DK175232B1 - Oralt osmotisk dispenseringssystem indeholdende et farmakologisk aktivt stof - Google Patents

Description

i DK 175232 B1

Osmotiske afgivelsessystemer til oral indgift af lægemidler er kendt. Disse systemer afgiver det aktive stof på en reguleret og kontinuerlig måde over et længere ” 5 tidsrum til opnåelse af en terapeutisk virkning. Sådanne systemer er typisk beskrevet i US-patentskrift nr. 3.845.770, nr. 3.916.899 og nr. 4.016.880.

Systemerne anvender en semipermeabel formet vægmembran, som kan absorbere mave-tarmsaft, en kernedel indeholdende 10 det aktive middel alene eller sammen med farmaceutisk acceptable strækkemidler, såsom bindemidler, osmotisk aktive drivmidler og tabletteringshjælpemidler eller kombinationer deraf og mindst én passage eller kanal i vægmembranen til afgivelse af det aktive middel i 15 forbindelse med kernedelen og de ydre omgivelser. I mave-tarmkanalen absorberer systemet væske gennem den semipermeable membran, og væsken opløser det aktive middel og/eller det osmotisk aktive- opløste middel til dannelse af en opløsning eller suspension, som udøver en osmotisk 20 trykgradient mod den semipermeable vægmembran. Da vægmembranen kun er permeabel for vand, men praktisk taget impermeabel for den osmotisk aktive opløsning eller suspension, strømmer opløsningen eller suspensionen indeholdende lægemidlet gennem passagen eller kanalen 25 eller kanaler i væggen til de ydre omgivelser efter aktivering. Generelt er anvendelige semipermeable vægmaterialer og parametre til sådanne systemer beskrevet i US-patentskrift nr. 3.916.899, hvis indhold som følge af denne henvisning skal betragtes som en del af den 30 foreliggende beskrivelse.

Uheldigvis har mange faste farmaceutisk acceptable aktive midler og konventionelle osmotisk aktive drivmidler utilstrækkelig bindingsevne til filmmaterialet, som danner den semipermeable membran. Forsøg på at filmcoate kompri-

I DK 175232 B1 I

I 2 I

I merede kernetabletter eller lignende bestående af sådanne I

I midler eller blandinger af sådanne midler og opløselige I

I drivmidler kan derfor bevirke dårlig adhæsion mellem I

I 5 kernen og den semipermable membran- Som følge heraf har I

I det semipermeable membranovertræk tendens til at skalle af I

I kernen. Dette problem kan forværres, når man coater sådan- I

I ne kernetabletter med opløsninger indeholdende det semi- I

I permeable membranmateriale under anvendelse af konven- I

I 10 tionel luftsuspensionsteknik, f.eks. den såkaldte Wurster I

I Air-suspensionsteknik, hvor tabletkernen kan optage en I

I statisk ladning, der yderligere nedsætter ensartet I

I adhæsion mellem kernen og den dannede membranfilm. I

I Selv når relativt store mængder konventionelle polymere I

I 15 tabletbindemidler, såsom poly-N-vinylpyrrolidon, poly- I

I C(2-3)-alkylenglycoler eller hydroxy-lavalkyl-cellulose I

I eller blandinger deraf, fordeles ensartet i kernemateria- I

I let, kan der ofte konstateres ringe adhæsion mellem kernen I

I og membranovertrækket, hvilket fremkalder delaminering I

20 eller afskalning af membranen. I

I Endvidere er anvendelsen af store mængder konventionelle I

I polymere bindemidler sædvanlivis uønsket, hvor enheds- I

I dosismængden, som ønskes for det specifikt anvendte I

farmaceutisk acceptable aktive stof, er tilstrækkeligt I

I 25 stort til, at kernerne ved anvendelse af sådanne store I

I mængder bindemidler overstiger størrelsen for hensigts- I

I mæssig oral enhedsdosisindgift til patienten. Endvidere I

I kan store mængder konventionelle polymere bindemidler I

I indvirke på den ønskede kontinuerlige afgivelsesprofil I

I 30 for det aktive stof i kernen ved i for voldsom grad at I

I forsinke opløsningen og afgivelsen af det aktive stof til I

I mave-tarmkanalen eller ved at tilstoppe passagen eller I

I kanalerne i væggen, hvorved der opstår mulighed for, at I

DK 175232 B1 3 indgiftsformen går i stykker.

