FI90203B - Menetelmä oraalisen antosysteemin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä oraalisen antosysteemin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90203B FI90203B FI891921A FI891921A FI90203B FI 90203 B FI90203 B FI 90203B FI 891921 A FI891921 A FI 891921A FI 891921 A FI891921 A FI 891921A FI 90203 B FI90203 B FI 90203B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- metoprolol
- core
- salt
- process according
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Dental Tools And Instruments Or Auxiliary Dental Instruments (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
1 9G203
Menetelmä oraalisen antosysteemin valmistamiseksi 5
Osmoottiset antosysteemit lääkeaineiden antamiseksi oraalisesti ovat tunnettuja. Näiden systeemien avulla aktiivinen aine annostellaan hallitulla ja yhtäjaksoisella tavalla pitkän ajanjakson kuluessa terapeuttisen 10 vaikutuksen tuottamiseksi. Sellaisia systeemejä esitellään tyypillisesti US-patenttijulkaisuissa n:o 3,845,770, 3,916,899, 4,016,880 ja vastaavissa.
Systeemeissä käytetään puoliläpäisevää muotoiltua kuori-15 membraania, jolla on kyky imeä sisäänsä maha-suolinestettä, ydinosaa, joka sisältää aktiivista ainetta, yksin tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden, kuten esimerkiksi sideaineiden, osmoottisesti aktiivisten liikkeellepanevien aineiden ja tabletoinnin täyteaineiden 20 tai niiden yhdistelmien kanssa, ja vähintään yhtä kulkureittiä kuorimembraanissa, aktiivisen aineen annostelemi-seksi, joka välittää yhteyttä ydinosan ja ulkoisen ympäristön välillä. Maha-suolikanavassa systeemi imee nestettä puoliläpäisevän membraanin läpi, joka neste liuottaa 25 aktiivisen aineen ja/tai osmoottisesti aktiivisen liuenneen aineen, jolloin muodostuu liuos tai suspensio, joka aiheuttaa osmoottisen painegradientin puoliläpäisevää kuorimembraania vastaan. Koska kuorimembraani on vain vettä läpäisevä, mutta olennaisesti osmoottisesti ak-30 tiivistä liuosta tai suspensiota läpäisemätön, liuos tai suspensio, joka sisältää lääkeaineen, siirtyy kuoressa olevan kulkureitin tai -reittien kautta ulkoiseen ympäristöön aktivoitumisen jälkeen. Käyttökelpoisia puoliläpäiseviä kuoriaineita ja laiteparametrejä sellaisille 35 systeemeille kuvaillaan yleisesti US-patenttijulkaisussn n:o 3,916,899, joka julkaisu sisällytetään tähän viitteenä kokonaisuudessaan.
2 Γ n n. r 7 ι.Ι L U ό
Valitettavasti monet kiinteät farmaseuttisesti hyväksyttävät aktiiviset aineet ja tavanomaiset osmoottisesti aktiiviset liikkeellepanevat aineet eivät kykene riittäväs-5 ti sitoutumaan kalvomateriaaliin, joka muodostaa puoliläpäisevän membraanin. Sen mukaisesti, yritykset kokoon-puristettuja ytimiä sisältävien tablettien tai vastaavien peittämiseksi kalvolla, jotka ytimet sisältävät sellaisia aineita tai sellaisten aineiden ja liikkeellepanevien 10 liuenneiden aineiden seoksia, voivat johtaa heikkoon adheesioon ytimen ja puoliläpäisevän membraanin välillä. Puoliläpäisevä membraanipäällys on sen johdosta taipuvainen irtoamaan ytimestä. Tämä ongelma voi vaikeutua, kun yritetään päällystää sellaisia ydintabletteja liuosten 15 avulla, jotka sisältävät puoliläpäisevää membraaniainet-ta, käyttäen tavanomaista ilmasuspensiotekniikkaa, kuten esimerkiksi Wurster Air -suspensiotekniikka, jossa ydintabletti voi ottaa vastaan staattisen varauksen, mikä edelleen vähentää yhtenäistä adheesiota ytimen ja tulok-20 sena olevan membraanikalvon välillä.
Jopa silloin kun ydinkoostumuksen sekaan lisätään tasaisesti suhteellisen suuria määriä tavanomaisia polymeerisiä tabletin sideaineita, kuten esimerkiksi poly-N-vinyy-25 lipyrrolidonia, poly-C2-C3-alkyleeniglykoleja, tai hydrok-si-alempialkyyliselluloosaa tai niiden seoksia, voidaan tunnusomaisesti havaita heikkoa adheesiota ytimen ja membraanipäällyksen välillä, mikä johtaa lamellien erottumiseen tai membraanin irtoamiseen.
30
Tavanomaisten polymeeristen sideaineiden käyttäminen ylimäärin on myös epäedullista silloin, kun käytössä olevan tietynfarmaseuttisesti hyväksyttävän aktiivisen aineen tavoiteltu yksikköannostusmäärä on riittävän 35 korkea, jotta ytimien, joissa käytetään sellaisia suuria sideainemääriä, koko ylittää isännälle annettavan sopivan oraalisen yksikköannoksen koon. Liialliset määrät tavan- I: 3 O n r r 7 > ι) L U b omaisia polymeerisiä sideaineita voivat lisäksi häiritä tavoiteltua yhtäjaksoista ytimen sisältämän aktiivisen aineen vapautumisprofiilia, hidastamalla liiallisesti aktiivisen aineen liukenemista ja vapautumista maha-suo-5 likanavaan, tai tukkimalla yhden tai useamman kulkureiteistä, aiheuttaen siten mekanismin potentiaalisen murtumisen.
