FI90203C - Menetelmä oraalisen antosysteemin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä oraalisen antosysteemin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90203C FI90203C FI891921A FI891921A FI90203C FI 90203 C FI90203 C FI 90203C FI 891921 A FI891921 A FI 891921A FI 891921 A FI891921 A FI 891921A FI 90203 C FI90203 C FI 90203C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- metoprolol
- salt
- process according
- core
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Confectionery (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Dental Tools And Instruments Or Auxiliary Dental Instruments (AREA)
Description
1 9G203
Menetelma oraalisen antosysteemin valmistamiseksi 5
Osmoottiset antosysteemit låakeaineiden antamiseksi oraalisesti ovat tunnettuja. Naiden systeemien avulla aktiivinen aine annostellaan hallitulla ja yhtajaksoisel-la tavalla pitkån ajanjakson kuluessa terapeuttisen 10 vaikutuksen tuottamiseksi. Sellaisia systeemeja esitel- laån tyypillisesti US-patenttijulkaisuissa n:o 3,845,770, 3,916,899, 4,016,880 ja vastaavissa.
Systeemeisså kaytetaan puolilåpaisevaa muotoiltua kuori-15 membraania, jolla on kyky imeå sisaansa maha-suolinestet-ta, ydinosaa, joka sisåltåå aktiivista ainetta, yksin ta i yhdessa farmaseuttisesti hyvaksyttavien tayteaineiden, kuten esimerkiksi sideaineiden, osmoottisesti aktiivisten liikkeellepanevien aineiden ja tabletoinnin tayteaineiden 20 tai niiden yhdistelmien kanssa, ja vahintaan yhta kulku-reittia kuorimembraanissa, aktiivisen a.ineen annostelemi-seksi, joka vålittåå yhteytta ydinosan ja ulkoisen ympa-riston valillS. Maha-suolikanavassa systeemi imee nestet-ta puoliiapaisevSn membraanin lapi, joka neste liuottaa 25 aktiivisen aineen ja/tai osmoottisesti aktiivisen liuen-neen aineen, jolloin muodostuu liuos tai suspensio, joka aiheuttaa osmoottisen painegradientin puolilSpaisevaa kuorimembraania vastaan. Koska kuorimembraani on vain vetta lapaiseva, mutta olennaisesti osmoottisesti ak-30 tiivista liuosta tai suspensiota lapaisematon, liuos tai suspensio, joka sisSltaå laakeaineen, siirtyy kuoressa olevan kulkureitin tai -reittien kautta ulkoiseen ym-paristdon aktivoitumisen jålkeen. Kayttokelpoisia puo-lilapaisevia kuoriaineita ja laiteparametrejå sellaisille 35 systeemeille kuvaillaan yleisesti US-patentti julkai sur,r.a n:o 3,916,899, joka julkaisu sisallytetaan tahan viit-teenå kokonaisuudessaan.
2 Γ η η. r 7 U jL U ό
Valitettavasti monet kiinteåt farmaseuttisesti hyvåksyt-tåvåt aktiiviset aineet ja tavanomaiset osmoottisesti ak-tiiviset liikkeellepanevat aineet eivåt kykene riittavas-5 ti sitoutumaan kalvomateriaaliin, joka muodostaa puolila-påisevan membraanin. Sen mukaisesti, yritykset kokoon-puristettuja ytimia sisSltSvien tablettien tai vastaavien peittåmiseksi kalvolla, jotka ytimet sisåltåvat sellaisia aineita tai sellaisten aineiden ja liikkeellepanevien 10 liuenneiden aineiden seoksia, voivat johtaa heikkoon adheesioon ytimen ja puolilåpåisevan membraanin valilla. Puolilapaiseva membraanipåållys on sen johdosta taipuvai-nen irtoamaan ytimesta. Tama ongelma voi vaikeutua, kun yritetaan paallyståå sellaisia ydintabletteja liuosten 15 avulla, jotka sisåltavat puolilapåisevaa membraaniainet-ta, kåyttaen tavanomaista ilmasuspensiotekniikkaa, kuten esimerkiksi Wurster Air -suspensiotekniikka, jossa ydintabletti voi ottaa vastaan staattisen varauksen, mika edelleen våhentåå yhtenåista adheesiota ytimen ja tulok-20 sena olevan membraanikalvon valilla.
Jopa silloin kun ydinkoostumuksen sekaan lisataån tasai-sesti suhteellisen suuria måaria tavanomaisia polymeeri-sia tabletin sideaineita, kuten esimerkiksi poly-N-vinyy-25 lipyrrolidonia, poly-C2-C3-alkyleeniglykoleja, tai hydrok-si-alempialkyyliselluloosaa tai niiden seoksia, voidaan tunnusomaisesti havaita heikkoa adheesiota ytimen ja membraanipaallyksen valilla, mika johtaa lamellien erot-tumiseen tai membraanin irtoamiseen.
30
Tavanomaisten polymeeristen sideaineiden kayttaminen ylimaarin on myos epaedullista silloin, kun kaytossa olevan tietynfarmaseuttisesti hyvaksyttavan aktiivisen aineen tavoiteltu yksikkoannostusmaara on riittavan 35 korkea, jotta ytimien, joissa kaytetaan sellaisia suuria sideainemaaria, koko ylittåa isannalle annettavan sopivan oraalisen yksikkoannoksen koon. Liialliset maarat tavan- I: 3 Ο η r r 7 >ι!ζυό omaisia polymeerisia sideaineita voivat lisåksi hairita tavoiteltua yhtajaksoista ytimen sisaltaman aktiivisen aineen vapautumisprofiilia, hidastamalla liiallisesti aktiivisen aineen liukenemista ja vapautumista maha-suo-5 likanavaan, tai tukkimalla yhden tai useamman kulkurei-teista, aiheuttaen siten mekanismin potentiaalisen mur-tumisen.
