj. Opozarjamo na opis izdelave večslojnih tablet, na njene tehnične probleme in zahteve glede uporabljenih granulatov v Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag 1971, v nadaljevanju Hager, Band Vila, str. 710 spodaj in str. 723 spodaj do str. 725.

Nadaljnji problem je v tem, da se pri uporabi brezvodnega karbamazepina (amorfnega ali kristaliničnega) tvorijo v stiku z vodo dihidrati, glej J. Pharm. Soc. Jpn. No. 2,

184-190, 1984. Dihidrati nastopajo v obliki iglic, ki lahko v vzdolžni smeri zrastejo do velikosti delcev okoli 500 ^im.

Znani dvokomorni sistemi s takimi dihidratnimi kristali ne morejo zadovoljivo delovati, ker se zrasli in veliko prostora zavzemajoči kristali nakopičijo ob odprtini terapevtskega sistema. Zaradi tega so primerni samo zdrobljeni kristali karbamazepin dihidrata, katerih maksimalno velikost določa premer odprtine sistema. Za pripravo zdrobljenih kristalov karbamazepin dihidrata primerne velikosti je bil doslej na razpolago samo postopek mokrega mletja. Zaradi potrebnega sušenja mlevnine so postopki suhega mletja problematični, ker se pri delovni temperaturi okoli 37 °C spet tvori brezvodni karbamazepin. Postopek mokrega mletja pa je sam prav tako pomankljiv, ker je treba v ločeni stopnji postopka odstraniti suspenzijsko sredstvo .

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

To nalogo rešimo z izbiro primernega zaščitnega koloida, ki inhibira v oralnih osmotskih sistemih rast kristalov hidratnih oblik karbamazepina, vzdržuje velikost delcev hidratnih kristalov daljnosežno konstantno in ustvari zadostno oddajno zmogljivost enokomornega sistema.

Izum se nanaša na terapevtski sistem v obliki prevlečenega in/ali oplaščenega enokomornega sistema za dajanje karbamazepina, ki ga apliciramo peroralno in učinkuje sistemsko. Terapevtski sistem v smislu izuma sestoji iz

a) ovojnice iz za vodo prepustnega in za sestavine jedra, ki vsebuje učinkovino, nepropustnega materiala,

b) jedra, ki vsebuje fino zrnat karbamazapin kot učinkovino in kot pomožne snovi zaščitni koloid, ki inhibira rast kristalov karbamazepina v prisotnosti vode, hidrofilno nabrekovalno sredstvo kot tudi v danem primeru v vodi topno snov za induciranje osmoze in/ali nadaljne farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi,in

c) prehoda skozi ovojnico a) za transport sestavin, ki se nahajajo v jedru, v okolno vodno telesno tekočino.

Izum se nanaša tudi na postopek za pripravo tega oralnega terapevtskega sistema kot tudi na postopek za inhibiranje rasti kristalov hidratnih oblik karbamazepina v oralnem terapevtskem sistemu kot tudi na uporabo takega sistema kot antikonvulzivum in/ali analgetik.

Zgoraj in niže uporabljene splošne definicije in pojmi imajo v okviru opisa pričujočega izuma prednostno naslednje pomene:

Ovojnico a) iz za vodo prepustnega in za sestavine jedra, ki vsebuje učinkovino, nepropustnega materiala lahko smatramo za semipermeabilno membrano, ki je sicer za vodo

- 6 prepustna, za sestavine, ki se nahajajo v jedru oblike za dajanje, kot učinkovine, nabrekovalna sredstva, osmotske pomožne snovi itd._f pa v bistvu neprepustna.

Za pripravo ovojnice iz semipermeabilnega materiala so primerne v literaturi, npr. v US PS št. 3 916 899 in št.