Nyt on havaittu, että aktiivista ainetta sisältävä ydin 10 voidaan päällystää olennaisen tasaisesti vesiliukoisen kalvokerroksen käsittävällä erillisellä ohuella sisäkerroksella, joka käsitelty ydin voidaan sen jälkeen päällystää ulkokerroksella, joka koostuu puoliläpäisevästä membraaniaineesta, joka sitoutuu aktiivisesti sisäkerrok-15 seen, muodostaen pysyvän lamellisen osmoottisesti aktiivisen mekanismin, josta pääasiallisesti puuttuvat edellä mainitut haitat.
Keksinnön tarkoituksena on sen mukaisesti antaa käyttöön 20 osmoottinen antosysteemi metoprololin oraaliseksi antamiseksi. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu systeemi käsittää muotoillun kiinteän tablettiytimen, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää metoprololi-suolaa, joka ydin on päällystetty vesiliukoista kalvo-25 materiaalia olevalla erillisellä sisäkerroksella, puoli-läpäisevän muotoillun kuoren ympäröidessä mainittua sisä-kalvokerrosta ja ollessa siihen adhesiivisesti sitoutunut, ja vähintään yhden kulkureitin molemmissa kerroksissa, joka välittää yhteyttä ytimen ja ulkoisen käyttöym-30 päristön välillä, metoprololin annostelemiseksi hallitulla yhtäjaksoisella tavalla maha-suolikanavaan.
Näitä ja muita esillä olevaa keksintöä koskevia kohteita kuvaillaan täydellisemmin seuraavissa yksityiskohtaisissa 35 esityksissä.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää oraalisen osmoot- 4 C ' c" I '
.- ·; l u vJ
tisen antosysteemin valmistamiseksi, joka on käyttökelpoinen metoprololin antamiseksi lämminveriselle nisäkäs-isännälle, joka systeemi sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävän metoprololisuolan, aktiivisen aineen vapautta-5 miseksi hallitusti ja yhtäjaksoisesti noin 50 - noin 90 paino-%:isesti maha-suolikanavaan nopeudella noin 5-12 paino-% ainetta tunnissa. Oraalisen osmoottisen antosysteemin (OROS) valmistusmenetelmä käsittää pääasiallisesti seuraavat vaiheet: 10 puristetaan tabletin ydin a), joka sisältää osmoottisesti aktiivisen koostumuksen, joka käsittää tehokkaan määrän farmaseuttisesti hyväksyttävää metoprololisuolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän tabletin sideaineen kans-15 sa, ja valinnaisesti osmoottisesti aktiivisen liikkeellepanevan aineen ja/tai muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita; kalvopäällystetään ydin a) vesiliukoisen ja yhtenäisen 20 päällyksen käsittävällä erillisellä sisäkerroksella b), jota on läsnä noin 0,3 % - noin 10 % ytimen painosta; lisätään puoliläpäisevä erillinen ulkokerros c), joka on metoprololia läpäisemätön ja maha-suolinestettä läpäise-25 vä, ja joka ympäröi sisäkerrosta b) ja on siihen tarttu-vasti sitoutunut; ja tehdään vähintään yksi kulkureitti d) molempien kerrosten b) ja c) läpi aktiivisen aineen metoprololin annostele-30 miseksi, joka reitti yhdistää tabletin ytimen a) ja ulkoisen ympäristön.
Tabletin ydin a) sisältää 5-20 paino-%, edullisesti 8-10 paino-% tabletin sideainetta, 0-5 paino-%, edullisesti 35 1-5 paino-%, edullisemmin 2-4 paino-% tabletoinnin voi teluainetta, 0-75 paino-%, edullisesti 0-45 paino-%, edullisemmin 0-20 paino-% osmoottisesti aktiivista liik- C' r\ n <- -? . ti / uO 5 keellepanevaa ainetta, ja lopun ollessa kohtalaisesti veteen liukenevaa farmaseuttisesti hyväksyttävää metopro-lolisuolaa, kaikkien perustuessa ydinkoostumuksen kokonaispainoon.
5
Kohtalaisesti veteen liukeneva farmaseuttisesti hyväksyttävä metoprololin suola on edullisimmin metoprololifuma-raatti. Tämä suola liukenee vesipitoisessa ympäristössä aktivoitumisen yhteydessä maha-suolikanavassa, vesipitoi-10 sen nesteen imeytyessä diffuusion avulla puoliläpäisevän ulkokerroksen c) ja vesiliukoisen kerroksen b) läpi tabletin ydinosaan a), ja muodostaessa jatkuvasti metoprololin ja/tai osmoottisen liikkeellepanevan aineen sisältävää väkevää osmoottisesti aktiivista liuosta. Väkevä suo-15 laliuos aiheuttaa osmoottisen painegradientin ulkoista vesipitoista maha-suolinestettä vastaan, ja sitä vapautuu b)- ja c)-kerroksissa olevien yhden tai useamman kulkureitin d) kautta, jotka ovat yhteydessä sekä tabletin ydinosaan että ulkoiseen ympäristöön, farmaseuttisesti 20 aktiivisen aineen annostelemiseksi hallitulla, edullisesti yleensä vakionopeudella. Ruumiinnesteen sisäänvirtauk-sen maha-suolikanavasta puoliläpäisevän kuoren läpi aiheuttaa osmoottinen painegradientti, ja se aiheuttaa metoprololisuolan jatkuvaa liukenemista systeemin ytimes-25 sä a). Valittu metoprololisuola on edullisesti vain rajoitetusti tai kohtalaisesti liukenevainen imeytyneeseen vesipitoiseen ruumiinnesteeseen, siten että aktiivista ainetta vapautuu yhtäjaksoisesti pitkän ajanjakson kuluessa, ylläpitämällä ydinkoostumuksen sisäistä liukene-30 misnopeutta.