Nyt on havaittu, etta aktiivista ainetta sisaitava ydin 10 voidaan paailystaa olennaisen tasaisesti vesiliukoisen kalvokerroksen kasittavaiia erilliselia ohuella sisaker-roksella, joka kasitelty ydin voidaan sen jalkeen paal-lystaa ulkokerroksella, joka koostuu puoliiapaisevasta membraaniaineesta, joka sitoutuu aktiivisesti sisakerrok-15 seen, muodostaen pysyvan lamellisen osmoottisesti aktiivisen mekanismin, josta paaasiallisesti puuttuvat edella mainitut haitat.
Keksinnon tarkoituksena on sen mukaisesti antaa kayttoon 20 osmoottinen antosysteemi metoprololin oraaliseksi antami-seksi. Keksinnon mukaisella menetelmallå valmistettu systeemi kasittaa muotoillun kiintean tablettiytimen, joka sisaitaa farmaseuttisesti hyvaksyttavaa metoprololi-suolaa, joka ydin on paailystetty vesiliukoista kalvo-25 materiaalia olevalla erilliselia sisakerroksella, puoli-lapaisevan muotoillun kuoren ymparoidessa mainittua sisa-kalvokerrosta ja ollessa siihen adhesiivisesti sitoutu-nut, ja vahintaan yhden kulkureitin molemmissa kerroksis-sa, joka valittaa yhteytta ytimen ja ulkoisen kayttoym-30 pariston valilia, metoprololin annostelemiseksi hallitul-la yhtajaksoisella tavalla maha-suolikanavaan.
Naita ja muita esilia olevaa keksintoa koskevia kohteita kuvaillaan taydellisemmin seuraavissa yksityiskohtaisissa 35 esityksissa.
Esilia oleva keksinto koskee menetelmaa oraalisen osmoot- 4 C ' c" I '
·; l o vJ
tisen antosysteemin valmistamiseksi, joka on kåyttokel-poinen metoprololin antamiseksi låmminveriselle nisåkås-isånnålle, joka systeemi sisåltåå farmaseuttisesti hyvåk-syttåvån metoprololisuolan, aktiivisen aineen vapautta-5 miseksi hallitusti ja yhtåjaksoisesti noin 50 - noin 90 paino-%:isesti xnaha-suolikanavaan nopeudella noin 5-12 paino-% ainetta tunnissa. Oraalisen osmoottisen antosysteemin (OROS) valmistusmenetelmå kåsittåå paaasiallisesti seuraavat vaiheet: 10 puristetaan tabletin ydin a), joka sisaltaa osmoottisesti aktiivisen koostumuksen, joka kåsittaa tehokkaan måårån farmaseuttisesti hyvåksyttåvåå metoprololisuolaa yhdesså farmaseuttisesti hyvaksyttavån tabletin sideaineen kans-15 sa, ja valinnaisesti osmoottisesti aktiivisen liikkeel-lepanevan aineen ja/tai muita farmaseuttisesti hyvaksyt-tåviå lisåaineita; kalvopåållystetåån ydin a) vesiliukoisen ja yhtenåisen 20 påållyksen kåsittåvållå erillisellå sisåkerroksella b), jota on låsnå noin 0,3 % - noin 10 % ytimen painosta; lisåtåån puolilåpåisevå erillinen ulkokerros c), joka on metoprololia låpåisemåton ja maha-suolinestettå låpåise-25 vå, ja joka ympåroi sisåkerrosta b) ja on siihen tarttu-vasti sitoutunut; ja tehdåån våhintåån yksi kulkureitti d) molempien kerrosten b) ja c) låpi aktiivisen aineen metoprololin annostele-30 miseksi, joka reitti yhdiståå tabletin ytimen a) ja ul-koisen ympåriston.
Tabletin ydin a) sisåltåå 5-20 paino-%, edullisesti 8-10 paino-% tabletin s idea inetta, 0-5 paino-%, edullisesti 35 1-5 paino-%, edullisemmin 2-4 paino-% tabletoinnin voi- teluainetta, 0-75 paino-%, edullisesti 0-45 paino-%, edullisemmin 0-20 paino-% osmoottisesti aktiivista liik- C' r\ η <- -? . ti / uO 5 keellepanevaa ainetta, ja lopun ollessa kohtalaisesti veteen liukenevaa farmaseuttisesti hyvaksyttavaå metopro-lolisuolaa, kaikkien perustuessa ydinkoostumuksen koko-naispainoon.