977 404 opisane polimerne mikroporozne snovi, ki se v gastrointestinalnem traktu ne metabolizirajo, to je, izločajo se nespremenjene. Za primer lahko uporabimo acilirane celulozne derivate (celulozne estre), ki so enkrat do trikrat substituirani z acetilnimi skupinami ali enkrat do dvakrat z acetilnimi skupinami in z nadaljnjim, od acetila različnim acilnim ostankom, npr. celulozni acetat, celulozni triacetat, agaracetat, amilozni acetat, celulozni acetat etilkarbaraat, celulozni acetat ftalat, celulozni acetat metilkarbamat, celulozni acetat sukcinat, celulozni acetat dimetilaminoacetat, celulozni acetat etilkarbonat, celulozni acetat kloroacetat, celulozni acetat etiloksalat, celulozni acetat metilsulfonat, celulozni acetat butilsulfonat, celulozni acetat propionat, celulozni acetat dietilaminoacetat, celulozni acetat oktat, celulozni acetat lavrat, celulozni acetat p-toluensulfonat, celulozni acetat butirat in drugi derivati celuloznega acetata. Kot semipermeabilni membranski material so primerni tudi hidroksipropilmetilceluloza in polimerni epoksidi, kopolimeri iz alkilen oksidov in alkil glicidil etrov, poliglikoli ali derivati polimlečne kisline in njihovi nadaljnji derivati. Dalje lahko uporabimo tudi zmesi, kot npr. zmesi samih po sebi v vodi netopnih akrilatov (npr. kopolimerizat etil estra akrilne kisline in metil estra metakrilne kisline).

Za terapevtski sistem v smislu izuma uporabljamo karbamazepin v fino zrnavi obliki. Pojem fino zrnava oblika obsega mikronizirane, amorfne brezvodne in mikronizirane, kristalinične brezvodne oblike in mikronizirane kristalinične hidratne oblike. Prednostne so mikronizirane, kristalinične brezvodne oblike. Velikost delcev je treba izbrati tako, da je zagotovljeno oddajanje učinkovine skozi odprtino v ovojnici a), ki ima prednosten premer okoli 0,4 do 0,8 mm, brez zastajanja. Razen tega se vrši pri tej velikosti delcev izboljšana resorpcija dispergiranih delcev težko topne učinkovine. V prednostni izvedbeni obliki uporabljamo brezvodne kristale karbamazepina s povprečno velikostjo delcev manj kot 100 ^im, zlasti manj kot 20 ^im.

Zaščitni koloidi, ki inhibirajo rast kristalov karbamazepina v prisotnosti vode, zadržujejo tvorbo tehnično neugodnih kristalnih oblik, ki so za pripravo oralnih terapevtskih sistemov neprimerne, npr. večjih hidratnih kristalov iz fino zrnavih delcev. Predvsem zadržujejo presenetljivo taki zaščitni koloidi tvorbo večjih hidratnih kristalov (dihidratnih kristalov) v obliki igel iz brezvodnih modifikacij ali amorfnih delcev. Kot smo že zgoraj omenili, je tvorba večjih kristalov v obliki iglic neugodna za kontinuirno oddajno zmogljivost terapevtskega sistema, ker pride do zamašitve prehoda za transport učinkovine in je tako oddajanje učinkovine ovirano.

Primerni zaščitni koloidi so zlasti disperzibilni celulozni etri, npr. alkilirana celuloza, npr. metil ali etil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil alkil celuloza, npr.

hidroksipropil metil celuloza ali hidroksipropil etil celuloza, karboksimetil celuloza v obliki soli, npr. natrijeva karboksimetil celuloza, ali karboksimetil alkil celuloza v obliki soli, npr. natrijeva karboksimetil metil celuloza ali natrijeva karboksimetil etil celuloza.

Primerni zaščitni koloidi so predvsem metilirani celolozni etri, npr. metil celuloza z vsebnostjo metoksi skupin okoli 27,0 do 32,0 % in stopnjo substitucije okoli 1,75 do 2,1 ali hidroksipropil metil celuloza z vsebnostjo okoli 16,0 do 30,0 % metoksi in 4,0 do 32,0 % hidroksiproproksi skupin. Zaščitni koloidi, kot hidroksipropil metil celuloza, se nahajajo v oralnem terapevtskem sistemu v smislu izuma v prednostnem količinskem razmerju okoli 5 do 10 %, računano na količino učin kovine.

Z dodatkom takih zaščitnih koloidov preprečimo oz. upočasnimo v vodni fazi opazno rast mikrokristalov brezvodnega karbamazepina z velikostjo do okoli 100 )im, zlasti do okoli 20 ali njihovih hidratov s podobno velikostjo v iglaste hidrate z velikostjo do okoli 500 ^im.

Terapevtski sistem v smislu izuma lahko zato oddaja gastrointestinalnemu traktu mikrokristale karbamazepina z velikostjo do okoli 20 tako, da se lahko ta učinkovina raztopina in resorbira v posebno fino dispergirani obliki.