Metoprololisuolan liukoisuus veteen on edullisesti 0,1 -noin 0,6 g/cm3 noin 37°C:ssa, joka voidaan määrittää yksinkertaisesti liuottamalla suolaa veteen. Metoprololin 35 farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi mono- ja dikarboksyylihappojen alemmat alkanoaatit, kuten esimerkiksi fumaraatti, maleaatti, ja asetaatti, edulli- r r λ r -t
6 7 l Z u J
sinun in fumaraattisuola.
Sopiviin tabletoinnin voiteluaineisiin lukeutuvat esimerkiksi ne, jotka ovat alalla tunnettuja, kuten esimerkiksi 5 piihapot, maissitärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti, steariinihappo, ja suurimolekyylipainoiset, edullisesti yli 1000, polyetyleeniglykolit, edullisesti magnesiumstearaatti .
10 Osmoottisesti aktiivinen liikkeellepaneva aine on edullisesti tyypillisesti sokerialkoholi, kuten esimerkiksi mannitoli tai sorbitoli, tai sokeri yhdessä polysakkaridien kanssa, kuten esimerkiksi dekstroosi ja maltoosi, tai se on fysiologisesti siedettävä ionimuotoinen suola, 15 joka on sekoituskelpoinen muiden komponenttien kanssa, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumkloridi, tai urea. Monet dissosioituvat yhdisteet ovat myös sopivia.
Sideainekomponentiksi valitaan tavallisesti mikä tahansa 20 tyypillinen tabletoinnin sideaine, jota käytetään table-tointialalla; poly-N-vinyylipyrrolidoni on kuitenkin edullinen, molekyylipainon ollessa edullisimmin 10 000-60 000. Povidone USP (U.S. Pharmacopoeia) on edullinen sideaine, jota on saatavissa kaupallisesti kauppanimellä 25 "Plasdone" GAF-yhtiöltä. Sideainetta käytetään edullisesti määrinä 5-20 paino-%, edullisemmin 8,5-15 paino-% ja kaikkein edullisimmin 8,5-13 paino-% ytimen kokonaispainon mukaan.
30 Poly-N-vinyylipyrrolidoni on edullinen tabletoinnin sideaineena, koska tämä lisäaine vähentää metoprololisuolan murenevuutta tabletointiprosessissa.
Edellä kuvailtu tabletin ydin päällystetään yhtenäisen 35 päällystysaineen käsittävällä erillisellä sisäkerroksella, joka käsittää pääasiallisesti ohuen, vesiliukoisen, kalvon muodostavan sideainekerroksen, jonka määrä vaih- I: c r 9 η 7
Il /- >J O
7 telee alueella 0,3-10 paino-%, edullisesti 0,5-2 paino-% perustuen ytimeen. Pohjimmiltaan mikä tahansa vesiliukoinen kalvon muodostava aine, joka on farmaseuttisesti hyväksyttävä, on sopiva. Edullisiin aineisiin lukeutuvat, 5 niihin rajoittumatta, hydroksipropyyliroetyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, metyyliselluloosa, polyetylee-niglykoli, poly(oksipropyleeni)-poly(oksi-etyleeni)-seka-polymeerit (poloksameerit ja käänteiset poloksameerit).
10 Polyetyleeniglykolien painokeskimääräinen molekyylipaino on sopivasti 400-8 000, kun taas selluloosajohdannaisten viskositeettitaso on 3-4 000 cps (mPa.s). Edellisten, kalvon muodostavien sideaineiden seokset ovat myös sopivia, edullisesti vähintään 50 % hydroksipropyylimetyyli-15 selluloosaa, ja edullisimmin hydroksipropyylimetyyli-selluloosaa yhdessä pienempien määrien kanssa polyety-leeniglykolia ja/tai polyvinyylipyrrolidonia. Kalvon muodostava sideainekerros voi lisäksi sisältää jopa 10 % tahmeudenestoainetta, varsinkin talkkia tai titaaniok-20 sidia, edullisimmin aina 10 paino-%:iin saakka perustuen koko kalvon muodostavaan sideainekerrokseen; tahmeudenes-toaineiden, tyypillisesti käytettyinä, keskimääräinen partikkelikoko on vähemmän kuin 25 mikronia.