5
Kohtalaisesti veteen liukeneva farmaseuttisesti hyvaksyt-tSva metoprololin suola on edullisimmin metoprololifuma-raatti. THmå suola liukenee vesipitoisessa ympåristossa aktivoitumisen yhteydessS maha-suolikanavassa, vesipitoi-10 sen nesteen imeytyesså diffuusion avulla puolilåpåisevan ulkokerroksen c) ja vesiliukoisen kerroksen b) lapi tab-letin ydinosaan a), ja muodostaessa jatkuvasti metoprololin ja/tai osmoottisen liikkeellepanevan aineen sisaltå-vaa vakevåa osmoottisesti aktiivista liuosta. Vakeva suo-15 laliuos aiheuttaa osmoottisen painegradientin ulkoista vesipitoista maha-suolinestetta vastaan, ja sita vapautuu b)- ja c)-kerroksissa olevien yhden tai useamman kulku-reitin d) kautta, jotka ovat yhteydessa seka tabletin ydinosaan ettå ulkoiseen ymparistoon, farmaseuttisesti 20 aktiivisen aineen annostelemiseksi hallitulla, edullises-ti yleensa vakionopeudella. Ruumiinnesteen sisaanvirtauk-sen maha-suolikanavasta puolilHpaisevan kuoren lapi aiheuttaa osmoottinen painegradientti, ja se aiheuttaa metoprololisuolan jatkuvaa liukenemista systeemin ytimes-25 sa a). Valittu metoprololisuola on edullisesti vain ra-joitetusti tai kohtalaisesti liukenevainen imeytyneeseen vesipitoiseen ruumiinnesteeseen, siten etta aktiivista ainetta vapautuu yhtåjaksoisesti pitkan ajanjakson ku-luessa, yllapitamalla ydinkoostumuksen sisåista liukene-30 misnopeutta.
Metoprololisuolan liukoisuus veteen on edullisesti 0,1 -noin 0,6 g/cm3 noin 37°C:ssa, joka voidaan maarittaa yksinkertaisesti liuottamalla suolaa veteen. Metoprololin 35 farmaseuttisesti hyvaksyttavia suoloja ovat esimerkiksi mono- ja dikarboksyylihappojen alemmat alkanoaatit, kuten esimerkiksi fumaraatti, maleaatti, ja asetaatti, edulli- r r λ r -t
6 7 l Z u J
simmin fumaraattisuola.
Sopiviin tabletoinnin voiteluaineisiin lukeutuvat esimer-kiksi ne, jotka ovat alalla tunnettuja, kuten esiinerkiksi 5 piihapot, maissitSrkkelys, talkki, magnesiumstearaatti, steariinihappo, ja suurimolekyylipainoiset, edullisesti yli 1000, polyetyleeniglykolit, edullisesti magnesium-stearaatti.
10 Osmoottisesti aktiivinen liikkeellepaneva aine on edullisesti tyypillisesti sokerialkoholi, kuten esiinerkiksi mannitoli tai sorbitoli, tai sokeri yhdessa polysakka-ridien kanssa, kuten esiinerkiksi dekstroosi ja maltoosi, tai se on fysiologisesti siedettava ionimuotoinen suola, 15 joka on sekoituskelpoinen muiden komponenttien kanssa, kuten esiinerkiksi natrium- tai kaliumkloridi, tai urea. Monet dissosioituvat yhdisteet ovat myos sopivia.
Sideainekomponentiksi valitaan tavallisesti mika tahansa 20 tyypillinen tabletoinnin sideaine, jota kaytetaan table-tointialalla; poly-N-vinyylipyrrolidoni on kuitenkin edullinen, molekyylipainon ollessa edullisimmin 10 000-60 000. Povidone USP (U.S. Pharmacopoeia) on edullinen sideaine, jota on saatavissa kaupallisesti kauppanimella 25 "Plasdone" GAF-yhtioltå. Sideainetta kaytetaan edullisesti måårinå 5-20 paino-%, edullisemmin 8,5-15 paino-% ja kaikkein edullisimmin 8,5-13 paino-% ytimen kokonaispai-non mukaan.
30 Poly-N-vinyylipyrrolidoni on edullinen tabletoinnin side-aineena, koska tama lisaaine vahentaa metoprololisuolan murenevuutta tabletointiprosessissa.
Edellå kuvailtu tabletin ydin paallystetaan yhtenaisen 35 paallystysaineen kasittavalla erillisella sisakerroksel-la, joka kasittaa paåasiallisesti ohuen, vesiliukoisen, kalvon muodostavan sideainekerroksen, jonka maara vaih- I: c r 9 η 7
Il /- >J O
7 telee alueella 0,3-10 paino-%, edullisesti 0,5-2 paino-% perustuen ytimeen. Pohjimmiltaan mika tahansa vesiliukoi-nen kalvon muodostava aine, joka on farmaseuttisesti hy-våksyttåva, on sopiva. Edullisiin aineisiin lukeutuvat, 5 niihin rajoittumatta, hydroksipropyylirnetyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, metyyliselluloosa, polyetylee-niglykoli, poly(oksipropyleeni)-poly(oksi-etyleeni)-seka-polymeerit (poloksameerit ja kaanteiset poloksameerit).
10 Polyetyleeniglykolien painokeskimaMrainen molekyylipaino on sopivasti 400-8 000, kun taas selluloosajohdannaisten viskositeettitaso on 3-4 000 cps (mPa.s). Edellisten, kalvon muodostavien sideaineiden seokset ovat myos sopi-via, edullisesti våhintåan 50 % hydroksipropyylimetyyli-15 selluloosaa, ja edullisinunin hydroksipropyylimetyyli-selluloosaa yhdessa pienempien roaarien kanssa polyety-leeniglykolia ja/tai polyvinyylipyrrolidonia. Kalvon muodostava sideainekerros voi lisaksi sisaltaa jopa 10 % tahmeudenestoainetta, varsinkin talkkia tai titaaniok-20 sidia, edullisinunin aina 10 paino-%:iin saakka perustuen koko kalvon muodostavaan sideainekerrokseen; tahmeudenes-toaineiden, tyypillisesti kaytettyinM, keskimaarainen partikkelikoko on vShemman kuin 25 mikronia.