Hidrofilno nabrekovalno sredstvo, ki se nahaja v jedru b), je pomožna snov, pri kateri pride do medsebojnega učinkovanja z vodo oz. z vodno telesno tekočino, ki se nahaja v gastrointestinalnem traktu, do nabrekanja in do raztezanja do ravnotežnega stanja. Nabrekovalno sredstvo ima sposobnost, da absorbira velike količine vode in da ustvari nabrekovalni tlak, ki je potreben za funkcijo terapevtskega sistema. Ker je semipermeabilna ovojnica a) toga ali vsaj le malo elastična, se z nabrekanjem ustvarjeni tlak izravna z oddajanjem materiala, ki se nahaja v jedru, skozi prehod c), ki se nahaja v ovojnici.

Primerna hidrofilna nabrekovalna sredstva so npr.

polimeri, ki so lahko nepremreženi, pri čemer pride v primeru premreženja do le-tega s kovalentnimi ali ionskimi vezmi. Polimer ohrani sposobnost, da v prisotnosti tekočine nabreka, pri čemer mrežasta struktura v tekočini ne razpade popolnoma. Polimeri so lahko rastlinskega, živalskega, mineralnega ali sintetičnega izvora. Primerni polimeri so predvsem v vodi topni, alifatski ali ciklični poli-N-vinilamidi, npr. poli-N-vinil-metilacetamid, -etilacetamid, -metilpropionamid, -etilpropionamid, -metilizobutiramid, -2-pirolidon, -2-piperidon, -epsilon-kaprolaktam, -5-metil-2-pirolidon ali -3-metil-2-pirolidon, zlasti poli-Nvinilpirolidon s srednjo molsko maso okoli 1O.OOO-36O.OOO, nabrekljivi polivinil acetat ali polivinil alkohol z različno vsebnostjo acetata oz. preostalega acetata, npr. polivinil acetat z molsko maso okoli 5000 do 400.000 ali polivinil alkohol s stopnjo hidrolize okoli 85 do 98 % in polimerizacijsko stopnjo okoli 500 do 2500, alkilenoksidni homopolimeri, npr. polipropilen oksid, zlasti etilenoksidni homopolimeri s polimerizacijsko stopnjo okoli 2000 do 100.000, ki so postali npr.

znani pod trgovskim imenom Polyox (Union Carbide), kot tudi navedeni zaščitni koloidi tipa nabrekljivih celuloznih etrov, npr. metil, etil ali hidroksipropil celuloza ali hidroksipropil metil celuloza, zlasti z molekulsko maso več kot 10.000, ali mešanice teh hidrofilnih nabrekovalnih sredstev.

Primerna hidrofilna nabrekovalna sredstva so dalje homopolimeri, kot polihidroksialkil metakrilat z molekulsko maso od 5000 do 5.000.000, anionski ali kationski hidrogeli, zmesi iz agarja in karboksimetil celuloze, nabrekljiva sredstva ki sestoje iz metil celuloze v zmesi s šibko premreženim agarjem, v vodi nabrekljivi polimeri, ki se jih da pripraviti z dispergiranjem fino zrnatega kopolimera iz anhidrida maleinske kisline in stirena, kot tudi polialkileni, npr. polietilen, polipropilen ali polizobutilen.

V prednostni izvedbeni obliki uporabljamo kot hidrofil no nabrekovalno sredstvo kopolimerizat vinilpirolidona in vinil acetata, prednostno z molekulsko maso 60.000 + 15.000. Prednostno je razmerje monomerov vinil pirolidon:vinil acetat, na katerem temeljijo kopolimeri, okoli 60:40 (mas. %) . Kopolimerizat vinil pirolidona in vinil acetata ima naslednje lastnosti .

Čistota: 95 % (ostanek voda), netopen v etru, alifatskih ogljikovodikih, zelo dobro topen v vodi, etil in izopropil alkoholu, metilen kloridu, glicerinu in '1,2-propilenglikolu, pH vrednost 10 %-ne vodne raztopine 3 - 5, visokoznost (10 %-na vodna raztopina): 5 mPas, glej H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstofe, Editio Cantor 1982.