25 Puoliläpäisevä erillinen ulkokerros on olennaisesti meto-prololia läpäisemätön mutta läpäisee maha-suoliruumiin-nestettä ja koostuu aineesta, jolla on kyky muodostaa kalvoja, ja joka ei vaikuta haitallisesti metoprololisuo-laan. Erillinen ulkokerros ympäröi sisäkerrosta ja on 30 siihen sitoutunut adhesiivisesti ja se on liukenematon maha-suolikanavaan ja erodoitumaton, tai se voi olla biologisesti erodoituva ennalta määrättävän ajanjakson jälkeen, bioeroosion soveltuessa aktiivisen lääkeaineen vapautumisjakson loppuun. Kaikissa tapauksissa se on 35 maha-suoliliuotinta puoliläpäisevä mutta ei läpäise aktiivista ainetta sisältävää liuotetta, ja se on sopiva systeemin konstruointiin. Sopivat aineet muodostavat Λ Ο Λ r *> g / i * ^ o ö membraaneja, jotka tunnetaan alalla osmoosi- ja kään-teisosmoosimembraaneina, kuten esimerkiksi kaupallisesti saatavat pehmittämätön selluloosa-asetaatti, pehmitetty selluloosa-triasetaatti, agarasetaatti, amyloositriase-5 taatti, beetaglukaaniasetaatti, beetaglukaanitriasetaat-ti, selluloosa-asetaattietyylikarbamaatti, selluloosa-asetaattiftalaatti, selluloosa-asetaattimetyylikarbamaat-ti, selluloosa-asetaattisukkinaatti, selluloosa-asetaat-tidimetyyliaminoasetaatti, selluloosa-asetaattietyylikar-10 bonaatti, selluloosa-asetaattimetyylisulfonaatti, sel- luloosa-asetaattibutyylisulfonaatti, selluloosa-asetaat-tipropionaatti, poly(vinyylimetyyli)eetteripolymeerit, selluloosa-asetaattioktaatti, selluloosa-asetaattilau-raatti, selluloosa-asetaatti-p-tolueenisulfonaatti, 15 etyyliselluloosa, johanneksenleipäpuupavun kumin triase-taatti, selluloosa-asetaatti asetyloidun hydroksietyyli-selluloosan kanssa, hydroksyloitu etyleenivinyyliasetaat-ti, polymeerisistä epoksideista valmistetut osmoottiset membraaniaineet, alkyleenioksidialkyyliglysidyylieet-20 terit, polyuretaanit, polyglykolihappo, ja alalla tunnetut polykationi-polyanionimembraanit. Yleensä sellaiset membraanit, joiden nesteen läpäisevyys on välillä noin 0,01 - 10 cm3/cm2 x tunti tai päivä tai enemmän, ilmakehän paineessa kyllästettyä tuoteliuosta vastaan noin 30 25 °C:ssa, ja jotka ovat samanaikaisesti metoprololisuola-liuosta olennaisesti läpäisemättömiä, ovat käyttökelpoisia .
Edullisia puoliläpäiseviä membraaniaineita ovat polyure-30 taanit, selluloosa-asetaatti, etyyliselluloosa, ja sel-luloosa-asetaattibutyraatti. Selluloosa-asetaatti on edullisin.
Käyttökelpoisia kuorimateriaaleja ja laiteparametrejä ku-35 väillään yleisesti, esimerkiksi, US-patenttijulkaisussa n:o 3,916,899, joka julkaisu sisällytetään tähän kokonaisuudessaan viitteenä.
1: p r\ r r·. '7 g ί ' .il vj ό
Metoprololisuolan määrä, ilmaistuna vapaana metoprololi-emäksenä, voi vaihdella, mutta se on edullisesti välillä noin 25 - noin 500 mg tablettisysteemiyksikköä kohti.
5 Ydin sisältää edullisesti välillä noin 30 - noin 400 mg metoprololia, edullisemmin 100-400 mg metoprololia, vielä edullisemmin 200-400 mg metoprololia, edullisimmin 250-400 mg metoprololia, kaikki suolan muodossa.
10 Metoprololisuolaa sisältävä, esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettu oraalinen osmoottinen systeemi on sopiva hoidettaessa sellaisia tiloja nisäkkäillä, mukaanlukien ihminen, jotka ovat alttiita beetal-lisämunuaisre-septoria estäville aineille. Edullisiin indikaatioihin 15 lukeutuu niiden indikaatioiden hoitaminen, joihin meto-prololin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tiedetään olevan käyttökelpoisia, mukaanlukien verenpainetauti, rasitusrintakipu (angina pectoris), sydämen sykinnän epäsäännöllisyys, ja verenkierrollisesti vakai-20 den potilaiden hoitaminen, joilla on sydänlihaskuolio, sydän-verisuonikuolleisuuden vähentämiseksi.
Metoprololitartraatille, jota on kaupallisesti saatavissa tablettimuodossa, on ominaista välitön vapautumisprofii-25 li, eikä se esiinny nopeussäätöisessä, jatkuvasti annosteltavassa muodossa. Monikerta-annostuksessa sellaiset ei-jatkuvatoimiset muodot saavat aikaan heilahteluja huippujen ja laskujen välillä veriplasmatasoissa kuin myös beetasalpauksen tasoissa. Vaikkakin sellaisten 30 tavanomaisten muotojen tiheämpi antaminen voi vähentää näitä heilahteluja, se rasittaa joitakin potilaita ja voi vähentää mukautumista. Vaikkakin tavanomaisen metoprololisuolan yksinkertaiset päiväannokset ovat riittäviä, jos ainoana tarkoituksena on alentaa verenpainetta, kolmesti 35 päivässä tapahtuva lääkitys on suositeltavaa rytmihäiriöiden hillitsemiseksi, ja kahdesti päivässä tapahtuva lääkitys on suositeltavaa sydäninfarktille ja sydänkou- 10 S02C3 ristukselle ominaisten indikaatioiden tukihoitovaiheessa.