25 Puolilapaiseva erillinen ulkokerros on olennaisesti meto-prololia lapaisematon mutta lSpaisee maha-suoliruumiin-nestetta ja koostuu aineesta, jolla on kyky muodostaa kalvoja, ja joka ei vaikuta haitallisesti metoprololisuo-laan. Erillinen ulkokerros ymparoi sisSkerrosta ja on 30 siihen sitoutunut adhesiivisesti ja se on liukenematon maha-suolikanavaan ja erodoitumaton, tai se voi olla biologisesti erodoituva ennalta maaråttavan ajanjakson jalkeen, bioeroosion soveltuessa aktiivisen laakeaineen vapautumisjakson loppuun. Kaikissa tapauksissa se on 35 maha-suoliliuotinta puolilapaiseva mutta ei lapaise aktiivista ainetta sisåltavaa liuotetta, ja se on sopiva systeemin konstruointiin. Sopivat aineet muodostavat Λ Ο Λ r *) g / i * ^ o membraaneja, jotka tunnetaan alalla osmoosi- ja kåån-teisosmoosimembraaneina, kuten esimerkiksi kaupallisesti saatavat pehmittåmåton selluloosa-asetaatti, pehmitetty selluloosa-triasetaatti, agarasetaatti, amyloositriase-5 taatti, beetaglukaaniasetaatti, beetaglukaanitriasetaat-ti, selluloosa-asetaattietyylikarbamaatti, selluloosa-asetaattiftalaatti, selluloosa-asetaattimetyylikarbamaat-ti, selluloosa-asetaattisukkinaatti, selluloosa-asetaat-tidimetyyliaminoasetaatti, selluloosa-asetaattietyylikar-10 bonaatti, selluloosa-asetaattixnetyylisulfonaatti, sel- luloosa-asetaattibutyylisulfonaatti, selluloosa-asetaat-tipropionaatti, poly(vinyylimetyyli)eetteripolymeerit, selluloosa-asetaattioktaatti, selluloosa-asetaattilau-raatti, selluloosa-asetaatti-p-tolueenisulfonaatti, 15 etyyliselluloosa, johanneksenleipapuupavun kumin triase-taatti, selluloosa-asetaatti asetyloidun hydroksietyyli-selluloosan kanssa, hydroksyloitu etyleenivinyyliasetaat-ti, polymeerisista epoksideista valmistetut osrooottiset membraaniaineet, alkyleenioksidialkyyliglysidyylieet-20 terit, polyuretaanit, polyglykolihappo, ja alalla tun- netut polykationi-polyanioniroembraanit. Yleensa sellaiset membraanit, joiden nesteen lapaisevyys on val illå noin 0,01 - 10 cm3/cra2 x tunti tai påivå tai enenunån, ilmakehån paineessa kyllåstettya tuoteliuosta vastaan noin 30 25 °C:ssa, ja jotka ovat samanaikaisesti metoprololisuola-liuosta olennaisesti låpåiseroåttomiå, ovat kåyttokel-poisia.
Edullisia puolilåpåiseviå membraaniaineita ovat polyure-30 taanit, selluloosa-asetaatti, etyyliselluloosa, ja sel-luloosa-asetaattibutyraatti. Selluloosa-asetaatti on edullisin.
Kåyttokelpoisia kuorimateriaaleja ja laiteparametrejå ku-35 vaillaan yleisesti, esimerkiksi, US-patenttijulkaisussa n:o 3,916,899, joka julkaisu s i så 1 lytetåån tåhån kokonn i-suudossaan viitteenå.
I: p r\ r r·. '7 g ί ' .il vj ό
Metoprololisuolan maårå, ilmaistuna vapaana metoprololi-emåksenå, voi vaihdella, mutta se on edullisesti val il la noin 25 - noin 500 mg tablettisysteemiyksikkoå kohti.
5 Ydin sisaltaå edullisesti valilla noin 30 - noin 400 mg metoprololia, edullisemmin 100-400 mg metoprololia, viela edullisemmin 200-400 mg metoprololia, edullisimmin 250-400 mg metoprololia, kaikki suolan muodossa.
10 Metoprololisuolaa sisSltava, esilla olevan keksinnon mukaisesti valmistettu oraalinen osmoottinen systeemi on sopiva hoidettaessa sellaisia tiloja nisakkailla, mukaan-lukien ihminen, jotka ovat alttiita beetal-lisamunuaisre-septoria estaville aineille. Edullisiin indikaatioihin 15 lukeutuu niiden indikaatioiden hoitaminen, joihin meto-prololin ja sen farmaseuttisesti hyvaksyttavien suolojen tiedetaan olevan kayttokelpoisia, mukaanlukien veren-painetauti, rasitusrintakipu (angina pectoris), sydamen sykinnan epasaånnollisyys, ja verenkierrollisesti vakai-20 den potilaiden hoitaminen, joilla on sydanlihaskuolio, sydan-verisuonikuolleisuuden vahentamiseksi.
Metoprololitartraatille, jota on kaupallisesti saatavissa tablettimuodossa, on ominaista valiton vapautumisprofii-25 li, eika se esiinny nopeussaatoisessa, jatkuvasti annos-teltavassa muodossa. Monikerta-annostuksessa sellaiset ei-jatkuvatoimiset muodot saavat aikaan heilahteluja huippujen ja laskujen valilla veriplasmatasoissa kuin myos beetasalpauksen tasoissa. Vaikkakin sellaisten 30 tavanomaisten muotojen tiheampi antaminen voi vahentåa nåita heilahteluja, se rasittaa joitakin potilaita ja voi vahentaa mukautumista. Vaikkakin tavanomaisen metoprololisuolan yksinkertaiset paivaannokset ovat riittavia, jos ainoana tarkoituksena on alentaa verenpainetta, kolmesti 35 påivasså tapahtuva låakitys on suositeltavaa rytmihai-rioiden hillitsemiseksi, ja kahdesti paivassa tapahtuva laåkitys on suositeltavaa sydaninfarktille ja sydankou- 10 S02C3 ristukselle ominaisten indikaatioiden tukihoitovaiheessa.