Kopolimerizati vinil pirolidona in vinil acetata so znani in/ali se jih da pripraviti na sam po sebi znan način v poljubnem mešalnem razmerju monomerov. Prednostni 60:40-kopolimerizat je npr. tržno dostopen pod oznako Kollidon VA 64 (BASF).

1

V posebno prednostni izvedbeni obliki uporabimo kot hidrofilno nabrekovalno sredstvo mešanico kopolimerizata vinil pirolidona in vinil acetata z homopolimerizatom etilen oksida. Ta mešanica ima presenetljivo prednost, da nabrekovalni tlak, ki ga ustvarja nabrekanje, ne vodi do razbitja sistema in da je hitrost nabrekanja enakomerna tako, da sistem oddaja približno konstantne količine učinkovine.

Kot homopolimerizat etilen oksida uporabljamo v mešanici Polyox ®z molsko maso več kot 1,0 x 10^.

V tej prednostni obliki izuma uporabimo predvsem 1:1 (masno) zmes kopolimerizata vinil pirolidona in vinil acetata (tržna oblika: Kollidon^VA 64) s homopolimerizatom etilen oksida (tržna oblika: Polyox ®M : 5 x 10^).

Hidrofilno polimerno nabrekovalno sredstvo se lahko nahaja v jedru v masnih delih okoli 5 do 60 %, računano na skupno maso dotičnega terapevtskega sistema.

V vodi topne snovi za induciranje osmoze, ki se v danem primeru nahajajo v jedru dodatno k nabrekovalnim sredstvom, povzročajo po vdoru vode skozi semipermeabilno ovojnico osmotski tlak in ojačujejo nabrekovalni tlak.

Kot v vodi topne snovi za induciranje osmoze so v principu primerne vse v vodi topne snovi, katerih uporaba v farmaciji je nenevarna, npr. v vodi topne pomožne snovi, omenjene v farmakopejah ali v Hagerju kot tudi v Remington’s Pharmaceutical Science. Zlasti primerne so farmacevtsko uporabne, v vodi topne soli anorganskih ali organskih kislin ali neionske organske snovi s posebno veliko topnostjo v vodi, npr. ogljikovi hidrati, kot sladkorji, ali amino kisline.

Take v vodi topne snovi za induciranje osmoze so npr.

anorganske soli, kot magnezijev klorid ali sulfat, litijev, natrijev ali kalijev klorid, litijev, natrijev ali kalijev sulfat ali natrijev ali kalijev hidrogen- ali dihidrogenfosfat, soli organskih kislin, kot natrijev ali kalijev acetat, magnezijev sukcinat, natrijev benzoat, natrijev citrat ali natrijev askorbat, ogljikovi hidrati, kot sorbit ali manit (heksiti), arabinoza, riboza ali ksiloza (pentoze), glukoza, fruktoza, galaktoza ali manoza (heksoze), saharoza, maltoza ali laktoza (disaharidi) ali rafinoza (trisaharidi), v vodi topne amino kisline, kot glicin, levcin, alanin ali metionin, sečnina itd., kot tudi njihove zmesi. Te v vodi topne pomožne snovi se lahko nahajajo v jedru v masnih deležih od okoli 0,01 do 35 %, računano na skupno maso dotičnega terapevtskega sistema.

Jedro b) lahko vsebuje dodatno k v vodi topnim snovem za induciranje osmoze in hidrofilnemu, polimernemu nabrekovalnemu sredstvu, nadaljnje farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi.

Kot dodatna pomožna sredstva so prednostne površinsko aktivne snovi, t.i. tenzidi, npr. anionski tenzidi tipa alkil sulfat, npr. natrijev, kalijev ali magnezijev n-dodecilsulfat, n-tetradecil-sulfat, n-heksadecil-sulfat ali n-oktadecil-sulfat, alkil etil sulfat, npr. natrijev, kalijev ali magnezijev n-dodeciloksietil sulfat, n-tetradeciloksietil sulfat, n-heksadeciloksietil sulfat ali n-oktadeciloksietil sulfat ali alkan sulfonat npr. natrijev, kalijev ali magnezijev n-dodekansulfonat, n-tetradekansulfonat, n-heksadekansulfonat ali n-oktadekansulfonat.