Det har vist, at kernen indeholdende det aktive middel kan coates praktisk taget ensartet med et indre tyndt særskilt 5 lag af et vandopløseligt filmlag, hvorpå den behandlede kerne derefter kan coates med det ydre lag bestående af et semipermeabelt membranmaterialet, som binder adhæsivt til det indre lag til dannelse af en stabil lamineret osmotisk aktiveret indgiftsform, som er praktisk taget fri for de 10 ovennævnte ulemper ved de kendte indgiftsformer.

Det er i overensstemmelse hermed formålet med opfindelsen at tilvejebringe et osmotisk afgivelsessystem til oral indgift af raetoprolol. Systemet omfatter en formet fast tabletkerne indeholdende et farmaceutisk acceptabelt 15 metoprololsalt coated med et særskilt inderlag af et vandopløseligt filmmateriale, en semipermeabel formet væg, som omgiver og er adhæsivt bundet til det indre filmlag, og mindst én passage eller kanal i begge lag i forbindelse med kernen og de ydre anvendelsesomgivelser til afgivelse 20 af metoprolol på reguleret kontinuert måde til mavetarmkanalen.

Disse og andre formål ved opfindelsen beskrives nærmere i det følgende.

Den foreliggende opfindelse angår et oralt osmotisk 25 afgivelsessystem, som er egnet til indgift af metoprolol til mennesker og varmblodede pattedyr, og som indeholder et farmaceutisk acceptabelt metoprololsalt til den regulerede kontinuerte afgivelse af fra ca. 50 til ca. 90 vægt-% af det aktive middel til mave-tarmkanalen i en 30 mængde på fra ca. 5 til ca. 12 vægt-% af midlet pr. time-Det orale osmotiske afgivelsessystem (OROS) består i det væsentlige af følgende bestanddele: I DK 175232 B1