Tainan keksinnon mukaisessa systeemisså laakitys annetaan kerran paivassa kaikissa edella mååritellyisså indikaa-5 tioissa, aktiivisen aineen, edullisesti metoprololin totaaliseksi vapauttamiseksi maaråvålilla noin 25 ja noin 500 mg annosyksikkoå kohti, edullisemmin metoprololiemåk-sen suolamuodon vapauttamiseksi maarana noin 30-500 mg, edullisimroin 1:1 fumaraattisuolan muodossa, jossa yh-10 teydessa noin 50 %:sta noin 90 %:iin saakka mainittua aktiivista ainetta vapautuu olennaisesti jatkuvalla nopeudella noin 5 - noin 12 paino-% tunnissa.
Ydinosa on tablettimuodossa, joka on kalvopaallystetty 15 kalvon muodostavalla sideaineella, ja tåma "paallystetty ydin" on kalvopaallystetty puolilåpaisevalla membraanima-teriaalilla. Ydinkoostumus valmistetaan edullisesti yh-distamalla kohtuullisesti vesiliukoinen metoprololin suola tabletoinnin sideaineen kanssa, edullisesti poly-N-20 vinyylipyrrolidonin kanssa, joko kuivasekoittamalla ja rakeistamalla veden tai etanolin tai vesi-etanoliseoksen lasnaollessa, tai sekoittamalla mainittua farmaseuttises-ti aktiivista ainetta tabletoinnin sideaineen (so. poly-N-vinyylipyrrolidoni tai hydroksipropyylimetyyliselluloo-25 sa tai niiden seos) vesi-, etanoli tai vesi-etanoliliuok-sen kanssa, rakeistamalla seos jalkeenpain, kuivaamalla sen jalkeen rakeistettu tuote ja jauhamalla se, ja valin-naisesti sekoittamalla kuivatut jauhetut rakeet tabletoinnin voiteluaineen kanssa, ja lopuksi puristamalla 30 tuloksena olevat rakeet tableteiksi ytimen muodostamisek-si .
Ydin paållystetåån sen jalkeen ohuesti ja tasaisesti kalvon muodostavaa sideainetta, esim. hydroksipropyyli-35 metyyliselluloosaa tai muuta kalvon muodostavaa sideainetta, sisaltavalla liuoksella, ja paallystetty ydin-tabletti paallystetaan sen jalkeen myohemmin kalvon 11 po r r 7 ι ’ / υ Ο muodostavalla liuoksella, joka sisSltaå puolilåpåisevåa membraanimateriaalia, esim. kåyttåmallå tavanomaista kalvopaållystystekniikkaa, kuten Wurster Air-suspensio-tekniikkaa tai paMllystysmuottia, ydintabletin saamiseksi 5 puolilåpåisevan muotoillun kuoren sisåån. Tuloksena oleva mekanismi varustetaan våhintaan yhdella, kummankin ker-roksen låpåisevalia kulkureitilia, metoprololisuolan vapauttamiseksi, vSkevoityneena tai kyllåstettyna, os-moottisesti ytixnesta maha-suolikanavaan hallitulla nopeu-10 della. Kulkureitti (-reitit) voidaan muodostaa in situ, kayttamana heterogeenista liuosta ydintabletin paailys-tamiseksi, joka sisåltMa puolilapaisevan membraanin kal-voninuodostusliuosta ja veteen tai maha-suolinesteeseen liukenevaa ainetta, joiden avulla kulkureitit muodos-15 tetaan in situ kayttoymparistossa, tai puolilapaiseva muotoiltu kuori voidaan porata, joko mekaanisesti tai kayttamalla laseria, kulkureitin tai kulkureittien muo-dostamiseksi.
20 Kulkureitin aukon koko vaihtelee, riippuen ytimen koosta, tarkasta halutusta vapauttamisprofiilista, ja kulkureittien maarasta. Silloin kun lasna on yksi kulkureitti, aukon koko voi vaihdella esimerkiksi vålilla noin 0,1 mm ja noin 0,8 mm. Kalvon muodostavaa puolilapaisevaa kuori-25 materiaalia laitetaan paallystettyyn tablettiytimeen orgaanista liuotinta sisaltavan liuoksen muodossa. Sopi-via liuottimia ovat esimerkiksi dioksaani, dietyylieet-teri, alemmat alkanolit kuten metanoli tai etanoli, ja halogenoidut alemmat alkaanit kuten kloroformi tai mety-30 leenikloridi, tai niiden seokset. Kaytettavån puolilapaisevan membraanimateriaalin maara yksikkoannosta kohti vaihtelee, riippuen esimerkiksi membraanimateriaalin lapaisevyysominaisuuksista. Kaytettaessa esimerkiksi selluloosa-asetaattia kalvonmuodostusaineena, voidaan 35 kayttaa maaraa, joka on valilla noin 4 ja noin 30 pai-no-%, edullisesti valilla noin 10 - noin 20 paino-%, perustuen systeemin kokonaispainoon.