Primerni tenzidi so nadalje neionski tenzidi tipa estrov maščobnih kislin s polihidroksi alkoholi, kot sorbitan monolavrat, oleat, stearat ali palmitat, sorbitan tristearat ali trioleat, polioksietilenski aduktivi estrov maščobnih kislin s polihidroksi alkoholi, kot polioksietilen sorbitan monolavrat, oleat, stearat, palmitat, tristearat ali trioleat, estri polietilenglikola z maščobnimi kislinami, kot polioksietil stearat, polietilenglikol-400 stearat, polietilenglikol-2000 stearat, zlasti blokovni polimeri etilenoksida in propilenoksida tipa Pluronics® (BWC) ali Synperonic® (ICI).

Nadaljne pomožne snovi so običajne pomožne snovi, ki se uporabljajo pri tabletiranju za pripravo granulatov, npr. veziva, drsna sredstva, fluidizirna sredstva, dispergirna sredstva, polnila itd. Tako lahko uporabimo dodatno k navedenim pomožnim snovem običajne pomožne snove, kot laktozo, saharozo, sorbit, manit, skob, npr. krompirjev škorb, koruzni škrob ali amilopektin ali celulozo, zlasti mikrokristalinično celulozo, ali magnezijev stearat.

Pojem prehod skozi ovojnico a) za transport sestavin, ki se nahajajo v jedru, v okolno vodno telesno tekočino obsega priprave kot tudi metode, ki so primerne, da pripravek učinkovine sprostijo iz jedra terapevtskega sistema. Pojem obsega prehode, odprtine, izvrtine, luknje in podobno skozi ovojnico a), ki deluje kot semipermeabilna membrana, ki vzpostavijo povezavo med površino ovojnice in jedrom. Prehod lahko napravimo z mehanskim vrtanjem ali laserskim vrtanjem ali z razkrojem razgradljive sestavine, npr. želatinskega zamaška, ob tvorbi prehoda v ovojnici terapevtskega sistema. Pri eni izvedbeni obliki se lahko tvori prehod kot reakcija na hidrostatski tlak, ki učinkuje na terapevtski sistem. Pri drugi izvedbeni obliki lahko izdelamo dva ali več prehodov, ki se nahajajo na poljubnem mestu sistema.

Prehod lahko nastane tudi z mehanskim predrtjem sloja med uporabo sistema. Prehod ima minimalen premer, ki je odvisen od zrnavosti kristalov učinkovine. Premer prehoda mora biti večji kot povprečna dolžina kristalov učinkovine. Maksimalni premer je prav tako približno določen. Sme biti samo tako velik, da preprečimo vdiranje vodne telesne tekočine v terapevtski sistem s konvekcijo. Natančen opis izdelave prehoda in njegovih maksimalnih in minimalnih dimenzij se nahaja v US PS 3 485 770 in 3 916 899 in na pripadajočih risbah.

Terapevtski sistem v smislu izuma je lahko oblikovan različno in je lahko npr. okrogel, ovalen, cevast ipd. kot tudi različne velikosti v odvisnosti od količine polnitve. Terapevtski sistem je razen tega lahko prozoren, brezbarven ali obarvan, da dobi ta produkt individualen videz oz. takojšnjo razpoznavnost.

Oralni terapevtski sistem v smislu izuma ima dragocene farmakološke lastnosti in ga lahko uporabimo zlasti za zdravljenje močnih bolečinskih stanj in konvulzij raznovrstnega izvora, npr. za zdravljenje epilepsije. Uporaba zgoraj opisanega terapevtskega sistema za zdravljenje teh bolezni, zlasti epilepsije, je prav tako predmet pričujočega izuma.

Pričujoči izum se nanaša zlasti na oralen terapevtski sistem, ki sestoji iz

a) ovojnice iz za vodo prepustne in za sestavine jedra, ki vsebuje učinkovino, kot tudi za ione, ki se nahajajo v telesnih tekočinah, npr. želodčnem ali črevesnem soku, neprepustne, acilirane celuloze, npr. celuloznega acetata,

b) jedra, ki vsebuje fino zrnat karbamazepin kot učinkovino, hidroksipropil metil celulozo kot zaščitni koloid,zmes 1:1 (mas.) kopolimerizata vinil pirolidona in vinil acetata s homopolimerizatom etilen oksida kot hidrofilno nabrekovalno sredstvo, natrijev ali kalijev klorid, glukozo ali manit za induciranje osmoze kot tudi v danem primeru nadaljnje farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi in

c) prehoda skozi ovojnico a) za transport sestavin, ki se nahajajo v jedru, v okolno vodno telesno tekočino.