Tämän keksinnön mukaisessa systeemissä lääkitys annetaan kerran päivässä kaikissa edellä määritellyissä indikaa-5 tioissa, aktiivisen aineen, edullisesti metoprololin totaaliseksi vapauttamiseksi määrävälillä noin 25 ja noin 500 mg annosyksikköä kohti, edullisemmin metoprololiemäk-sen suolamuodon vapauttamiseksi määränä noin 30-500 mg, edullisimmin 1:1 fumaraattisuolan muodossa, jossa yh-10 teydessä noin 50 %:sta noin 90 %:iin saakka mainittua aktiivista ainetta vapautuu olennaisesti jatkuvalla nopeudella noin 5 - noin 12 paino-% tunnissa.
Ydinosa on tablettimuodossa, joka on kalvopäällystetty 15 kalvon muodostavalla sideaineella, ja tämä "päällystetty ydin" on kalvopäällystetty puoliläpäisevällä membraanima-teriaalilla. Ydinkoostumus valmistetaan edullisesti yhdistämällä kohtuullisesti vesiliukoinen metoprololin suola tabletoinnin sideaineen kanssa, edullisesti poly-N-20 vinyylipyrrolidonin kanssa, joko kuivasekoittamalla ja rakeistamalla veden tai etanolin tai vesi-etanoliseoksen läsnäollessa, tai sekoittamalla mainittua farmaseuttisesti aktiivista ainetta tabletoinnin sideaineen (so. poly-N-vinyylipyrrolidoni tai hydroksipropyylimetyyliselluloo-25 sa tai niiden seos) vesi-, etanoli tai vesi-etanoliliuok-sen kanssa, rakeistamalla seos jälkeenpäin, kuivaamalla sen jälkeen rakeistettu tuote ja jauhamalla se, ja valinnaisesti sekoittamalla kuivatut jauhetut rakeet tabletoinnin voiteluaineen kanssa, ja lopuksi puristamalla 30 tuloksena olevat rakeet tableteiksi ytimen muodostamiseksi .
Ydin päällystetään sen jälkeen ohuesti ja tasaisesti kalvon muodostavaa sideainetta, esim. hydroksipropyyli-35 metyyliselluloosaa tai muuta kalvon muodostavaa sideainetta, sisältävällä liuoksella, ja päällystetty ydin-tabletti päällystetään sen jälkeen myöhemmin kalvon 11 f! η r Γ 7 I ] / U Ο muodostavalla liuoksella, joka sisältää puoliläpäisevää membraanimateriaalia, esim. käyttämällä tavanomaista kalvopäällystystekniikkaa, kuten Wurster Air-suspensio-tekniikkaa tai päällystysmuottia, ydintabletin saamiseksi 5 puoliläpäisevän muotoillun kuoren sisään. Tuloksena oleva mekanismi varustetaan vähintään yhdellä, kummankin kerroksen läpäisevällä kulkureitillä, metoprololisuolan vapauttamiseksi, väkevöityneenä tai kyllästettynä, osmoottisesti ytimestä maha-suolikanavaan hallitulla nopeu-10 della. Kulkureitti (-reitit) voidaan muodostaa in situ, käyttämällä heterogeenistä liuosta ydintabletin päällystämiseksi, joka sisältää puoliläpäisevän membraanin kal-vonmuodostusliuosta ja veteen tai maha-suolinesteeseen liukenevaa ainetta, joiden avulla kulkureitit muodos-15 tetaan in situ käyttöympäristössä, tai puoliläpäisevä muotoiltu kuori voidaan porata, joko mekaanisesti tai käyttämällä laseria, kulkureitin tai kulkureittien muodostamiseksi .
20 Kulkureitin aukon koko vaihtelee, riippuen ytimen koosta, tarkasta halutusta vapauttamisprofiilista, ja kulkureittien määrästä. Silloin kun läsnä on yksi kulkureitti, aukon koko voi vaihdella esimerkiksi välillä noin 0,1 mm ja noin 0,8 mm. Kalvon muodostavaa puoliläpäisevää kuori-25 materiaalia laitetaan päällystettyyn tablettiytimeen orgaanista liuotinta sisältävän liuoksen muodossa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi dioksaani, dietyylieet-teri, alemmat alkanolit kuten metanoli tai etanoli, ja halogenoidut alemmat alkaanit kuten kloroformi tai mety-30 leenikloridi, tai niiden seokset. Käytettävän puoliläpäisevän membraanimateriaalin määrä yksikköannosta kohti vaihtelee, riippuen esimerkiksi membraanimateriaalin läpäisevyysominaisuuksista. Käytettäessä esimerkiksi seiluloosa-asetaattia kalvonmuodostusaineena, voidaan 35 käyttää määrää, joka on välillä noin 4 ja noin 30 pai-no-%, edullisesti välillä noin 10 - noin 20 paino-%, perustuen systeemin kokonaispainoon.
12 Γ Π 2 O 3
Seuraavat esimerkit ovat pelkästään esillä olevaa keksintöä kuvaavia, eikä niitä tulisi tarkastella esillä olevan keksinnön piiriä rajoittavina. Kaikki osuudet ovat painon 5 mukaan, ellei toisin ole määritelty.