12 Γ Π 2 O 3
Seuraavat esimerkit ovat pelkaståån esillå olevaa keksin-t5a kuvaavia, eikå niita tulisi tarkastella esillå olevan keksinndn piiriå rajoittavina. Kaikki osuudet ovat painon 5 mukaan, ellei toisin ole mååritelty.
Esimerkki 1 3800 g metoprololifumaraattia ja 190 g hydroksipropyyli-10 metyyliselluloosaa seulotaan erikseen seulamittaan 30 ja vastaavasti 16 (mesh). Seulotut aineet sekoitetaan sen jålkeen keskenåån, seosta rakeistetaan 1000 ml:n tilavuu-dessa polyvinyylipyrrolidonin 10-%:ista w/v liuosta etyy-lialkoholin ja veden 70:30 tilavuusosaisessa seoksessa.
15 Rakeita kuivataan sen jålkeen 16 tunnin ajan uunissa 40°C:ssa, ja kuivatut rakeet jauhetaan ja sekoitetaan 120 g:n kanssa magnesiumstearaattia ja puristetaan lopuksi ytimiksi.
20 56,0 g hydroksipropyylimetyyliselluloosaa liuotetaan 750 ml:aan metyleenikloridi/metanolia, ja liuosta kåytetåån ytimien påållyståmiseksi yhtenåisesti kåyttåen leijupeti-laitetta, 24 g hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, 24 g polyetyleeniglykolia ja 252 g selluloosa-asetaattia 25 liuotetaan 5000 ml:aan metyleenikloridi/metanolia, ja liuosta kåytetåån hydroksipropyylimetyyliselluloosalla påållystettyjen ytimien påållyståmiseksi edelleen yhtenåisesti leijupetilaitteessa. Påållystetyt tabletit porataan sen jålkeen, josta on tuloksena noin 0,34 mm:n 30 sisålåpimittainen porausreikå, joka yhdiståå påållysteet-tomån ytimen ulkoympåristoon.
i 13 ? Π 2 ΰ 3
Esimerkit 2-10
Esimerkin 1 mukaista menettelya noudatetaan, paitsi etta jaljempana esitetyn taulukon sisaltamat muunnokset ote-5 taan kåyttoon.
aktiivi- ytimen si- ytimen granu- alapaal- nen aine g deaine (g) laattori (g) lys (g) 2. metoprolo- (3800) 10 lifumaraatti 3. metoprolo-litartraatti (4000) 4. HPC (190) 5. HPMC (190) 15 6. HPMC (380) 7. HPC (190) 8. HEC (190) 9. PVP (400) HPMC (30) 10. HPMC (30)/ 20 PVP (28)
Claims (8)
1. Menetelinå osmoottisesti annostavan oraalisen antosys-5 teemin valmistamiseksi, joka sisSltaa kohtalaisesti ve-teen liukenevan, farmaseuttisesti hyvaksyttavan metopro-lolisuolan, tunnettu siita, etta puristetaan tabletin ydin a), joka sisaltaå osmoottisesti aktiivisen 10 koostumuksen, joka kasittaa tehokkaan maaran farmaseuttisesti hyvaksyttavaa metoprololisuolaa yhdessa farmaseuttisesti hyvaksyttavan tabletin sideaineen kanssa, ja valinnaisesti osmoottisesti aktiivisen liikkeellepanevan aineen ja/tai muita farmaseuttisesti hyvaksyttavia lisa-15 aineita, kalvopaallystetaan ydin a) vesiliukoisen ja yhtenaisen paallyksen kasit-tavalla erillisella sisakerroksella b) , jota on lasna noin 0,3 - noin 10 % ytimen painosta; lisataan puolila-20 paiseva erillinen ulkokerros c), joka on metoprololia lapaisematon ja maha-suolinestetta lSpMiseva, ja joka ymparoi sisakerrosta b) ja on siihen adhesiivisesti sitoutunut; ja 25 ja tehdaan vahintaan yksi kummatkin kerrokset b) ja c) lapaiseva kulkureitti d) aktiivisen aineen metoprololin annostamiseksi, joka reitti yhdistaa tabletin ytimen a) ja ulkoympariston.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta metoprololisuola on metoprololifumaraatti (1:1). 1 I; Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu 35 siita, etta puolilapaisevM erillinen ulkokerros koostuu paaasiallisesti selluloosa-asetaatista. 15 C r' O Γ- ) u u o
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, ettå tabletin ydin sisaltaa noin 25 - noin 500 mg metoprololiemasta suolana.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta ydin sisaltaa 30 - 400 mg metoprololiemasta suolana.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu 10 siita, etta ydin sisaltaa noin 1 - noin 5 paino-% table-toinnin voiteluainetta.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta tabletoinnin voiteluaine on magnesiumstea- 15 raatti.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta erillinen sisakerros koostuu hydroksipropyy-limetyyliselluloosaa tai polyvinyylipyrrolidonia tai 20 niiden seoksia sisaltavasta paallysteesta.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta erillinen sisakerros koostuu polymeerisesta hydroksipropyy1imetyyliselluloosaa, polyvinyylipyrroli- 25 donia tai niiden seoksia sisaltavasta paallysteesta, joka sisaltaa O %:sta kaikkiaan 50 %:iin saakka polyetyleeni-glykolia. 16 c n o r, 7 :· i! / j ο
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/185,564 US4892739A (en) | 1988-04-25 | 1988-04-25 | Osmotic continuous dispensing oral delivery system containing a pharmaceutically acceptable active agent having a improved core membrane adhesion properties |
| US18556488 | 1988-04-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI891921A0 FI891921A0 (fi) | 1989-04-21 |
| FI891921A FI891921A (fi) | 1989-10-26 |
| FI90203B FI90203B (fi) | 1993-09-30 |
| FI90203C true FI90203C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=22681522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI891921A FI90203C (fi) | 1988-04-25 | 1989-04-21 | Menetelmä oraalisen antosysteemin valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4892739A (fi) |