Izum se nanaša v prvi vrsti na oralen terapevtski sistem, ki sestoji iz

a) ovojnice iz za vodo prepustne in za sestavine jedra, ki vsebuje učinkovino, kot tudi za ione, ki se nahajajo v telesnih tekočinah, npr. želodčnem ali črevesnem soku, neprepustne, acilirane celuloze, npr. celuloznega acetata,

b) jedra, ki vsebuje fino zrnat karbamazepin kot učinkovino, hidroksipropil metil celulozo kot zaščitni koloid, zmes

1:1 (mas.) kopolimerizata vinil pirolidona in vinil acetata z molekulsko maso 60.000 + 15.000 in razmerjem monomerov okoli 60:40 (mas. %) in homopolimerizata etilen oksida s polimerizacijsko stopnjo 2000 do 100.000 kot hidrofilno nabrekovalno sredstvo, natrijev ali kalijev klorid, glukozo ali manit za induciranje osmoze in

c) prehoda skozi ovojnico a) za transport sestavin, ki se nahajajo v jedru, v okolno vodno telesno tekočino.

Pričujoči izum se nanaša predvsem na terapevtski sistem za peroralno aplikacijo karbamazepina s sestavo, navedeno v primerih.

Terapevtski sistem v smislu izuma pripravimo po samih po sebi znanih postopkih, npr. tako, da sestavine jedra med seboj pomešamo in stisnemo skupaj, jedro prevlečemo z ovojnico in v danem primeru naredimo prehod skozi semipermeabilno membrano, npr. odprtino. V prednostni izvedbeni obliki postopka zdrobimo brezvodno kristalno obliko karbamazepina do srednje velikosti delcev 5 ^m. Te delce, zlasti mikrokristale, pomešamo in granuliramo s sestavinami, ki tvorijo jedro oblike za dajanje, npr. tako, da pomešamo zaščitni koloid hidroksipropil metil celulozo ali metil celulozo, natrijev klorid in tenzid natrijev lavril sulfat kot tudi POLYOX z učinkovino in tej mešanici dodamo raztopino polivinil pirolidona/polivinil acetata v organskem topilu, topilo odtegnemo, ostanek granuliramo in posušimo. Granulat nato stisnemo in štancarao v oblikovance, npr. jedra za tablete, v danem primeru ob dodatku drsnih sredstev, npr. magnezijevega stearata, običajne oblike in velikosti, npr. s premerom okoli 5 do 12 mm (okrogle oblike) in okoli 4 do 8 mm (široke) kot tudi okoli 10 do 22 mm (podolgovate oblike).

Za pripravo granulata so primerna vsa topila, v katerih so hidrofilno nabrekovalno sredstvo in druge pomožne snovi topni, zlasti voda ali nižji alkanoli, kot metanol, etanol ali izopropanol.

Semipermeabilno ovojnico lahko nanesemo na jedro, ki vsebuje učinkovino, z nalitjem, oblikovanjem, naprševanjem ali potapljanjem kapsule v raztopino materiala, ki tvori semipermeabilno ovojnico. Drug postopek, ki ga lahko uporabimo za nanaša nje ovojnice, obstoji v zračnem vzvrtinčenju (air suspension procedure). Ta postopek obstoji v tem, da mase (kapsule oz. jedra kapsul) suspendiramo v zračnem toku in sredstvu, ki tvori ovojnico, in jih pustimo padati, dokler ovojnica ne obda in prevleče jedra. Postopek zračnega vzvrtinčenja je opisan v US PS 2 799 241 kot tudi v J.Am. Pharm. Assoc., zv. 48, str.

451 - 459, 1979 in v zvezku 49, str. 82 do 84, 1980. Drugi prednostni standardni postopki so npr. postopek lakiranja v kotlu (spray pan), ki je opisan v Remington’s Pharmaceutical Sciences, I4th Edition, na straneh 1686 - 1687.

Prehod v semipermeabilni ovojnici lahko nato napravimo z vrtanjem mehansko ali z laserjem. Sledeči primeri ilustrirajo izum.