I I

I a) En tabletkerne bestående af et osmotisk aktivt I

H materiale indeholdende en virksom mængde farmaceutisk I

I acceptabelt metoprololsalt i kombination med et I

I 5 farmaceutisk acceptabelt tabletbindemiddel og eventuelt et I

I osmotisk virksomt drivmiddel og/eller andre farmaceutisk I

I acceptable additiver, I

I b) et særskilt inderlag af et vandopløseligt og ensartet I

I overtræk på tabletkernen a) i en mængde på mellem ca. 0,3 I

I 10 og ca. 10 vægt-% af kernens vægt, I

I c) et semipermeabelt særskilt yderlag, som er impermeabelt I

I for metoprolol og permeabelt for mave-tarmvæske, og som I

I omgiver og er adhæsivt bundet til det indre lag a), og I

d) mindst én passage eller kanal gennem begge lagene b) og I

I 15 c) til afgivelse af det aktive middel metoprolol, i I

I forbindelse med tabletkernen a) og de ydre omgivelser. I

I Tabletkernen a) indeholder 5-20 vægt-%, fortrinsvis 8-10 I

I vægt-%, tabletbindemiddel, 0-5 vægt-%, fortrinsvis 1-5 I

I vægt-%, især 2-4 vægt-% tabletteringssmøremiddel, 0-75 I

I 20 vægt-%, fortrinsvis 0-45 vægt-%, især 0-20 vægt-% osmotisk I

I aktivt drivmiddel, og resten består af et moderat vandop- I

løseligt, farmaceutisk acceptabelt metoprololsalt. Alle I

I angivelser er baseret på den samlede kernesammensætning. I

I

I Det moderat vandopløselige, farmaceutisk acceptable I

I 25 metoprololsalt er fortrinsvis metoprolol-fumarat. Dette ' I

salt går i opløsning i det vandige miljø efter aktivering I

I i mave-tarmkanalen af den vandige væske, som absorberes I

I ved diffusion gennem det semipermeable yderlag c) og det I

I vandopløselige lag b) ind i tabletkernen a) til konti- I

I 30 nuerlig dannelse af en koncentreret osmotisk aktiv opløs- I

I ning af metoprolol og/eller det osmotiske drivmiddel. ! I

5 DK 175232 B1

Den koncentrerede saltopløsning udøver en osmotisk trykgradient mod den omgivende vandige mave-tarmvæske og afgives gennem en eller flere kanaler d) i lagene b) og c) 5 i forbindelse med såvel tabletkernedelen som de ydre omgivelser til afgivelse af det farmaceutisk aktive middel med en reguleret, fortrinsvis stort set konstant hastighed. Indstrømningen af kropsvæske fra mave-tarmkanalen gennem den semipermeable væg frembringes ved hjælp 10 af den osmotiske trykgradient og bevirker kontinuerlig opløsning af metoprololsaltet i kernen a) i systemet. Det valgte metoprololsalt har fordelagtigt kun begrænset eller moderat opløselighed i den absorberede vandige kropsvæske, således at det aktive middel afgives på kontinuert 15 måde over et længere tidsrum ved at opretholde den interne opløsningshastighed for kernesammensætningen.

Metroprololsaltet har fortrinsvis en vandopløselighed på fra c. 0,1 til ca. 0,6 g/cm^ ved 37°C, hvilket kan bestemmes ved simpelthen at opløse saltet i vand. Farmaceutisk 20 acceptable metoprololsalte er f.eks. lavalkanoater af mono- og dicarboxylsyrer, såsom fumaratet, maleatet og acetatet, fortrinsvis fumaratet.

Egnede tabletteringssmøremidler omfatter f.eks. de kendte smøremidler, såsom kiselsyre, majsstivelse, talkum, 25 magnesiumstearat, stearinsyre og polyethylenglycoler med høj molekylvægt, fortrinsvis over 1000. Især foretrækkes magnesiumstearat.

Det osmotisk aktive drivmiddel er fortrinsvis typisk en sukkeralkohol, såsom mannitol eller sorbitol, eller en 30 sukker i kombination med polysaccharider, såsom dextrose og maltose, eller et fysiologisk tolerabelt ionsalt, som er forligeligt med de øvrige bestanddele, f.eks. natrium-

I DK 175232 B1 I

I 6 i

eller kaliumchiorid, eller urinstof. Mange dissocierbare I

forbindelser er også egnede. I

Bindemiddelbestanddelen vælges sædvanligvis blandt de 5 typiske tabletteringsbindemidler, som anvendes inden for tabletteringsteknikken. Poly-N-polyvinylpyrrolidon er imidlertid det mest foretrukne, især med en molekylvægt på

H fra 10.000 til 60.000. Povidone USP (U.S. Pharmacopoeia) I

H foretrækkes, og dette produkt er kommercielt tilgængeligt 10 under handelsnavnet "Plasdone" fra GAF. Bindemidlet anvendes fortrinsvis i mængder på 5-20, især 8,5-15, helst 8,5-13 vægt-%, baseret på tabletkernes samlede vægt.

Poly-N-vinylpyrrolidon foretrækkes samt tabletterings- bindemidlet, da dette additiv nedsætter metoprololsaltets 15 sprødhed under tabletteringsprocessen.

Den ovenfor beskrevne tabletkerne er overtrukket med et særskilt inderlag af et ensartet overtræksmateriale, som i det væsentlige består af et tyndt vandopløseligt filmdan- nende bindemiddellag, som udgør fra 0,3 til 10, fortrins- 20 vis fra 0,5 til 2 vægt-%, beregnet på kernes vægt. Stort set alle vandopløselige filmdannende materialer, som er farmaceutisk acceptable, vil være velegnede. Som eksempler på foretrukne materialer kan nævnes hydroxypropylmethyl- cellulose, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcellulose, 25 hydroxyethylcellulose, methylcellulose, polyethylenglycol, H poly(oxypropylen)-poly(oxyethylen)-copolymerer (poloxamer og omvendte poloxamer). Polyethylenglycolerne har I hensigtsmæssigt en gennemsnitsmolekylvægt på 400-8000, H medens cellulosederivaterne har en viskositet på fra 3 til H 30 4000 cps. Der kan også anvendes blandinger af de ovenfor omtalte filmdannende bindemidler, fortrinsvis mindst 50% I hydroxypropylmethylcellulose, især hydroxypropylmethyl- I cellulose i kombination med en mindre mængde polyethylen- 7 DK 175232 B1 glycol og/eller polyvinylpyrrolidon. Det filmdannende bindemiddellag kan endvidere også indeholde op til 10% af et antiklæbemiddel, specielt talkum eller titandioxid, 5 fortrinsvis op til 10 vægt-%, beregnet på det samlede filmdannende bindemiddellag. Når der anvendes antiklæ-bemidler, har disse typisk en gennemsnitspartikelstørrelse på mindre end 25 micron.~