| EP (1) | EP0339506B1 (fi) |
| JP (1) | JP2750150B2 (fi) |
| KR (1) | KR0125935B1 (fi) |
| AT (1) | ATE75939T1 (fi) |
| AU (1) | AU618083B2 (fi) |
| CA (1) | CA1334382C (fi) |
| DD (1) | DD288093A5 (fi) |
| DE (1) | DE58901373D1 (fi) |
| DK (1) | DK175232B1 (fi) |
| ES (1) | ES2031302T3 (fi) |
| FI (1) | FI90203C (fi) |
| GR (1) | GR3005399T3 (fi) |
| HU (1) | HU201469B (fi) |
| IE (1) | IE61223B1 (fi) |
| IL (1) | IL90019A (fi) |
| MX (1) | MX15754A (fi) |
| NO (1) | NO175186C (fi) |
| NZ (1) | NZ228845A (fi) |
| PH (1) | PH27150A (fi) |
| PT (1) | PT90341B (fi) |
| ZA (1) | ZA892998B (fi) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5023076A (en) * | 1987-02-27 | 1991-06-11 | Alza Corporation | Lamina comprising carboxyvinyl polymer |
| US5156850A (en) * | 1990-08-31 | 1992-10-20 | Alza Corporation | Dosage form for time-varying patterns of drug delivery |
| US5232705A (en) * | 1990-08-31 | 1993-08-03 | Alza Corporation | Dosage form for time-varying patterns of drug delivery |
| US6764697B1 (en) * | 1991-06-27 | 2004-07-20 | Alza Corporation | System for delaying drug delivery up to seven hours |
| DE69425453T2 (de) * | 1993-04-23 | 2001-04-12 | Novartis Ag, Basel | Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe |
| US8524277B2 (en) * | 1998-03-06 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
| US6099859A (en) | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| US6099862A (en) | 1998-08-31 | 2000-08-08 | Andrx Corporation | Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea |
| SE0003125D0 (sv) * | 2000-09-05 | 2000-09-05 | Astrazeneca Ab | Modified polymers |
| US6866866B1 (en) * | 2000-11-03 | 2005-03-15 | Andrx Labs, Llc | Controlled release metformin compositions |
| US6790459B1 (en) | 2000-11-03 | 2004-09-14 | Andrx Labs, Llc | Methods for treating diabetes via administration of controlled release metformin |
| WO2002036100A1 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-10 | Andrx Corporation | Controlled release metformin compositions |
| US20060034922A1 (en) * | 2000-11-03 | 2006-02-16 | Andrx Labs, Llc | Controlled release metformin compositions |
| US6610326B2 (en) | 2001-02-16 | 2003-08-26 | Andrx Corporation | Divalproex sodium tablets |
| KR20040018394A (ko) * | 2001-07-04 | 2004-03-03 | 썬 파마슈티컬 인더스트리스 리미티드 | 위 정체 제어되는 약물 전달 계 |
| GB2384986B (en) * | 2002-02-12 | 2004-01-07 | Reckitt Benckiser Healthcare | Compositions for the treatment of disorders of the upper gastrointestinal tract |
| AU2003241537A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-12 | Andrx Corporation | Biguanide formulations |
| US20050051922A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-03-10 | Avinash Nangia | Pharmaceutical composition with sodium lauryl sulfate as an extra-granular absorption/compression enhancer and the process to make the same |
| US20050048119A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-03-03 | Avinash Nangia | Controlled release composition with semi-permeable membrane and poloxamer flux enhancer |
| KR20120034211A (ko) | 2002-09-20 | 2012-04-10 | 안드렉스 랩스 엘엘씨 | 약제학적 정제 |
| AU2003903507A0 (en) * | 2003-07-08 | 2003-07-24 | U. S. Filter Wastewater Group, Inc. | Membrane post-treatment |
| US7314640B2 (en) * | 2003-07-11 | 2008-01-01 | Mongkol Sriwongjanya | Formulation and process for drug loaded cores |
| US20050196446A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Huang Hai Y. | Polymeric compositions and dosage forms comprising the same |
| EP1729738B1 (en) * | 2004-03-05 | 2009-07-01 | McNeil-PPC, Inc. | Polymeric compositions and dosage forms comprising the same |
| US20050196447A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Huang Hai Y. | Polymeric compositions and dosage forms comprising the same |
| US20050196448A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Hai Yong Huang | Polymeric compositions and dosage forms comprising the same |
| US20050196442A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Huang Hai Y. | Polymeric compositions and dosage forms comprising the same |
| US20050287185A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | David Wong | Extended release oxybutynin formulation |
| EP1773477B1 (en) * | 2004-07-05 | 2011-09-07 | Siemens Water Technologies Corp. | Hydrophilic membranes |
| IL166114A0 (en) * | 2005-01-03 | 2006-01-15 | Calcident Active Ltd | Long-acting controlled-release pharmaceutical preparation for use in the oral cavity |
| CN102670539A (zh) * | 2011-03-14 | 2012-09-19 | 北京天衡药物研究院 | 琥珀酸美托洛尔渗透泵控释片 |
| CN102670555A (zh) * | 2011-03-14 | 2012-09-19 | 北京天衡药物研究院 | 富马酸美托洛尔渗透泵控释片 |
| CN104684632A (zh) | 2012-09-14 | 2015-06-03 | 伊沃夸水处理技术有限责任公司 | 用于膜的聚合物共混物 |
| CA2936746C (en) | 2014-10-31 | 2017-06-27 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| EP3322511B1 (en) | 2015-07-14 | 2022-09-07 | Rohm & Haas Electronic Materials Singapore Pte. Ltd | Aeration device for filtration system |