PRIMER 1

Terapevtski sistem za TEGRETOL® (200 mg) Jedro

Karbamazepin - brezvoden (Tegretol^<) Cr) Mikrokristalinična celuloza (Avicel	200	mg
FMC - Corporation Philadelphia)	20	mg
Cr) Hidroksipropil metil celuloza (Pharmacoat 603
- Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo)	12,5	mg
Kopolimer vinilpirolidona/vinil acetata 60:40
(Kollidon®VA 64 - BASF Ludwigshafen)	80	mg
Polietilenglikol (M: 5 x 10^ - Polyox®
Coagulant - Union Carbide)	80	mg
Natrijev klorid (najčistejši)	80	mg
Natrijev lavril sulfat (najčistejši)	6	mg
Magnezijev stearat (najčistejši)	11,5	mg
	=	490 m,
Ovojnica
Celulozni acetat (32,0) (najčistejši)	16	mg
Celulozni acetat (39,8) (najčistejši)	20	mg
Polietilenglikol 4000	4	mg
		40 mg

skupna masa 530 mg

V planetnem mešalniku pomešamo brezvodni karbamazepin, hidroksipropil metil celulozo, natrijev klorid in natrijev lavril sulfat. To mešanico granuliramo z enim delom kopolimera vinilpirolidona/vinil acetata, raztopljenega v zmesi metanola/izo propanola. Zmes potisnemo skozi sito in dobljene granulate posušimo v vakuumu.

Suhi granulat pomešamo s preostalo količino kopolimera vinilpirolidona/vinil acetata, Avicelom in magnezijevim stearatom. Homogeno zmes nato komprimiramo in štancamo (velikost stance 10 mm R15).

Dobljena jedra preslojimo v preslojevalniku s fluidiziranim slojem (Aeromatic Strea 1) z organskim lakom, ki vsebuje sestavine ovojnice terapevtskega sistema. Preslojene tablete sušimo v sušilniku pri 40 °C 48 ur. Na vsaki tableti napravimo z vrtalnikom ali z laserjem odprtino z premerom 750 ^m.

PRIMER 2

Terapevtski sistem za TEGRETOL ®(200 mg)

Jedro

Karbamazepin - brezvoden (Tegretol ) 200 mg (r)

Mikrokristalinična celuloza (Avicel^-

FMC - Corporation Philadelphia) Hidroksipropil metil celuloza (Pharmacoat ®603	20	mg
- Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo)	13	mg
Kopolimer vinilpirolidona/vinil acetata 60:40
(Kollidon®VA 64 - BASF Ludwigshafen)	80	mg
Hidroksietil celuloza (Tylose H 4000 PHA)	80	mg
Glukoza (najčistejša)	90	mg
Natrijev lavril sulfat (najčistejši)	7	mg
Magnezijev stearat (najčistejši)	10	mg
		500 mg

Ovojnica

Celulozni	acetat	(32,0)	(najčistejši)	16	mg
Celulozni	acetat	(39,8)	(najčistejši)	20	mg
Polietilenglikol	4000		4	mg

= 40 mg skupna masa 540 mg

Priprava se vrši analogno primeru 1. Namesto polietilenglikola (M: 5 x 10^) uporabimo nabrekovalno sredstvo hidroksietil celulozo. Natrijev klorid za ustvarjanje osmoze nadomestimo z glukozo. Granulat pripravimo s pomešanjem sestavin z etanolno raztopino, ki vsebuje en del uporabljenega

Kollidona VA 64.

PRIMER 3

Terapevtski sistem za TEGRETOL ®(200 mg)

Jedro

Karbamazepin - brezvoden (Tegretol )

Mikrokristalinična celuloza (Avicel<>FMC - Corporation Philadelphia)

Hidroksipropil metil celuloza (Pharmacoat 603 - Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo)

Kopolimer vinilpirolidona/vinil acetata 60:40 (Kollidon VA 64 - BASF Ludwigshafen) Polietilenglikol (M: 5 x 10^-Polyox®Coagulant - Union Carbide)

Natrijev lavril sulfat (najčistejši)

Magnezijev stearat (najčistejši)

200 mg mg

12,5 mg

81,3 mg mg 6 mg

10,2 mg = 410 mg

Ovojnica

Celulozni acetat	(32,0)	(najčistejši)	16	mg
Celulozni acetat	(39,8)	(najčistejši)	20	mg
Polietilenglikol	4000		4	mg
				= 40 mg

skupna masa 450 mg

Priprava oralnega terapevtskega sistema se vrši analogno primeru 1. Pri tem se odpovemo uporabi osmotskega sredstva.