Det semipermeable særskilte yderiag er stort set imper-10 meabelt for metoprolol men permeabelt for mave-tarmvæske og af et materiale, som kan danne film, og som ikke påvirker metoprololsaltet i uheldig retning. Det særskilte yderlag omgiver og er adhæsivt bundet til inderlaget og er uopløseligt i mave-tarmkanalen og 15 ikke-nedbrydeligt, eller det kan være bionedbrydeligt efter et forud bestemt tidsrum med bioerosion svarende til afslutningen på afgivelsesperioden for det aktive stof. I begge tilfælde er det semipermeabelt for mave-tarmvæsken men ikke for opløsningen af det aktive stof og er egnet 20 til opbygning af systemet. Egnede materialer, som danner membraner, der er kendt som osmotiske eller omvendt osmotiske membraner, er f.eks. kommercielt tilgængeligt uplastificeret celluloseacetat, plastificeret cellulose-triacetat, agaracetat, amylosetriacetat, . /3-glucanacetat, 25 Ø-glucantriacetat, celluloseacetat, ethylcarbamat, cellu-loseacetatphthalat, celluloseacetatcarbamat. celluloseacetat succinat, celluloseacetatdimethylaminoacetat, cel-luloseethylcarbonat, celluloseacetmethylsulfonat, cellu-loseacetatbutylsulfonat, celluloseacetatpropionat, poly-30 (vinylmethyl )etherpolymerer, celluloseacetatoctat, cellu- loseacetatlaurat, celluloseacetat-p-toluensulfonat, ethyl-cellulose, triacetat fra johannesbrødgummiart, celluloseacetat med acetyleret hydroxyethylcellulose, hydroxyleret ethylenvinylacetat, osmotiske membranmaterialer fremstil-35 let af polymere epoxider, alkylenoxid-alkylglycidylethere,

I DK 175232 B1 I

I 8 I

polyurethaner, polyglycolsyre og kendte polykation-poly- I

I anionmembraner. Almindeligvis har sådanne membraner en I

I væskepermeabilitet på fra ca. 0,01 til 10 cm^/cm^ x time I

5 eller dag eller derover ved atmosfæretryk mod en mættet I

I produktopløsning ved ca. 30°C, og samtidig har de en høj I

I grad af impermeabilitet for metoprololsaltopløsningen. I

Foretrukne semipermeable membranmaterialer omfatter poly- I

urethaner, celluloseacetat, ethylcellulose og cellulose- 10 acetatbutyrat. Især foretrækkes celluloseacetat.

Generelt er nyttige vægmaterialer og parametre for systemet beskrevet i f.eks. US-patentskrift nr. 3.916.899, hvis indhold som følge af denne henvisning skal betragtes som en del af den foreliggende beskrivelse.

15 Mængden af metoprololsalt, udtrykt som fri metoprolol- base, i kernen kan variere, men udgør fortrinsvis fra ca.

25 til ca. 500 mg pr. enhedstablet. Kernen indeholder fortrinsvis fra ca. 30 til ca. 400 g metoprolol, især fra 100 til 400 mg metoprolol, mere fortrinsvis 200-400 g 20 metoprolol og mest fortrinsivs 250-400 g metoprolol, i form af et salt.

Det metoprololsaltholdige orale osmotiske system ifølge opfindelsen er egnet til behandling af de tilstande hos mennesker og pattedyr, som reagerer på Øi-adrenoreceptor- I 25 blokerende midler. Foretrukne indikationer omfatter be- handling af de indikationer, som metoprolol og dets farmaceutisk acceptable salte er kendt for at have en gunstig virkning på, herunder hypertension, angina pectoris, hjertearrhytmi og ved behandling af hæmody- 30 namiske stabile patienter med hjerteinfarkt til nedsæt- telse af cardiovaskulær dødelighed.