Esimerkki l 3800 g metoprololifumaraattia ja 190 g hydroksipropyyli-10 metyyliselluloosaa seulotaan erikseen seulamittaan 30 ja vastaavasti 16 (mesh). Seulotut aineet sekoitetaan sen jälkeen keskenään, seosta rakeistetaan 1000 ml:n tilavuudessa polyvinyylipyrrolidonin 10-%:ista w/v liuosta etyylialkoholin ja veden 70:30 tilavuusosaisessa seoksessa.
15 Rakeita kuivataan sen jälkeen 16 tunnin ajan uunissa 40°C:ssa, ja kuivatut rakeet jauhetaan ja sekoitetaan 120 g:n kanssa magnesiumstearaattia ja puristetaan lopuksi ytimiksi.
20 56,0 g hydroksipropyylimetyyliselluloosaa liuotetaan 750 ml:aan metyleenikloridi/metanolia, ja liuosta käytetään ytimien päällystämiseksi yhtenäisesti käyttäen leijupeti-laitetta, 24 g hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, 24 g polyetyleeniglykolia ja 252 g selluloosa-asetaattia 25 liuotetaan 5000 ml:aan metyleenikloridi/metanolia, ja liuosta käytetään hydroksipropyylimetyyliselluloosalla päällystettyjen ytimien päällystämiseksi edelleen yhtenäisesti leijupetilaitteessa. Päällystetyt tabletit porataan sen jälkeen, josta on tuloksena noin 0,34 mm:n 30 sisäläpimittainen porausreikä, joka yhdistää päällysteet-tömän ytimen ulkoympäristöön.
13 2 2 2 3 3
Esimerkit 2-10
Esimerkin 1 mukaista menettelyä noudatetaan, paitsi että jäljempänä esitetyn taulukon sisältämät muunnokset ote-5 taan käyttöön.
aktiivi- ytimen si- ytimen granu- alapääl- nen aine g deaine (g) laattori (g) lys (g) 2. metoprolo- (3800) 10 lifumaraatti 3. metoprolo-litartraatti (4000) 4. HPC (190) 5. HPMC (190) 15 6. HPMC (380) 7. HPC (190) 8. HEC (190) 9. PVP (400) HPMC (30) 10. HPMC (30)/ 20 PVP (28)
Claims (9)
1. Menetelmä osmoottisesti annostavan oraalisen antosys-5 teemin valmistamiseksi, joka sisältää kohtalaisesti veteen liukenevan, farmaseuttisesti hyväksyttävän metopro-lolisuolan, tunnettu siitä, että puristetaan tabletin ydin a), joka sisältää osmoottisesti aktiivisen 10 koostumuksen, joka käsittää tehokkaan määrän farmaseuttisesti hyväksyttävää metoprololisuolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän tabletin sideaineen kanssa, ja valinnaisesti osmoottisesti aktiivisen liikkeellepanevan aineen ja/tai muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisä-15 aineita, kalvopäällystetään ydin a) vesiliukoisen ja yhtenäisen päällyksen käsittävällä erillisellä sisäkerroksella b), jota on läsnä noin 0,3 - noin 10 % ytimen painosta; lisätään puolilä-20 päisevä erillinen ulkokerros c), joka on metoprololia läpäisemätön ja maha-suolinestettä läpäisevä, ja joka ympäröi sisäkerrosta b) ja on siihen adhesiivisesti sitoutunut; ja 25 ja tehdään vähintään yksi kummatkin kerrokset b) ja c) läpäisevä kulkureitti d) aktiivisen aineen metoprololin annostamiseksi, joka reitti yhdistää tabletin ytimen a) ja ulkoympäristön.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metoprololisuola on metoprololifumaraatti (1:1).
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 35 siitä, että puoliläpäisevä erillinen ulkokerros koostuu pääasiallisesti selluloosa-asetaatista. I; 15 C r' Ο Γ- M : ^ L» 0
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tabletin ydin sisältää noin 25 - noin 500 mg metoprololiemästä suolana.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ydin sisältää 30 - 400 mg metoprololiemästä suolana.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 10 siitä, että ydin sisältää noin 1 - noin 5 paino-% table-toinnin voiteluainetta.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tabletoinnin voiteluaine on magnesiumstea- 15 raatti.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että erillinen sisäkerros koostuu hydroksipropyy-limetyyliselluloosaa tai polyvinyylipyrrolidonia tai 20 niiden seoksia sisältävästä päällysteestä.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että erillinen sisäkerros koostuu polymeerisestä hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, polyvinyylipyrroli- 25 donia tai niiden seoksia sisältävästä päällysteestä, joka sisältää 0 %:sta kaikkiaan 50 %:iin saakka polyetyleeni-glykolia. 16 c n o r, 7 :· ί! / j o
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/185,564 US4892739A (en) | 1988-04-25 | 1988-04-25 | Osmotic continuous dispensing oral delivery system containing a pharmaceutically acceptable active agent having a improved core membrane adhesion properties |
US18556488 | 1988-04-25 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI891921A0 FI891921A0 (fi) | 1989-04-21 |
FI891921A FI891921A (fi) | 1989-10-26 |
FI90203B true FI90203B (fi) | 1993-09-30 |
FI90203C FI90203C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=22681522
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI891921A FI90203C (fi) | 1988-04-25 | 1989-04-21 | Menetelmä oraalisen antosysteemin valmistamiseksi |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4892739A (fi) |
EP (1) | EP0339506B1 (fi) |
JP (1) | JP2750150B2 (fi) |
KR (1) | KR0125935B1 (fi) |
AT (1) | ATE75939T1 (fi) |