| JP2021531297A (ja) * | 2018-07-24 | 2021-11-18 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 経口投与可能であり、修飾された放出を有する薬学的投薬形態 |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| WO2022060909A1 (en) * | 2020-09-15 | 2022-03-24 | Synagile Corporation | Devices and methods for continuous extrusion of a drug into the mouth |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4256108A (en) * | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
| US4326525A (en) * | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
| US4439195A (en) * | 1980-10-14 | 1984-03-27 | Alza Corporation | Theophylline therapy |
| US4449983A (en) * | 1982-03-22 | 1984-05-22 | Alza Corporation | Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device |
| US4455143A (en) * | 1982-03-22 | 1984-06-19 | Alza Corporation | Osmotic device for dispensing two different medications |
| US4578075A (en) * | 1982-12-20 | 1986-03-25 | Alza Corporation | Delivery system housing a plurality of delivery devices |
| US4681583A (en) * | 1982-12-20 | 1987-07-21 | Alza Corporation | System for dispersing drug in biological environment |
| US4576604A (en) * | 1983-03-04 | 1986-03-18 | Alza Corporation | Osmotic system with instant drug availability |
| SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
| EP0153105B1 (en) * | 1984-02-10 | 1992-09-09 | Benzon Pharma A/S | Diffusion coated multiple-units dosage form |
| DK62184D0 (da) * | 1984-02-10 | 1984-02-10 | Benzon As Alfred | Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat |
| US4609374A (en) * | 1985-04-22 | 1986-09-02 | Alza Corporation | Osmotic device comprising means for governing initial time of agent release therefrom |
| US4693886A (en) * | 1985-04-22 | 1987-09-15 | Alza Corporation | Osmotic device with inert core |
| SE455836B (sv) * | 1985-10-11 | 1988-08-15 | Haessle Ab | Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning |
| EP0271438B1 (de) * | 1986-11-14 | 1992-04-29 | Ciba-Geigy Ag | Orales osmotisches System für Metoprolol mit verbesserten Formulierungseigenschaften |
-
1988
- 1988-04-25 US US07/185,564 patent/US4892739A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-04-11 AU AU32687/89A patent/AU618083B2/en not_active Expired
- 1989-04-18 IL IL9001989A patent/IL90019A/en unknown
- 1989-04-20 PH PH38540A patent/PH27150A/en unknown
- 1989-04-21 CA CA000597406A patent/CA1334382C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-21 DD DD89327857A patent/DD288093A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 AT AT89107213T patent/ATE75939T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 EP EP89107213A patent/EP0339506B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-21 ES ES198989107213T patent/ES2031302T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-21 MX MX1575489A patent/MX15754A/es unknown
- 1989-04-21 NZ NZ228845A patent/NZ228845A/xx unknown
- 1989-04-21 DE DE8989107213T patent/DE58901373D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-21 PT PT90341A patent/PT90341B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 FI FI891921A patent/FI90203C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-24 DK DK198901961A patent/DK175232B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-24 KR KR1019890005342A patent/KR0125935B1/ko active IP Right Grant
- 1989-04-24 NO NO891680A patent/NO175186C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-04-24 ZA ZA892998A patent/ZA892998B/xx unknown
- 1989-04-24 IE IE131689A patent/IE61223B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-24 HU HU891961A patent/HU201469B/hu unknown
- 1989-04-24 JP JP1101829A patent/JP2750150B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-11 GR GR920401014T patent/GR3005399T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90203C (fi) | Menetelmä oraalisen antosysteemin valmistamiseksi | |
| JP2656933B2 (ja) | 有効成分の投与のための医薬製剤 | |
| JP2592460B2 (ja) | 全身作用を有する経口治療組成物及びその製造方法 | |
| EP1027888B1 (en) | Osmotic system for delivery of solid amorphous dispersions of drugs | |
| ES2210454T3 (es) | Formulacion que contiene venlafaxina de liberacion prolongada. | |
| US20080089937A1 (en) | Controlled release drug compositions and preparation methods | |
| JPH11506774A (ja) | 予め形成した通路を有する放出性が制御された製剤 | |
| KR20090038392A (ko) | 방출 증진제를 포함하는 삼투 약물 전달 시스템 | |
| MXPA03001209A (es) | Forma de dosificacion de farmaco activada por hidrogel. | |
| US20180008558A1 (en) | Extended release compositions of an aminoalkyl nitrate | |
| KR20140131205A (ko) | 수용성 활성성분을 함유하는 서방형 약제학적 조성물 | |
| US20040058000A1 (en) | Controlled release capsule for delivery of liquid formulation | |
| CA1312016C (en) | Osmotic continuous dispensing oral delivery system containing a moderately water-soluble metoprolol salt having improved core composition and use thereof | |
| US20030219485A1 (en) | Oral osmotic controlled drug delivery system | |
| KR20070102557A (ko) | 오카페리돈을 포함하는 조성물 | |
| CA2223014C (en) | Controlled release formulation having a preformed passageway | |
| SI9200070A (sl) | Retardni pripravek za urapidil |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MA | Patent expired |