9 DK 175232 B1

Kommercielt tilgængeligt metoprololtartrat har en øjeblikkelig afgivelsesprofil og foreligger ikke i en hastighedsreguleret kontinuerlig afgivelsesform. Ved flere - 5 doseringer fremkalder sådanne ikke-kontinuerte former fluctuationer mellem toppe og dale udtrykt i blodplasmakoncentration samt graden af β-blokering. Selv om mere hyppig indgift af sådanne almindelige former kan nedsætte disse svingninger, er det besværligt for nogle patienter, 10 og det kan nedsætte compliance. Medens daglige engangs-doser med det almindelige metoprololsalt er passende, hvis det eneste formål er at nedsætte blodtrykket, tilrådes en indgift tre gange om dagen til behandling af arrhytmi og en indgivelse to gange om dagen til støttefasen for de 15 respektive indikationer af myocardinfarkt og angina pectoris.

Det omhandlede system tilvejebringer fordelagtigt en engangs-dagsdosering for alle de ovennævnte indikationer med en total afgivelse på mellem ca. 25 og ca. 500 mg 20 aktiv bestanddel pr. enhedsdosis, fortrinsvis fra ca. 30 til ca. 500 mg metoprololbase i form af et salt, fordelagtigt i form af 1:1-fumaratsaltet, hvor fra ca. 50 op til ca. 90% af det aktive middel frigøres med stort set konstant rate på fra ca. 5 til ca. 12 vægt-% pr. time. 1 2 3 4 5 6

Kernedelen har form af en tablet, som er filmcoated med et 2 filmdannende bindemiddel, og denne "coatede kerne" er 3 filmcoated med det semipermeable membranmateriale. Kerne 4 delen fremstilles fordelagtigt ved at kombinere det mode 5 rat vandopløselige metoprololsalt med tabletteringsbin- 6 demidlet, fortrinsvis poly-N-vinylpyrrolidon, enten ved tørblanding og granulering i nærværelse af vand eller ethanol eller en vand-ethanol-blanding eller ved blanding af det farmaceutisk aktive middel med en vandig, ethano-lisk eller vandig-ethanolisk opløsning af tabletterings-