AU (1) | AU618083B2 (fi) |
CA (1) | CA1334382C (fi) |
DD (1) | DD288093A5 (fi) |
DE (1) | DE58901373D1 (fi) |
DK (1) | DK175232B1 (fi) |
ES (1) | ES2031302T3 (fi) |
FI (1) | FI90203C (fi) |
GR (1) | GR3005399T3 (fi) |
HU (1) | HU201469B (fi) |
IE (1) | IE61223B1 (fi) |
IL (1) | IL90019A (fi) |
MX (1) | MX15754A (fi) |
NO (1) | NO175186C (fi) |
NZ (1) | NZ228845A (fi) |
PH (1) | PH27150A (fi) |
PT (1) | PT90341B (fi) |
ZA (1) | ZA892998B (fi) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5023076A (en) * | 1987-02-27 | 1991-06-11 | Alza Corporation | Lamina comprising carboxyvinyl polymer |
US5156850A (en) * | 1990-08-31 | 1992-10-20 | Alza Corporation | Dosage form for time-varying patterns of drug delivery |
US5232705A (en) * | 1990-08-31 | 1993-08-03 | Alza Corporation | Dosage form for time-varying patterns of drug delivery |
US6764697B1 (en) * | 1991-06-27 | 2004-07-20 | Alza Corporation | System for delaying drug delivery up to seven hours |
PT621032E (pt) * | 1993-04-23 | 2001-01-31 | Novartis Ag | Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco |
US8524277B2 (en) * | 1998-03-06 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
US6099862A (en) | 1998-08-31 | 2000-08-08 | Andrx Corporation | Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea |
SE0003125D0 (sv) * | 2000-09-05 | 2000-09-05 | Astrazeneca Ab | Modified polymers |
MXPA03003994A (es) | 2000-11-03 | 2004-09-10 | Andrx Labs Llc | Composiciones de metformina de liberacion controlada. |
US6866866B1 (en) * | 2000-11-03 | 2005-03-15 | Andrx Labs, Llc | Controlled release metformin compositions |
US20060034922A1 (en) * | 2000-11-03 | 2006-02-16 | Andrx Labs, Llc | Controlled release metformin compositions |
US6790459B1 (en) | 2000-11-03 | 2004-09-14 | Andrx Labs, Llc | Methods for treating diabetes via administration of controlled release metformin |
US6610326B2 (en) * | 2001-02-16 | 2003-08-26 | Andrx Corporation | Divalproex sodium tablets |
ATE477795T1 (de) * | 2001-07-04 | 2010-09-15 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | Magenretentionssystem mit kontrollierter arzneimittelfreisetzung |
GB2384986B (en) * | 2002-02-12 | 2004-01-07 | Reckitt Benckiser Healthcare | Compositions for the treatment of disorders of the upper gastrointestinal tract |
US20040052848A1 (en) * | 2002-05-23 | 2004-03-18 | Xiu-Xiu Cheng | Biguanide formulations |
US20050051922A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-03-10 | Avinash Nangia | Pharmaceutical composition with sodium lauryl sulfate as an extra-granular absorption/compression enhancer and the process to make the same |
US20050048119A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-03-03 | Avinash Nangia | Controlled release composition with semi-permeable membrane and poloxamer flux enhancer |
KR101363679B1 (ko) | 2002-09-20 | 2014-02-14 | 안드렉스 랩스 엘엘씨 | 약제학적 정제 |
AU2003903507A0 (en) * | 2003-07-08 | 2003-07-24 | U. S. Filter Wastewater Group, Inc. | Membrane post-treatment |
US7314640B2 (en) * | 2003-07-11 | 2008-01-01 | Mongkol Sriwongjanya | Formulation and process for drug loaded cores |
US20050196448A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Hai Yong Huang | Polymeric compositions and dosage forms comprising the same |
US20050196447A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Huang Hai Y. | Polymeric compositions and dosage forms comprising the same |
MXPA06010003A (es) * | 2004-03-05 | 2007-03-21 | Johnson & Johnson | Composiciones polimericas y formas de dosificacion que comprenden las mismas. |
US20050196442A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Huang Hai Y. | Polymeric compositions and dosage forms comprising the same |
US20050196446A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Huang Hai Y. | Polymeric compositions and dosage forms comprising the same |
US20050287185A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | David Wong | Extended release oxybutynin formulation |
US8524794B2 (en) * | 2004-07-05 | 2013-09-03 | Siemens Industry, Inc. | Hydrophilic membranes |
IL166114A0 (en) * | 2005-01-03 | 2006-01-15 | Calcident Active Ltd | Long-acting controlled-release pharmaceutical preparation for use in the oral cavity |
CN102670555A (zh) * | 2011-03-14 | 2012-09-19 | 北京天衡药物研究院 | 富马酸美托洛尔渗透泵控释片 |
CN102670539A (zh) * | 2011-03-14 | 2012-09-19 | 北京天衡药物研究院 | 琥珀酸美托洛尔渗透泵控释片 |
CN104684632A (zh) | 2012-09-14 | 2015-06-03 | 伊沃夸水处理技术有限责任公司 | 用于膜的聚合物共混物 |
CA3018328A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-04-30 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
CN107847869B (zh) | 2015-07-14 | 2021-09-10 | 罗门哈斯电子材料新加坡私人有限公司 | 用于过滤系统的通气装置 |
EP3826619A1 (de) * | 2018-07-24 | 2021-06-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung |
US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
JP2023541448A (ja) * | 2020-09-15 | 2023-10-02 | シンアジャル コーポレイション | 薬物を口の中へ連続的に押し出すためのデバイス及び方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4256108A (en) * | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