PRIMER 4

Terapevtski sistem za TEGRETOL ®(200 mg)

Jedro

fR) Karbamazepin - brezvoden (Tegretol ) Hidroksipropil metil celuloza (Pharmacoat 603	200	mg
- Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo)	25	mg
Hidroksietil celuloza (Natrosol -250L - Hercules)	25	mg
Hidroksietil celuloza (Natrosol®- 250H)	25	mg
Manit (najčistejši)	215	mg
Natrijev lavril sulfat (najčistejši)	5	mg
Magnezijev stearat (najčistejši)	5	mg
	=	500 mg
Ovojnica
Celulozni acetat (32,0) (najčistejši)	18,9	mg
Celulozni acetat (39,8) (najčistejši)	2,9	mg
Hidroksipropil metil celuloza 15 CPS	2,1	mg
Polietilenglikol 8000	2,1	mg
	=	26 mg
		r“ r·, £ __—

Priprava se vrši analogno primeru 1. Namesto polietilenglikola in KOLLIDON-a uporabimo nabrekovalno sredstvo hidroksietil celulozo. Natrijev klorid za ustvaritev osmoze nadomestimo z manitom. Granulat pripravimo s pomešanjem sestavin z etanolno raztopino, ki vsebuje en del uporabljene hidroksietil celuloze.

Claims (6)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1 . Postopek za pripravo oralnega terapevtskega sistema, ki sestoji iz

   a) ovojnice iz za vodo prepustnega in za sestavine jedra b), ki vsebuje učinkovino, neprepustnega materiala,

   b) jedra, ki vsebuje karbamazepin kot učinkovino, in

   c) prehoda skozi ovojnico a) za transport sestavin, ki se nahajajo v jedru, v okolno vodno telesno tekočino, označen s tem, da izdelamo tabletno jedro, ki vsebuje fino zrnat karbamazepin, zaščitni koloid, ki inhibira rast kristalov karbamazepina v prisotnosti vode, hidrofilno nabrekovalno sredstvo kot tudi v danem primeru v vodi topno snov za induciranje osmoze in/ali nadaljnje farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi, to jedro b) prevlečemo z ovojnico a) in napravimo prehod c) skozi semiper meabilno membrano
2. 2. Postopek po zahtevku 1 za pripravo oralnega terapevtskega sistema, označen s tem, da uporabimo kot zaščitni koloid disperzibilne celulozne etre.
3. 3. Postoek po zahtevku 1 za pripravo oralnega terapevtske ga sistema, označen s tem, da uporabimo kot zaščitni koloid alkilirano celulozo.
4. 4. Postopek po zahtevku 1 za pripravo oralnega terapevtskega sistema, označen s tem, da uporabimo kot zaščitni koloid hidroksipropil metil celulozo ali metil celulozo.
5. 5. Postopek po zahtevku 1 za pripravo oralnega terapevtskega sistema, označen s tem, da izdelamo tabletno jedro, ki vsebuje fino zrnat karbamazepin kot učinkovino, hidroksipropil metil celulozo kot zaščitni koloid, zmes 1:1 (mas.) kopolimerizata vinilpirolidona in vinil acetata s homopolimerizatom etilen oksida kot hidrofilno nabrekovano sredstvo, natrijev ali kalijev klorid^ glukozo ali manit za induciranje osmoze kot tudi v danem primeru nadaljnje farmacev tsko sprejemljive pomožne snovi, in to jedro b) prevlečemo z ovojnico a) in napravimo prehod c) skozi semipermeabilno membrano.
6. 6. Postopek po zahtevku 1 za pripravo oralnega terapevtskega sistema, označen s tem, da izdelamo tabletno jedro, ki vsebuje fino zrnat karbamazepin kot učinkovino, hidroksipropil metil celulozo kot zaščitni koloid, zmes 1:1 (mas.) iz kopolimerizata vinilpirolidona in vinil acetata z molekulsko maso 60000 +· 15000 in razmerje monomerov okoli

   60:40 (mas.%) in homopolimerizata etilen oksida s polimerizacijsko stopnjo 2000 do 100000 kot hidrofilno nabrekovano sredstvo, natrijev ali kalijev klorid, glukozo ali manit za induciranje osmoze, in to jedro b) prevlečemo z ovojnico a) in napravimo prehod c) skozi semipermeabilno membrano.