I DK 175232 B1 I

I 10 I

I bindemiddel, dvs. poly-N-vinylpyrrolidon eller hydroxy- I

I propylmethylcellulose eller en blanding deraf, hvorpå I

I blandingen granuleres, tørres og formales og eventuelt I

I 5 blandes det tørrede formalede granulat med et tablette- I

I ringssmøremiddel, hvorpå de dannede granulater til sidst I

I komprimeres til tabletter, som udgør kernen. I

Kernen overtrækkes derefter tyndt og ensartet med en I

I opløsning af det filmdannende bindemiddel, f.eks. I

I 10 hydroxypropylmethylcellulose eller andre filmdannende I

I bindematerialer, og den coatede kernetablet overtrækkes I

I dernæst med en filmdannende opløsning indeholdende det I

I semipermeable membranmateriale, f.eks. ved anvendelse af I

I ' almindelig filmcoatningsteknik, såsom Wurster Air-suspen- I

I 15 sionsteknikken eller pandecoatning, til opnåelse af en I

I kernetablet omgivet af en semipermeabel formet væg. Den I

dannede genstand forsynes med mindst én passage gennem I

I begge lag til osmotisk afgivelse af metoprololsaltet som I

I en koncentreret eller· mættet opløsning fra kernen til I

I 20 mave-tarmkanalen med reguleret hastighed. Passagen eller I

I passagerne kan dannes in situ ved anvendelse af en I

I heterogen opløsning til at coate tabletkernen indeholdende 1 I

I den semipermeable membranfilmdannede opløsning og et vand- I

I eller mave-tarmvæske opløseligt materiale, hvorved I

I 25 pa'ssagerne dannes in situ i anvendelsesomgivelserne, eller I

I den semipermeable formede væg kan bores, enten mekanisk I

I eller ved anvendelse af en laser, til dannelse af passagen I

I eller passagerne. I

Størrelsen af passagens åbning varierer afhængigt af I

I 30 kernens størrelse, den nøjagtigt ønskede afgivelsesprofil I

I og antallet af passager. Hvor der findes én passage, kan I

I størrelsen af åbningen variere, f.eks. mellem ca. 0,1 og I

I ca. 0,8 mm. I

11 DK 175232 B1 Sædvanligvis påføres det fllmdannende, semipermeable vægmateriale den coatede tabletkerne i form af en opløsning indeholdende organisk opløsningmiddel. Egnede 5 opløsningsmidler omfatter f.eks. dioxan, diethylether, lavalkanoler, såsom methanol eller ethanol, og halogenerede lavalkaner, såsom chloroform og/eller meth-ylenchlorid eller blandinger deraf. Mængden af semipermeabelt membranmateriale, der anvendes pr. enheds-10 dosis, afhænger eksempelvis af membranmaterialets permeabilitetsegenskaber. Når der eksempelvis anvendes celluloseacetat som det filmdannende materiale, anvendes fra ca. 4 til ca. 30 vægt-%, fortrinsvis fra ca. 10 til ca. 20 vægt-%, baseret på tablettens samlede vægt.

15 Opfindelsen illustrres nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler, hvori alle dele er på vægtbasis, medmindre andet er anført.

Eksempel 1 3800 g metoprolol-fumarat og 190 g hydroxypropylmethyl-20 cellulose sigtes hver for sig til henholdsvis 30 og 16 mesh. De sigtede materialer sammenblandes derpå, og blandingen granuleres med 1000 ml 10%'s v/r-opløsning af polyvinylpyrrolidon i en 70:30-rumfangblanding af ethylalkohol og vand. Granulatet tørres derefter i 16 25 timer i et varmeskab ved 40°C, og de tørrede granulater formales og blandes med 120 g magnesiumstearat, hvorpå blandingen komprimeres til kerner.

56,0 g hydroxypropylmethylcellulose opløses i 150 ml methylenchlorid/methanol, og opløsningen anvendes til 30 ensartet overtrækning af kernerne under anvendelse af et fluidiseringsapparatur. 24 g hydroxypropylmethylcellulose,

I DK 175232 B1 I

I 12 I

I 24 g polyethylenglycol og 252 g celluloseacetat opløses i I

I 5000 ml methylchlorid/methanol, og opløsningen anvendes I

I til ensartet overtrækning af de hydroxypropylmethylcellu- I

5 loseovertrukne kerner i et fluidiseringsapparat. De over- I

I trukne tabletter bores derpå, hvorpå der dannes en åbning I

I med en diameter på ca. 0,34 mm, som forbinder den uover- I

I trukne kerne med de ydre omgivelser. I

I Eksempel 2-10 I

I 10 Der gås frem på samme måde som beskrevet ovenfor i I

I eksempel 1, bortset fra at der anvendes de i nedenstående I

I tabel anførte stoffer. I

I Aktivt g Kerne- Kerne- Subcoat I

I middel_binder (g) granulator (g) (g) I

I 15 2. metoprolol- I

I fumarat_(3800)___ I

I 3. metoprolol- I

I tartrat (4000)__ I

I 4. _„ HPC (190) _ I

I 20 5_.__HPMC (190) _ I

I 6._HPMC (380)_ __ I

I 7._HPC (190)_ I

I 8._HEC (190) I

I 9._PVP (400)_ HPMC (30) I

I 25 10. HPMC (30)/ I

I _ PVP (28) I

Claims (6)

1. 2. System ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 1 metoprololsaltet er metoprolol-fumarat (1:1). 1 System ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det 25 semipermeable særskilte yderlag i det væsentlige består af celluloseacetat. I DK 175232 B1 I I 14 I
2. 4. System ifølge krav 1, kendetegnet ved, at tablet- I I kernen indeholder fra ca. 25 til ca. 500 mg metoprololbase I I som et salt. I
3. 55. System ifølge krav 4, kendetegnet ved, at kernen I I indeholder 30-400 mg metoprololbase som et salt. I
4. 6. System ifølge krav 1, kendetegnet ved, at kernen I I indeholder fra ca. 1 til ca. 5 vægt-% tabletteringssmøre- I I middel. I I 10 7. System ifølge krav 6, kendetegnet ved, at tablet- I I teringssmøremidlet er magnesiumstearat. I
5. 8. System ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det I I særskilte inderlag består af et overtræk af hydroxy- I I propylmethylcellulose eller polyvinylpyrrolidon eller I I . 15 blandinger deraf. I
6. 9. System ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det I I særskilte inderlag består af en overtrækspolymer af I I hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidon eller I I blandinger deraf indeholdende fra 0 op til i alt 50% poly- I I 20 ehylenglycol. I I I i