US4439195A (en) * | 1980-10-14 | 1984-03-27 | Alza Corporation | Theophylline therapy |
US4326525A (en) * | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
US4455143A (en) * | 1982-03-22 | 1984-06-19 | Alza Corporation | Osmotic device for dispensing two different medications |
US4449983A (en) * | 1982-03-22 | 1984-05-22 | Alza Corporation | Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device |
US4681583A (en) * | 1982-12-20 | 1987-07-21 | Alza Corporation | System for dispersing drug in biological environment |
US4578075A (en) * | 1982-12-20 | 1986-03-25 | Alza Corporation | Delivery system housing a plurality of delivery devices |
US4576604A (en) * | 1983-03-04 | 1986-03-18 | Alza Corporation | Osmotic system with instant drug availability |
SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
EP0153105B1 (en) * | 1984-02-10 | 1992-09-09 | Benzon Pharma A/S | Diffusion coated multiple-units dosage form |
DK62184D0 (da) * | 1984-02-10 | 1984-02-10 | Benzon As Alfred | Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat |
US4609374A (en) * | 1985-04-22 | 1986-09-02 | Alza Corporation | Osmotic device comprising means for governing initial time of agent release therefrom |
US4693886A (en) * | 1985-04-22 | 1987-09-15 | Alza Corporation | Osmotic device with inert core |
SE455836B (sv) * | 1985-10-11 | 1988-08-15 | Haessle Ab | Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning |
ES2032205T3 (es) * | 1986-11-14 | 1993-01-16 | Ciba-Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de un sistema osmotico oral para la administracion de metoprolol. |
-
1988
- 1988-04-25 US US07/185,564 patent/US4892739A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-04-11 AU AU32687/89A patent/AU618083B2/en not_active Expired
- 1989-04-18 IL IL9001989A patent/IL90019A/en unknown
- 1989-04-20 PH PH38540A patent/PH27150A/en unknown
- 1989-04-21 NZ NZ228845A patent/NZ228845A/xx unknown
- 1989-04-21 EP EP89107213A patent/EP0339506B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-21 DD DD89327857A patent/DD288093A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 FI FI891921A patent/FI90203C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 DE DE8989107213T patent/DE58901373D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-21 PT PT90341A patent/PT90341B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 AT AT89107213T patent/ATE75939T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 CA CA000597406A patent/CA1334382C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-21 ES ES198989107213T patent/ES2031302T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-21 MX MX1575489A patent/MX15754A/es unknown
- 1989-04-24 KR KR1019890005342A patent/KR0125935B1/ko active IP Right Grant
- 1989-04-24 ZA ZA892998A patent/ZA892998B/xx unknown
- 1989-04-24 NO NO891680A patent/NO175186C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-04-24 JP JP1101829A patent/JP2750150B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-24 IE IE131689A patent/IE61223B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-24 HU HU891961A patent/HU201469B/hu unknown
- 1989-04-24 DK DK198901961A patent/DK175232B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-11 GR GR920401014T patent/GR3005399T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI90203B (fi) | Menetelmä oraalisen antosysteemin valmistamiseksi | |
JP2656933B2 (ja) | 有効成分の投与のための医薬製剤 | |
EP1242055B1 (en) | Hydrogel-driven drug dosage form | |
JP2592460B2 (ja) | 全身作用を有する経口治療組成物及びその製造方法 | |
US4889720A (en) | Sustained release dosage form for use with tissues of the oral cavity | |
US20080089937A1 (en) | Controlled release drug compositions and preparation methods | |
JPH11506774A (ja) | 予め形成した通路を有する放出性が制御された製剤 | |
MXPA03001209A (es) | Forma de dosificacion de farmaco activada por hidrogel. | |
PT711146E (pt) | Dispositivos osmoticos com revestimentos permeaveis ao vapor | |
KR20010024269A (ko) | 활성제 방출이 제어된 의약 제제 | |
US20180008558A1 (en) | Extended release compositions of an aminoalkyl nitrate | |
KR20140131205A (ko) | 수용성 활성성분을 함유하는 서방형 약제학적 조성물 | |
JP2885858B2 (ja) | 有効物質の制御放出システムおよびその製造方法 | |
US20040058000A1 (en) | Controlled release capsule for delivery of liquid formulation | |
JP2007520421A (ja) | 経口投与用放出制御型薬物送達システム | |
CA1312016C (en) | Osmotic continuous dispensing oral delivery system containing a moderately water-soluble metoprolol salt having improved core composition and use thereof | |
US20030219485A1 (en) | Oral osmotic controlled drug delivery system | |
KR20070102557A (ko) | 오카페리돈을 포함하는 조성물 | |
KR100552420B1 (ko) | 난용성 약물의 서방형 정제 | |
CA2223014C (en) | Controlled release formulation having a preformed passageway | |
Gondaliya et al. | Controlled-Porosity Osmotic Drug Delivery System | |
SI9200070A (sl) | Retardni pripravek za urapidil |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
MA | Patent expired |